ЭЛИКВИС таблетки 2,5 мг

Пфайзер Инк.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 2,5 мг
Таблетки, 5 мг

Таблетки, 2,5 мг

Упаковка

Блистер №10x2
Блистер №10x3
Блистер №10x6
Блистер №10x10
Блистер №14x2

Блистер №10x2

от 604.75 грн

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

АПИКСАБАН

Производитель:

Пфайзер Инк., США

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13699/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2, 5 мг апиксабана
  • Торговое наименование: ЭЛИКВИС
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха.

Упаковка

Блистер №10x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭЛИКВИС таблетки 2,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЭЛИКВИС

(ELIQUIS®)

Состав:

действующее вещество: apixaban;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2, 5 мг апиксабана;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, Opadry® II Yellow (гипромеллоза 15 сР; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин; железа оксид желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «893» с одной стороны и «2 1/2» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботической действия он не нуждается антитромбина III. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но косвенно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет угнетения фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антитромботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, которые не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате угнетения фактора Ха апиксабан увеличивает значение таких показателей, как протромбиновое время (ПЧ), международное нормализованное соотношение (МНС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариативными, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. Во время проведения анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апіксабан также проявляет активность в отношении угнетения фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления угнетение активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для разных наборов отличались. Результаты клинических исследований доступны только для хромогенного анализа Rotachrom® heparin. Активность по угнетению фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характер, максимальная активность по угнетению фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью по угнетению фактора Ха имеет примерно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и активность по угнетению фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апіксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось меньше чем 1, 6-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1, 7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апіксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось меньше чем 2, 2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность по угнетению фактора Ха

Дозировка

Апиксабан,

Cmax (нг / мл)

Апиксабан,

Cmin (нг / мл)

Максимальная активность апиксабана по угнетению фактора Xa (МЕ / мл)

Минимальная активность апиксабана по угнетению фактора Xa (МЕ / мл)

Медиана [5-й, 95-й перцентиль]

Профилактика ВТЭ после плановойоперации по протезированию коленного или тазобедренного сустава

2, 5 мг 2 р. д.

77 [41, 146]

51 [23, 109]

1, 3 [0, 67; 2, 4]

0, 84 [0, 37; 1, 8]

Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

2, 5 мг 2 р. д. *

123 [69, 221]

79 [34, 162]

1, 8 [1, 0; 3, 3]

1, 2 [0, 51; 2, 4]

5 мг 2 р. д.

171 [91, 321]

103 [41, 230]

2, 6 [1, 4; 4. 8]

1, 5 [0, 61; 3, 4]

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕл)

2, 5 мг 2 р. д.

67 [30, 153]

32 [11, 90]

1, 0 [0, 46; 2, 5]

0, 49 [0, 17; 1, 4]

5 мг2 р. д.

132 [59, 302]

63 [22, 177]

2, 1 [0, 91; 5, 2]

1, 0 [0, 33; 2, 9]

10 мг 2 р. д.

251 [111, 572]

120 [41, 335]

4, 2 [1, 8; 10, 8]

1, 9 [0, 64; 5, 8]

* Дозировкадля популяции корректировалось с учетом 2 из 3 критериев уменьшения дозы в исследовании ARISTOTLE

.

2 р. д.-2 раза в день.

Хотя лечение апіксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апіксабану может помочь принять клиническое решение (например в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности угнетения фактора Ха.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозной тромбоэмболии (Втэп) в случае протезирования коленного или тазобедренного сустава.

Клиническая программа по исследованию апиксабана была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общем 8464 пациенты прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2, 5 мг апіксабану перорально дважды в день (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в день (4228 пациентов). В общее количество входило 1262 пациента в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабаном), 1004 пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (Из них 499 в группе лечения апиксабаном), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг/м2 (из них 743 в группе лечения апиксабаном) и 415 пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабаном).

В исследовании ADVANCE-3 принимало участие 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 участвовало 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали либо 2, 5 мг апиксабана перорально два раза в день (п/о 2 р. д.), либо 40 мг эноксапарина 1 раз в день подкожно (п/ш 1 р. д.). Первую дозу апіксабану применяли через 12 – 24 часа после операции, тогда как эноксапарин начинали вводить за 9 – 15 часов до начала операции. Апіксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32 – 38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 – в течение 10 – 14 дней.

