ЭЛОКСАТИН концентрат 5 мг/мл

ООО Санофи-Авентис Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 5 мг/мл

Концентрат, 5 мг/мл

Упаковка

Флакон 10 мл №1x1
Флакон 20 мл №1x1

Флакон 10 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ОКСАЛИПЛАТИН АМАКСА 5 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

Rp

ЭЛОКСАМЕДА 5 мг/мл

Альмеда Фарма(CH)

Концентрат

Rp

ОКСА 50 5 мг/мл

Эмкюр Фармасьютикалз Лтд.(IN)

Концентрат

Rp

ОКСА 100 5 мг/мл

Эмкюр Фармасьютикалз Лтд.(IN)

Концентрат

Rp

ОКСАЛИПЛАТИН «ЭБЕВЕ» 5 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ОКСАЛИПЛАТИН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/9385/02/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина; 1 флакон содержит 50 мг или 100 мг оксалиплатина
  • Торговое наименование: ЭЛОКСАТИН®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин.

Упаковка

Флакон 10 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭЛОКСАТИН концентрат 5 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЭлоксатинÒ

(ELOXATINÒ)

Состав:

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит5 мгоксаліплатину; 1 флакон содержит 50 мг или 100 мг оксалиплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин.

Код АТС L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Оксалиплатин-противоопухолевый препарат, принадлежащий к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1, 2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин является единственным энантиомером (цис-[(1R, 2R) -1, 2-циклогександиамин-N, N'] оксалато (2-)-O, O') платины.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичностиin vitro, так и противоопухолевой активностиin vivoна различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активностьin vitro иin vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действиеin vitro иin vivo.

Исследования механизма действия, хотя он еще недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путем образования внутри - и межниточных перекрестных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксического и противоопухолевого эффектов.

Эффективность оксалиплатина (85 мг / м2кожни 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в ходе трех клинических исследований:

− в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: те, кто получал только 5-фторурацил / фолиновую кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210), и те, кто получал комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);

- в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, которые ранее получали противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и которые были невосприимчивы к нему. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), только оксалиплатин (N=275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);

− в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, которые ранее получали противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК

и были невосприимчивы к нему

, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомизированных клинических исследования, EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии, и EFC4584, в котором принимали участие пациенты, которые проходили предварительное лечение, продемонстрировали значительно выше процентное соотношение терапевтического ответа и удлиненное выживания без прогрессирования заболевания (PFS − progression free survival)/время до прогрессирования заболевания (TTP − time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В ходе исследования EFC4584, к которому привлекались пациенты проходили предварительное лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя среднего общего выживания (OS– overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня.

Таблица 1

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Частота возникновения терапевтического ответа % (Ди = 95 %)

Независимый радиологический контроль

Анализ данных всех пациентов, вовлеченных в исследование (ИВС-анализ)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапии оксалиплатином

Терапия первого выбора

EFC2962

22

(16–27)

49

(42-56)

NA*

Ответ оценивался каждые 8 недель

Критерий P = 0, 0001

Пациенты, которые ранее получали противоопухолевое лечение

EFC4584

(нечувствительны к CPT-11 + 5-ФУ / ФК)

0, 7

(0, 0–2, 7)

11, 1

(7, 6–15, 5)

1, 1

(0, 2–3, 2)

Ответ оценивался каждые 6 недель

Критерий P< 0, 0001

Пациенты, которые ранее получали противоопухолевое лечение

EFC2964

(нечувствительны к 5-ФУ/ФК)

Ответ оценивался каждые 12 недель

NA*

23

(13–36)

NA*

* NA-не применяется.

Таблица 2

Медиана выживания без прогрессирования заболевания (ВБП) /медиана времени до прогрессирования (ЧДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Медиана ВБП /ЧДП (месяцы)

(Ди = 95 %)

Независимый радиологический контроль

Анализ данных всех пациентов, вовлеченных в исследование (ИВС-анализ)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапии оксалиплатином

Терапия первого выбора

EFC2962 (ВБП)

6, 0

(5, 5–6, 5)

8, 2

(7, 2–8, 8)

NA*

Логранговый критерий

Р = 0, 0003

Пациенты, которые ранее получали противоопухолевое лечение

EFC4584 (TTP)

(нечувствительны к CPT-11 + 5-ФУ / ФК)

2, 6

(1, 8–2, 9)

5, 3

(4, 7–6, 1)

2, 1

(1, 6–2, 7)

Логранговый критерий

Р< 0, 0001

Пациенты, которые ранее получали противоопухолевое лечение

EFC2964

(нечувствительны к 5-ФУ/ФК)

NA*

5, 1

(3, 1–5, 7)

NA*

* NA-не применяется.