По данным анамнеза 8464 пациентов, которые принимали участие в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2, 46% пациентов имели гипертензию, у 10% было выявлено гиперлипидемию, в 9% – диабет, а у 8% – атеросклероз коронарных сосудов.

Апіксабан статистически достоверно обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединенная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей смертности) и показателей конечной точки «Значимые случаи венозного тромбоза» (объединенная конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких вен, нелетального эмболии легких и смертельных случаев, связанных с возникновением венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп – плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты определения эффективности в базовых исследованиях фазы III

Исследование

ADVANCE-3 (тазобедренный сустав)

ADVANCE-2 (коленный сустав)

Исследуемое лечение

Доза

Продолжительность лечения

Апиксабан

2, 5 мг п / о 2 р. д.

35 ± 3 дня

Эноксапарин

40 мг п / шк 1 р. д.

35 ± 3 дня

Значениер

Апиксабан

2, 5 мг п / о 2 р. д.

12 ± 2 дня

Эноксапарин

40 мг п / шк 1 р. д.

12 ± 2 дня

Значениер

Суммарное количество случаев венозной тромбоэмболии/ общая смертность

Количество случаев/

участников

Частота возникновения

27/1949

1, 39%

74/1917

3, 86%

< 0, 0001

147/976

15, 06%

243/997

24, 37%

< 0, 0001

Относительный риск

95% Ди

0, 36

(0, 22, 0, 54)

-

-

0, 62

(0, 51, 0, 74)

-

Значимые случаи венозной тромбоэмболии

Количество случаев / участников

Частота возникновения

10/2199

0, 45%

25/2195

1, 14%

0, 0107

13/1195

1, 09%

26/1199

2, 17%

0, 0373

Относительный риск (%)

0, 40

0, 50

95% Ди

(0, 15; 0, 80)

(0, 26; 0, 97)

У пациентов, которым применяли 2, 5 мг апіксабану или 40 мг эноксапарина, наблюдали подобную частоту для таких конечных точек безопасности, как сильное кровотечение, объединенная конечная точка сильной и клинически весомой несильной кровотечения (КВНК), а также конечная точка всех кровотечений. Все критерии кровотечения включали кровотечение с места оперативного вмешательства.

В исследованиях II и III фазы с участием пациентов, которым проводили плановые операции с целью замены тазобедренного или коленного сустава, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и отклонение показателей уровней трансаминаз (например уровня аланин-аминотрансферазы), у пациентов из группы лечения апіксабаном была численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином.

Среди пациентов, которым проводили операции с целью замены коленного сустава, в группе лечения апиксабаном в течение запланированного периода лечения было зарегистрировано 4 случая эмболии легких против ни одного случая в группе лечения эноксапарином. Объяснение такому увеличению количества случаев возникновения эмболии легких дать невозможно.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано

23 799 пациентов, из которых 11 927 – в группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

* наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;

* возраст ≥ 75 лет;

* артериальная гипертензия;

* сахарный диабет;

* симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование Аристотеля.

В исследовании ARISTOTLE целом были рандомизированы 18 201 пациента; участников распределяли между группами вдвойне слепого лечения апіксабаном по 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4, 7%) по 2, 5 мг 2 раза в день, см. раздел «Способ применения и дозы») или варфарином (целевой уровень МЧС в пределах 2, 0 – 3, 0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев.

Средний возраст участников составил 69, 1 года, средний индекс CHADS2 – 2, 1. В анамнезе 18, 9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество за первичной конечной точкой профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 3) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 3

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE

Показатель

Апиксабан

N=9120

n (%/год)

Варфарин

N=9081

n (%/год)

Соотношение рисков

(95% Ди)

Значениер

Инсульт или системная эмболия

212 (1, 27)

265 (1, 60)

0, 79 (0, 66; 0, 95)

0, 0114

Ишемический или неуточненный инсульт

162 (0, 97)

175 (1, 05)

0, 92 (0, 74; 1, 13)

Геморрагический инсульт

40 (0, 24)

78 (0, 47)

0, 51 (0, 35; 0, 75)

Системная эмболия

15 (0, 09)

17 (0, 10)

0, 87 (0, 44; 1, 75)

У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени (%), в течение которого МЧС было в пределах 2, 0 – 3, 0 при применении препарата в терапевтическом окне, составляла 66%.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого высокого квартиля относительно среднего значения соотношение рисков для апиксабанута варфарина достигало 0, 73 (95% Ди 0, 38, 1, 40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной погрешности И типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей смертности также было получено статистически достоверное преимущество (см. таблицу 4). При более тщательном контроле МЧС преимущества апиксабана над варфарином относительно общей смертности уменьшались.

Таблица 4

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

Показатель

Апиксабан

N = 9088

n (%/год)

Варфарин

N = 9052

n (%/год)

Соотношение рисков

(95% Ди)

Значениер

Конечные точки кровотечения

Сильные*

327 (2, 13)

462 (3, 09)

0, 69 (0, 60; 0, 80)

< 0, 0001

Летальные

10 (0, 06)

37 (0, 24)

Внутричерепные

52 (0, 33)

122 (0, 80)

Сильные + КВНК

613 (4, 07)

877 (6, 01)

0, 68 (0, 61; 0, 75)

< 0, 0001

Все случаи

2356 (18, 1)

3060 (25, 8)

0, 71 (0, 68; 0, 75)

< 0, 0001

Другие конечные точки

Общая смертность

603 (3, 52)

669 (3, 94)

0, 89 (0, 80; 1, 00)

0, 0465

Инфаркт миокарда

90 (0, 53)

102 (0, 61)

0, 88 (0, 66; 1, 17)

* Сильное кровотечение, определенное согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составляла 1, 8% при применении апиксабана и 2, 6% при применении варфарина.

Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составила 0, 76% в год при применении апіксабану и 0, 86% в год при применении варфарина.

Показатель частоты сильных кровотечений в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывался с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES.

Всего в исследовании AVERROES были рандомизированы 5598 пациентов, которым невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группы лечения апіксабаном по 5 мг дважды в день (или для некоторых пациентов (6, 4%) по 2, 5 мг дважды в день (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26, 9%), 243 мг (2, 1%) или 324 мг (6, 6%). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составлял 69, 9 года, средний индекс CHADS2 – 2, 0. 13, 6% пациентов в прошлом перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Обычно к причинам невозможности применения терапии антагонистами витамина К относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного соотношения в необходимый срок (42, 6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37, 4%), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21, 3%), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность/ прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случае необходимости немедленной смены дозировки (11, 7%).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составляла 1, 5% при применении апиксабана и 1, 3% при применении ацетилсалициловой кислоты. В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество за первичной конечной точкой профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. таблицу 5) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 5

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES

Показатель

Апиксабан

N = 2807

n (%/год)

Ацетилсаліци-лова кислота

N = 2791

n (%/год)

Соотношения рисков

(95% Ди)

Значен-няр

Инсульт или системная эмболия*

51 (1, 62)

113 (3, 63)

0, 45 (0, 32; 0, 62)

< 0, 0001

Ишемический или неуточненный инсульт

43 (1, 37)

97 (3, 11)

0, 44 (0, 31; 0, 63)

Геморрагический инсульт

6 (0, 19)

9 (0, 28)

0, 67 (0, 24; 1, 88)

Системная эмболия

2 (0, 06)

13 (0, 41)

0, 15 (0, 03; 0, 68)

Инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или смерть вследствие заболевания сосудов*†

132 (4, 21)

197 (6, 35)

0, 66 (0, 53; 0, 83)

0, 003

Инфаркт миокарда

24 (0, 76)

28 (0, 89)

0, 86 (0, 50; 1, 48)

Смерть вследствие заболевания сосудов

84 (2, 65)

96 (3, 03)

0, 87 (0, 65; 1, 17)

Общая смертность†

111 (3, 51)

140 (4, 42)

0, 79 (0, 62; 1, 02)

0, 068

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную погрешность И типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически достоверная разница в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты отсутствовала.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

EMANATE-открытое многоцентровое исследование, в котором участвовало 1500 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым было запланировано проведение кардиоверсии.

Рандомизация пациентов была проведена в соотношении 1: 1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после по крайней мере 5 доз апіксабану по 5 мг 2 раза в день (или по 2, 5 мг дважды в день у отдельных пациентов)* абопринаймнічерез 2 часа после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов)*, если было необходимо провести кардиоверсию ранее (* см. раздел «Способ применения и дозы»).

В группе лечения апиксабаном 342 пациента получали нагрузочную дозу (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг).

В группе лечения апіксабаном (n = 753) не было инсультов (0%), в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К (n = 747, RR 0, 00, 95% CI 0, 00, 0, 64) наблюдали 6 (0, 80%) инсультов.