Таблица 3

Медиана общего выживания( ЗВ): сравнение схемы FOLFOX4 со схемой LV5FU2

Медиана ЗВ, месяцы (Ди = 95 %)

Анализ данных всех пациентов, вовлеченных в исследование

ИВС-анализ)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапии оксалиплатином

Терапия первого выбора

EFC2962

14, 7

(13, 0–18, 2)

16, 2

(14, 7–18, 2)

NA*

Логранговый критерий

Р = 0, 12

Пациенты, которые ранее получали противоопухолевое лечение

EFC4584

(нечувствительны к CPT-11 + 5-ФУ / ФК)

8, 8

(7, 3–9, 3)

9, 9

(9, 1–10, 5)

8, 1

(7, 2–8, 7)

Логранговый критерий

Р = 0, 09

Пациенты, которые ранее получали противоопухолевое лечение EFC2964

NA*

10, 8

(9, 3–12, 8)

NA*

* NA-не применяется.

Среди пациентов, которые имели симптомы заболевания в начале исследования и которые ранее получали противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, которая получала оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, чем в группе, которая получала лечение только 5-ФУ/ФК (27, 7% по сравнению с 14, 6 % р≤0, 0033).

У пациентов, которые не получали предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами ни по одному из показателей качества жизни.

Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших Оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии во время сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы в группы (899 пациентов с II стадией заболевания (duke's B2) и 1347 пациентов с III стадией заболевания (duke's C) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и дальнейшей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 ( B2/C = 448/675) или лечение комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания( ИТТ-анализ) * для всей популяции пациентов

Лечебная группа

LV5FU2

FOLFOX4

Процент больных с 3-летним выживанием без рецидива заболевания (ДИ = 95 %)

73, 3

(70, 6–75, 9)

78, 7

(76, 2–81, 1)

Соотношение рисков (Ди = 95 %)

0, 76

(0, 64–0, 89)

Стратифицированный логранговый критерий

P = 0, 0008

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44, 2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение как минимум 3 лет после завершения лечения).

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество в отношении 3-летней выживаемости без рецидива заболевания (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания( ИВС-анализ) * в зависимости от стадии болезни

Стадия болезни

Стадия II

(В2 по классификации Duke'S)

Стадия III

(С по классификации duke's)

Лечебная группа

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Процент больных с

3-летним выживанием без рецидива заболевания

(Ди= 95 %)

84, 3

(80, 9–87, 7)

87, 4

(84, 3–90, 5)

65, 8

(62, 2–69, 5)

72, 8

(69, 4–76, 2)

Соотношение рисков

(Ди = 95 %)

0, 79

(0, 57–1, 09)

0, 75

(0, 62–0, 90)

Логранговый критерий

P=0, 151

P=0, 002

* Медиана последующего наблюдения после завершении лечения составила 44, 2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение как минимум 3 лет после завершения лечения).

Общее выживание (ITT-анализ). На момент анализа 3-летней выживаемости без рецидива заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85, 1% пациентов остались в живых в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83, 8% пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска смертности на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска - 0, 90).

Цифровые значения были равны 92, 2% по сравнению с 92, 4% в подгруппе пациентов с болезнью II стадии (Duke'S B2) (соотношение риска = 1, 01) и 80, 4% по сравнению с 78, 1% в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (Duke'S C) (соотношение риска – 0, 87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапии оксалиплатином оценивалась у детей во время 2 исследований И фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Лечение в целом получило 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в оба исследования II фазы был прекращен из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей.