Смерть от всех причин спостерігалиу 2 пациентов (0, 27%) в группе лечения апіксабаном и у 1 пациента (0, 13%) в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. О случаях системной эмболии не сообщалось.

Случайные и клинические несильные кровотечения наблюдались у 3 (0, 41%) и 11 (1, 50%) пациентов в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0, 83%) и 13 (1, 80%) пациентами в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К.

Проведенное исследование показало сравниваемую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (Втэл).

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечениятгвта/абоТЕЛА(AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивовтгвта/аботелапосле 6 – 12 месяцев лечениятгв и/абоТЕЛАза помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными вдвойне слепыми международными испытаниями в параллельных группах, проводившихся с участием пациентов с симптоматическим проксимальным или симптоматическим. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5 395 пациентов были рандомизированы в группу лечения апіксабаном перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апіксабану перорально по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно в течение по крайней мере 5 дней (до достижения показникаМНС (международное нормализованное соотношение)3 2 и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МЧС 2, 0 – 3, 0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составлял 56, 9 года, и у 89, 8% рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные явления ВТЭ.

У пациентов, вошедших в группы лечения варфарином, средний процент времени нахождения в терапевтическом диапазоне показателя МЧС 2, 0 – 3, 0 составил 60, 9. Апіксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных случаев, связанных с ВТЭ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого высокого квартиля относительно среднего значения соотношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составляло 0, 79 (95% Ди 0, 39; 1, 61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину / варфарину по такой комбинированной первичной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЭ (ТГВабоТЕЛАбез летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЭ.

Эффективность апиксабана во время начального курса лечения ВТЭ была сопоставимой у пациентов, получавших препарат с целью лечения [относительный риск 0, 9; 95% Ди (0, 5, 1, 6)] таТГВ [относительный риск 0, 8; 95% Ди (0, 5, 1, 3)]. Эффективность для разных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функцией почек, величине показникаТЕЛА, местом расположения тромбуТГВ, а также предыдущим применением парентерального гепарина, в целом была сходной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан обнаружил статистически весомые преимущества по сравнению с зеноксапарином / варфариномза первичной конечной точкой безопасности [относительный риск 0, 31, 95% Ди (0, 17, 0, 55), величина P < 0, 0001] (см. таблицю6).

Таблиця6

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Показатель

Апиксабан

N=2676

n (%)

Эноксапарин /варфарин

N=2689

n (%)

Относительный риск

(95% Ди)

Значительная

15 (0, 6)

49 (1, 8)

0, 31 (0, 17; 0, 55)

Значительная + КВНК

115 (4, 3)

261 (9, 7)

0, 44 (0, 36; 0, 55)

Незначительная

313 (11, 7)

505 (18, 8)

0, 62 (0, 54; 0, 70)

Все виды

402 (15, 0)

676 (25, 1)

0, 59 (0, 53; 0, 66)

Значительное кровотечение и КВНК в любой анатомической области обычно были меньше в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина / варфарина. Классифицирована по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение отмечалась у 6 пациентов (0, 2%), которым применяли апіксабан, и у 17 пациентов (0, 6%), которые принимали эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациенты были рандомизированы в группу лечения апіксабаном по 2, 5 мг дважды в сутки перорально, в группу лечения апіксабаном по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6 – 12 месяцев. Из них 836 пациентов (33, 7%) принимали участие в исследовании AMPLIFY перед привлечением к участию в исследования AMPLIFY-EXT. Средний возраст пациентов составлял 56, 7 года, и у 91, 7% рандомизированных пациентов наблюдались непровокированные явления ВТЭ.

В этом исследовании обе дозы апиксабана выявили статистически весомые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точкой, как симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВчиТЕЛАбез летальных исходов) или летальные исходы по любой причине (см. таблицу 7).

Таблица 7

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

Показатель

Апиксабан

Апиксабан

Плацебо

Относительный риск (95% Ди)

2, 5 мг

(N=840)

5, 0 мг

(N=813)

(N=829)

апиксабан 2, 5 мг по сравнению с плацебо

апиксабан 5, 0 мг по сравнению с плацебо

n (%)

Летальный исход из-за рецидива ВТЭ или по каким-либо причинам

19 (2, 3)

14 (1, 7)

77 (9, 3)

0, 24

(0, 15; 0, 40)¥

0, 19

(0, 11; 0, 33)¥

ВТЕ*

6 (0, 7)

7 (0, 9)

53 (6, 4)

ТЭЛА*

7 (0, 8)

4 (0, 5)

13 (1, 6)

Летальный исход по любым причинам

6 (0, 7)

3 (0, 4)

11 (1, 3)

Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или с ВТЭ

14 (1, 7)

14 (1, 7)

73 (8, 8)

0, 19

(0, 11, 0, 33)

0, 20

(0, 11; 0, 34)

Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или сердечно-сосудистыми нарушениями

14 (1, 7)

14 (1, 7)

76 (9, 2)

0, 18

(0, 10; 0, 32)

0, 19

(0, 11; 0, 33)

ТГВ†без летального исхода

6 (0, 7)

8 (1, 0)

53 (6, 4)

0, 11

(0, 05; 0, 26)

0, 15

(0, 07; 0, 32)

ТЭЛА†без летального исхода

8 (1, 0)

4 (0, 5)

15 (1, 8)

0, 51

(0, 22; 1, 21)

0, 27

(0, 09; 0, 80)

Летальный исход, связанный с ВТЭ

2 (0, 2)

3 (0, 4)

7 (0, 8)

0, 28

(0, 06; 1, 37)

0, 45

(0, 12; 1, 71)

¥ Значение p< 0, 0001.

*Для пациентов, у которых наблюдалось более одного явления – составляющая комплексной конечной точки, в отчете указывали только первое явление (например, если у участника исследования наблюдалось сначала ВТЭ, а затем ТЭЛА, в отчет вносили лишь ВТЭ).

† У отдельных лиц могло возникнуть более одного явления, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана для профилактики рецидива ВТЭ оставалась стабильной в различных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности было значительное кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических отличий от плацебо. Не было выявлено статистически весомой разницы по частоте возникновения значительных, незначительных кровотечений, КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана по 2, 5 мг дважды в сутки и плацебо.

Классифицирована по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0, 1%) пациента, который принимал апіксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, не наблюдалось ни у одного из пациентов, которые принимали апіксабан в дозе 2, 5 мг дважды в сутки, и была отмечена у 1 пациента (0, 1%), который принимал плацебо.

Дети.

Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения препарата Эликвис с участием пациентов, принадлежащих к одной или более подгрупп пациентов детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. В разделе «способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет примерно 50%. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается через 3 – 4 часа после приема таблетки. Прием с пищей не влияет на AUC или Смахапиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с едой или без еды.

При пероральном приеме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорцийним ростом экспозиции. В дозах3 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и снижена биодоступность. Показателям экспозиции апіксабану присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20% коэффициента вариативности (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~30% КВ.

После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального применения 2 цельных таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апіксабану в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с30 г яблочного пюре показатели Cmax и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно по сравнению с применением 2 цельных таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После применения измельченной таблетки апіксабану по 5 мг, суспендованої в 60 мл 5 % водного раствора декстрозы и введенной через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, что наблюдалась в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апіксабану по 5 мг.

Учитывая прогнозируемый фармакокинетический профиль апиксабана, который имеет пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведенных исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение.

Связывание с белками плазмы у людей составляет примерно 87%. Объем распределения составляет примерно 21 литр.

Биотрансформация и выведение.

Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Примерно 25% введенной в организм человека дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, причем большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает примерно 27% общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабана составляет примерно 3, 3 л/ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам.

Основными путями биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопіперидинілового ядра. Метаболизм апіксабану происходит преимущественно за счет CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизации препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2С19 и 2J2. В плазме крови человека неизмененный апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-gp и белка резистентности рака молочной железы.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было обнаружено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функций почек. У лиц с легкой (клиренс креатинина 51 – 80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30 – 50 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15 – 29 мл/мин) нарушением функции почек концентрация апіксабану в плазме по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина росла на 16%, 29% и 44% соответственно. Нарушение функции почек не имело выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и выраженностью угнетения фактора Ха.

Нарушение функции печени.

В исследовании, где 8 участников с легким нарушением функции печени (класс а по шкале Чайлда – пью с индексом 5 (n = 6) и 6(n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда – пью с индексом 7 (n=6) и 8 (n=2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, Фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабана (5 мг) не менялась при наличии нарушения функции печени. Изменения активности угнетения фактора Ха и изменения международного нормализованного соотношения были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме крови по сравнению с младшими пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32% и без изменения Cmax.