Фармакокинетика. Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафільтрованої платины, то есть смеси всех видов неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м2кожні 3 недели в течение 1-5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м2кожні 2 недели в течение 1-3 курсов приведена в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафільтраті плазмы крови после многократного введения оксаліплатинувдозі 85мг/м2кожні 2тижніабовдозі 130мг/м2кожні 3тижні

Доза

Смах

AUC0-48

AUC

t1/2α

t1/2β

t1/2Y

Vss

Клиренс

мкг / мл

мкг. г / мл

мкг. г / мл

часы

часы

часы

литры

л / г

85 мг/м2

(среднее

стандартное отклонение)

0, 814

0, 193

4, 19

0, 647

4, 68

1, 40

0, 43

0, 35

16, 8

5, 74

391

406

440

199

17, 4

6, 35

130 мг/м2

(среднее

стандартное отклонение)

1, 21

0, 10

8, 20

2, 40

11, 9

4, 60

0, 28

0, 06

16, 3

2, 90

273

19, 0

582

261

10, 1

3, 07

Средние значения AUC0-48 и Смахбулы определены по 3 курсу (85 мг/м2) или 5 курсу (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vssта клиренса были определены по 1 курсу.

Значения Смах, AUC, AUC0-48, Vss и СL обозначались путем некомпартментного анализа.

t1/2α, t1/2β, и t1/2Y определялись путем компартментного анализа (комбинированные 1-3 курсы).

В конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумину сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови при применении как 85 мг / м2кожни 2 недели, так и 130 мг/м2кожни 3 недели, состояние равновесия достигался в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Биотрансформацияип vitro является результатом неэнзиматической деградации и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450.

Оксалиплатин подлежит значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоке оказывались отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро - и діаквопохідніDACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-му дню около 54 % всей дозы обнаруживается в моче и менее 3%–в фекалиях.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренса с 17, 6 ± 2, 18 л/ч до 9, 95 ± 1, 91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40, 9 до 241 ± 36, 1 л. Влияние тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины в достаточной степени не оценивался.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м2пацієнтам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легкой (CLcr 50 - 80 мл/мин, N = 13 ) и средней степенью (CLcr 30-49 мл/мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2пацієнтам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr < 30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составляла 9, 4, 6 и 3 циклы соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены в 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафільтраті плазмы (УФП) и снижения общего и почечного клиренса (CL) и Vssу мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90 % ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составляла 1, 36 (1, 08; 1, 71), 2, 34 (1, 82; 3, 01) и 4, 81 (3, 49; 6, 64) у пациентов с легким, средним и тяжелым степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составлял 0, 74 (0, 59; 0, 92), 0, 43 (0, 33; 0, 55) и 0, 21 (0, 15; 0, 29), а Vss -0, 52 (0, 41; 0, 65), 0, 73 (0, 59; 0, 91) и 0, 27 (0, 20; 0, 36) для пациентов с легким, средним и тяжелым степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при легком, на 57 % при среднем на 79 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легком, на 65 % при среднем и на 84 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией была небольшой, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).

Клинические характеристики.

Показания. В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой Оксалиплатин рекомендуется для:

- адъювантной терапии колоректального рака III стадии (Стадия C по классификации duke's) после полного удаления первичной опухоли;

- лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказания. Препаратпротипоказанийпацієнтам:

- с повышенной чувствительностью к оксалиплатину;

- в период кормления грудью;

− при миелосупрессии (количество нейтрофилов < 2x109/л и/или количество тромбоцитов < 100x109/л) до начала первого цикла лечения;

− при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями до начала первого цикла лечения;

- при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (смотрите раздел «фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Особые меры безопасности.

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога.

Нарушение функции почек. За пациентами с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций такорегувати дозу в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особо тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых имеются проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно в случае применения в комбинации с лекарственными средствами, которые характеризуются специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Больным, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. «побочные реакции»), следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости избежания холода и глотания свежей / холодной пищи и / или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна базироваться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

−если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %;

− если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %;

- если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;

− если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической невропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная или парестезия парестезия, что может мешать функциональной активности может наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших Оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратимым неврологическим заболеванием, что быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. «Побочные реакции»).

Сильный понос и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушения функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить Оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов < 1, 5x109/л или количество тромбоцитов < 50x109/л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенічного сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентов необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозиту/стоматита, который сопровождается или не сопровождается нейтропенией, следующее введение препарата следует отложить, пока проявления мукозиту/стоматита не уменьшатся и не досягнутьІ степени тяжести или ниже и/или до установления количества нейтрофилов > 1, 5x109/л. Если оксалиплатин комбинируют с 5-фторурацилом (с фоліновою кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диареи 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов < 1x109/л), фебрильній нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов < 1, 0 x 109/л), отдельном повышении температуры тела > 38, 3 °C или стойком повышении температуры тела > 38 °C в течение более чем 1 часа, тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов < 50x109/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина на 25 %.

Легочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстиционного пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не определена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на мікроангіопатичну гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровней билирубина, креатинина, мочевины или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. В случае возникновения ДВС-синдрома необходимо отменить Оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис и др, необходимо осуществлять особо тщательный надзор.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или со склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, которые принимают лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показан особенно тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальных осложнений, таких как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. В случае возникновения язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить Оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления. В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность. Относительно применения беременным смотрите раздел«Применение в период беременности или кормления грудью».

Фертильность. Во время доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять надежные средства контрацепции в течение всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимую бесплодие. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другие предостережения. В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (что не является путем введения, рекомендованным инструкцией для применения препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

У больных, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно до назначения 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследованийin vitro не наблюдалось существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендовано соблюдать осторожность (см. раздел «особенности применения»).

Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. В настоящее время нет данных относительно безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. При испытаниях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной может рассматриваться только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения ее согласия.

Во время приема препарата пациенты должны применять надлежащие средства контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам - в течение 4 месяцев, мужчинам – в течение 6 месяцев.

Фертильность. Оксалиплатин может негативно влиять на фертильность. В связи с потенциальным генотоксическим эффектом оксалиплатина следует применять надлежащие контрацептивные средства во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев женщинам и 6 месяцев мужчинам после окончания этого лечения.

Кормление грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Действие на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако поскольку прием оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на ходьбу и равновесие, лечение может иметь незначительный или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м2 внутривенно, которую вводят повторно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозупотребно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата (см. раздел «особые меры безопасности»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопіримідини, например перед введением 5-фторурацила.

Оксалиплатин вводят в виде 2-6 часовой внутривенной инфузии разведенным в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0, 2 мг/мл до 0, 7 мг/мл; 0, 7 мг/мл соответствует высокой концентрации, применяется в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м2.

Оксалиплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила.

Для схемы лечения, повторяется каждые две недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-фторурацила.

Особые категории пациентов. Больные с нарушением функции почек. Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (смотрите разделы«противопоказания» и «фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Для пациентов с легким и средним нарушением почечной функции рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2(смотрите разделы«Особые меры безопасности» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Печеночная недостаточность. Во время исследования и фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и нарушением функции печени, которые существовали.

В ходе клинических исследований не проводилась специальная коррекция доз для больных с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличение токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у больных старше 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Дети. Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина как монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (смотрите раздел «фармакодинамические свойства»).

Способ применения.

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует применять только рекомендованный растворитель – раствор глюкозы 5 %.

Оксалиплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0, 2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузия оксалиплатина должна всегда проводиться раньше, чем инфузия 5-фторурацила.

В случае образования гематомы в месте инъекции введение препарата нужно немедленно прекратить.

Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с особенностями применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, который работает с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для осуществления подготовительных операций. В отведенном для этого участке запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами со значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избежания работы с цитотоксическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»).

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок.

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок.

Специальные меры по введению.

− Никогда не применяйте препарат в неразведенном виде.

- Использовать только рекомендуемый растворитель.

Инструкция по применению с фолиновой кислотой (динатрия фолинатом или кальция фолинатом).

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м2 в 250-500 мл 5% раствора глюкозы проводится в то же самое время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5% растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы, с развилкой непосредственно перед местом инфузии.

Эти два препарата нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. ЕЕ нужно разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или хлорид натрия или растворы, содержащие хлориды.

Инструкция по применению с 5-фторурацилом.

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопіримідини, например, перед введением 5-фторурацила.

После введения оксалиплатина инфузионную систему нужно промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.

Для получения дополнительной информации в отношении препаратов, которые можно комбинировать с оксалиплатином, обращайтесь к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Перед применением проводят визуальный контрольконцентрата для раствора для инфузий. Можно применять только прозрачный раствор, без частиц.

Препарат из флакона предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией. Отбирают из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора разводят в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0, 2 мг/мл до 0, 7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0, 2 мг/мл до 2 мг/мл.

Вводят в виде внутривенной инфузии.

После разведения 5% раствором глюкозыфизико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до8 °Сабо 24 часа при температурі25 °C.

Однако, с микробиологической точки зрения, готовый раствор следует использовать сразу.

Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и сроков хранения несет исключительно специалист, что применяет раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях.

Инфузионный растворследует использовать немедленно. Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц.

Никогда не использовать растворы, которые содержат хлориды, или раствор хлорида натрия для разведения.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия. Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0, 2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, принимая во внимание действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов.

Дети. Препарат предназначен для применения только взрослыми. Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина как монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (смотрите раздел «фармакодинамические свойства»).

Передозировка. Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Необходимо осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом / фоліновою кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались гастроинтестинальные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая периферическая сенсорная нейропатия). Эти побочные эффекты в целом чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ / ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, указанные в таблице 7, наблюдались в ходе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта.

Частота побочных эффектов, указанных в таблице 7, определялась с помощью следующих критериев: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (> 1/10 000), неизвестно (нельзя определить на основании доступных данных).

Таблица 7

Классы систем органов

Побочные реакции по частоте

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Лабораторные исследования

Повышение уровней печеночных ферментов

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Повышение уровня билирубина в крови

Повышение уровня ЛДГ в крови

Увеличение массы тела (при адъювантной терапии)

Повышение уровня креатинина

Потеря массы тела (при лечении метастатического рака)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы*

Анемия

Нейтропения

Тромбоцитопения

Лейкопения

Лимфопения

Фебрильная нейтропения

Иммуноаллергическая тромбоцитопения

Гемолитическая анемия

Расстройства со стороны нервной системы*

Периферическая сенсорная нейропатия

Сенсорные расстройства

Нарушение вкуса

Головная боль

Головокружение

Неврит двигательного нерва

Менингизм

Дизартрия

Синдром обратной задней лейкоэнцефало-патии (PRES)(см. раздел " особые меры безопасности»)

Расстройства со стороны органов зрения

Конъюнктивит

Расстройства зрения

Временное снижение остроты зрения

Расстройства поля зрения

Оптический неврит

Временная потеря зрения, которая проходит после прекращения терапии

Расстройства со стороны органов слуха

Ототоксичность

Глухота

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и медиастинальные расстройства

Диспноэ

Кашель

Носовое кровотечение

Икота

Эмболия легочной артерии

Острые интерстиционные заболевания легких, иногда летальные

Легочный фиброз**

Гастроінтести-циональные расстройства*

Тошнота

Диарея

Рвота

Стоматит / мукозит

Боль в животе

Запор

Диспепсия

Гастроэзофаге-новый рефлюкс

Желудочно-кишечное кровотечение

Ректальное кровотечение

Парез кишечника

Обструкция кишечника

Колит, включая диарею, вызваннуюClostridium difficile, диарея

Панкреатит

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

Гематурия

Дизурия

Нарушение частоты мочеиспускания

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Расстройства со стороны кожи

Алопеция

Шелушение кожи

(например ладонно-подошвенный синдром)

Эритематозная сыпь

Сыпь

Гипергидроз

Расстройства со стороны ногтей

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата

Боль в спине

Артралгия

Боль в костях

Расстройства со стороны метаболизма и питания

Анорексия

Гипергликемия

Гипокалиемия

Гипернатриемия

Дегидратация

Гипокальциемия

Метаболический ацидоз

Инфекции и

инвазии*

Инфекции

Ринит

Инфекции верхних дыхательных путей

Нейтропенический сепсис

Сепсис+

Расстройства со стороны сосудов

Кровотечение

Гиперемия

Тромбофлебит глубоких вен

Артериальная гипертензия

Тромбоэмболия.

Общие расстройства и состояние места введения

Утомляемость

Лихорадка++ +

Астения

Боль

Реакция в месте инъекции++++

Расстройства со стороны иммунной системы*

Аллергия / аллергическая реакция++

Психические расстройства

Депрессия

Бессонница

Нервозность

* Смотрите подробную информацию в разделе, приведенном ниже.

** Смотрите раздел "особые меры безопасности".

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ Очень частые аллергия / аллергическая реакция, возникавшие преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакции гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно иммунологического происхождения.

++++Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локальная боль, покраснение, отек и тромбоз. Екстравазація также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некроза, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 8

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ / ФК 85 мг / м2кожни 2 недели

Лечение метастазов

Адъювантная терапия

Все ступени

Степень 3

Степень 4

Все ступени

Степень 3

Степень 4

Анемия

82, 2

3

< 1

75, 6

0, 7

0, 1

Нейтропения

71, 4

28

14

78, 9

28, 8

12, 3

Тромбоцитопения

71, 6

4

< 1

77, 4

1, 5

0, 2

Фебрильная нейтропения

5

3, 6

1, 4

0, 7

0, 7

0

Редко (> 1/10 000, < 1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): гемолитический уремический синдром; аутоиммунная панцитопения; панцитопения; вторичный лейкоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Таблица 9

Оксалиплатин в комбинации с

5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели

Лечение метастазов

Все ступени

Адъювантная терапия все степени

Сепсис (в том числе нейтропенический сепсис)

1, 5

1, 7

Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): септический шок, в том числе с летальным исходом.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 10

Оксалиплатин в комбинации с

5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні2 недели

Лечение метастазов

Адъювантная терапия

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Аллергические реакции / аллергии

9, 1

1

< 1

10, 3

2, 3

0, 6

Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Расстройства со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерна дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающихся или не сопровождающихся судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как сложность выполнения точных движений, является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(т. е. 12 курсов) – примерно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и больше у около 3 % пациентов была выявлена или стойка локализована парестезия умеренной степени тяжести (2, 3 %), или парестезия, которая может мешать функциональной активности (0, 5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипостезией. Этот острый синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ / ощущение удушья без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазма или бронхоспазма (без стридору или свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотке или грудной клетке, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или отдельно возможно поражение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезії языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушения поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения, падения.

Расстройства со стороны сердца. Побочные реакции, которые наблюдались в післяреєстраційний период (с неизвестной частотой): удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артеріоспазм и стенокардия у пациентов, получавших Оксалиплатин в сочетании с 5-FU или бевацизумабом.

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, которые наблюдались в післяреєстраційний период (с неизвестной частотой): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом.

Гастроинтестинальные расстройства.

Таблица 11

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК

85 мг/м2кожні 2 недели

Лечение метастазов

Адъювантная терапия

Все ступени

Степень 3

Степень 4

Все ступени

Степень 3

Степень 4

Тошнота

69, 9

8

< 1

73, 7

4, 8

0, 3

Диарея

60, 8

9

2

56, 3

8, 3

2, 5

Рвота

49

6

1

47, 2

5, 3

0, 5

Мукозит / стоматит

39, 9

4

< 1

42, 1

2, 8

0, 1

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелый понос/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорки кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

Побочные реакции, которые наблюдались в післяреєстраційний период (с неизвестной частотой): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарные расстройства. Очень редко (≤ 1/10 000): синдром обструкции синусоидов печени, известный также как веноклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Побочные реакции, которые наблюдались в післяреєстраційний период (с неизвестной частотой): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень редко (≤1/10 000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): лейкоцитокластический васкулит.

Срок годности. 3 года.

Условияхранение.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Не замораживать.

Несовместимость.

Никогда не смешивайте разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции для медицинского применения.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, которые содержат фолиновую кислоту и трометамол как вспомогательное вещество).

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка.

№ 1: по 10 мл концентрата, каждый 50 мгоксалиплатина,

во флаконе; в поддоне, запаянном крышкой,

в картонной коробке.

№ 1: по 20 мл концентрата, каждый 100 мгоксалиплатина, во флаконе; в поддоне, запаянном крышкой, в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Только для обеспечения стационарифаховцами в онкологии.

Производитель.

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Індустріпарк Хьохст-Брюнінгштрассе 50, Н500, Н590, Н600, Н750, Н785, Н790, Франкфурт-на-Майне, Гессен, 65926, Германия.