Пол.

Уровень экспозиции апиксабана у женщин был примерно на 18% выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.

Если сравнивать экспозицию апиксабана у лиц с разной массой тела, то при массе тела сверх120 кгэкспозиция снижалась примерно на 30% по сравнению с таковой при нормальной массе (65 -85 кг), а для массы тела ниже 50 кгбыло характерный рост экспозиции примерно на 30%.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое (ФК / ФД) соотношение между концентрацией апиксабана в плазме и некоторыми ФД конечными точками (активность по угнетению фактора Ха, МЧС, ПЧ, АЧТВ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0, 5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью угнетения фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических / фармакодинамических параметров, выявленные у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с показателями у здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показание.

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые имеют один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (по меньшей мере класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивівТГВтаТЕЛАу взрослых (информация относительно пациентов, которые страдают наТЕЛАта имеют нестабильную гемодинамику, приведена в разделе «Особенности применения»).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.

Патология или состояние, что сопровождается значительным риском сильного кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офтальмологических вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрішньохребтові или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракціонованого гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и тому подобное), производных гепарина (фондапаринукс и тому подобное), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабігатран тому подобное), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы») или введение нефракціонованого гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 таР-gp.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день), который является мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к 2-кратному увеличению средней AUC и 1, 6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана.

Еліквіс не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимікотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»).

Ожидается, что активные вещества, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, квинидин), будут менее интенсивно повышать концентрацию апіксабану в плазме. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при его одновременном применении с веществами, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4 и / или Р-gp. Например, дилтиазем (в дозировке 360 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, приводило к 1, 4-кратного увеличение средней AUC и 1, 3-кратного увеличения средней Смахапіксабану. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1, 5-кратное увеличение средней AUC и 1, 6-кратное увеличение средней Cmax апіксабану. Кларитромицин (500 мг, два раза в день), ингибитор р-gp и сильный ингибитор CYP3A4 приводили к 1, 6-кратному и 1, 3-кратному увеличению среднего уровня AUC и Cmax апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 таР-gp.

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних AUC и Смахапиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не нужна в случае его одновременного применения с подобными препаратами. Однако для профилактики во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов обесклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивовтгвтателапациентам, которые одновременно применяют лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендован для лечения пациентов, которым одновременно применяют системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел«особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС / ИЗЗСН и НПВП.

В связи с ростом риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности фактора анти-Ха.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в день) выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали.

Одновременное применение апіксабану с клопидогрелем (75 мг 1 раз в день)или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день, или с прасугрелем (начальная доза – 60 мг, последующая дозировка – 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях И фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апіксабану. Повышение показателей свертываемости крови (ПЧ, МЧС тааЧТЧ) согласовывалось с эффектами апиксабана как монотерапии.

Напроксен (500 мг), который является ингибитором р-gp, приводил к 1, 5-кратному увеличению среднего AUC и 1, 6-кратному увеличению среднего Смахапиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не меняло эффекта напроксена относительно агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Эликвис следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИЗЗСН или НПВП (в том числе с ацетилсалициловой кислотой), поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения. В ходе клинического исследования с участием пациентов с острым коронарным синдромом наблюдалось значительное повышение риска возникновения кровотечения при применении комбинации трех препаратов: апіксабану, ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременно с препаратом Эликвис не рекомендуется назначать препараты, применение которых связывают с серьезными кровотечениями, а именно: тромболитические препараты, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиенопиридины (например клопидогрель), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон.

Другие сопутствующие препараты.

При одновременном применении апиксабана и Атенолола или фамотидина клинически выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не наблюдались. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг Атенолола не имело клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабана. После дальнейшего приема двух лекарственных средств одновременно средние значения AUC и Cmax апиксабана были ниже на 15% и 18% соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значение AUC или Cmax апиксабана.

Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты.

Исследование апиксабана in vitro показали отсутствие угнетающего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого інгібіторного влияния на активность CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апіксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активністьСУР1А2, СУР2В6або CYP3A4/5. Поэтому считается, что апіксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не подавляет в значительной степени активность р-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или Атенолола.

Дигоксин. Одновременное применение апіксабану (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, который является субстратом Р-gp (0, 25 мг 1 раз в сутки), не влияло на AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не подавляет транспорт субстратов, обусловленный р-gp.

Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора Атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику Атенолола.

Активированный уголь.

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «передозировка»).

Особенности применения.

Риск кровотечения.

Как и в случае приема других антикоагулянтов, пациенты, принимающие Эликвис, нуждаются в тщательном надзоре с целью выявления признаков кровотечения. Препарат необходимо применять с осторожностью при состояниях, которые сопровождаются повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжелого кровотечения применение препарата Эликвис следует прекратить (см. раздел "Побочные реакции»и "передозировка").

Хотя лечение апіксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апіксабану может помочь принять клиническое решение (например при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности угнетения фактора Ха Rotachrom®(см. раздел «Фармакодинамика»).

Памяткупациента при применении препарата Эликвис можно найти по ссылке

www. pfizer. ua/node/2196

.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови.

В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение препарата Эликвис одновременно с антитромбоцитарными препаратами повышает риск кровотечения (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лікуванняселективними ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторами обратного захвата серотонина/норадреналина (ІЗЗСН), абонестероїдними противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту.

После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременно с апиксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно - или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

Во время клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанного с лечением апіксабаном, – с 1, 8% в год до 3, 4% в год, а риск, связанный с варфарином, – с 2, 7%в год до 4, 6% в год. В этом клиническом исследовании одновременное использование двойной антитромбоцитарной терапии было ограничено (2, 1%).

В ходе клинического исследования с участием пациентов группы высокого риска после перенесенного острого коронарного синдрома, которые имели одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардіологічного характера и получали ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля, применение апіксабану сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений по классификации Международного товаристваз изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) – 5, 13% в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составил 2, 04% в год.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен.

Пациенты с искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность препарата Эликвис не исследовались у пациентов, которые имеют искусственный клапан сердца С или без артериальной фибрилляции. Поэтому применение апиксабана не рекомендуется в этом случае.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.

Лечение препаратом Эликвис следует прекратить минимум за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключен, и процедур, для которых риск развития кровотечения является неприемлемым.

Лечение препаратом Эликвис следует прекратить минимум за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, во время проведения которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритичными для этого участка или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры предосторожности, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение препаратом Эликвис как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «способ применения и дозы»).

Временное прекращение лечения препаратом.

Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случае, когда лечение необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно скорее возобновить прием препарата.

Спинальная / эпидуральная анестезия или пункция.

При применении нейроаксіальної (спинномозговой или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, которые получают лечение антитромбоцитарными препаратами с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или окончательного паралича. Риск возникновения этих явлений может увеличиваться из-за использования постоянных катетеров в послеоперационный период или сопутствующее применение лекарственных препаратов, которые влияют на процессы свертывания крови. Постоянный эпидуральный или подоболочечный катетер необходимо удалить минимум за 5 часов до приема первой дозы препарата Эликвис. Также риск может увеличиваться вследствие травматической или неоднократной эпидуральной или спинномозговой пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость в ногах, нарушение функции кишечного тракта или мочевого пузыря). Если у пациента появляются признаки неврологических нарушений, обязательно следует безотлагательно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксиальным вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, которые получают антикоагулянты или будут получать антикоагулянты с целью профилактики образования тромбов.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с постоянными подоболоночными или эпидуральными катетерами отсутствует. При необходимости такого применения препарата следует, основываясь на данных фармакокинетики, выдержать интервал между последним приемом апиксабана и удалением катетера в 20 – 30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить по меньшей мере одну дозу апиксабана. Следующую дозу препарата можно применять не ранее чем через 5 часов после удаления катетера. Как и в отношении всех новых антикоагулянтных препаратов, опыт применения апиксабана пациентам с нейроаксиальной блокадой ограничен. Поэтому применение апиксабана этим пациентам требует особой осторожности.

Пациенты, страдающие Нателой и имеющим нестабильную гемодинамику, или пациенты, нуждающиеся в тромболизе или легочной эмболэктомии.

Эликвис не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам, страдающим тромбоэмболией легочной артерии и имеющим нестабильную гемодинамику или могут проходить тромболиз или легочную эмболэктомию, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком.

Эффективность и безопасность апиксабана в лечении, лечении и профилактике рецидивовтгвтатела (ВТЕл) для пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина 15 – 29 мл/мин), что может повышать риск кровотечений. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВтаТЕЛА(ВТЕл) апіксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функціїнирок(клиренс креатинина 15 – 29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, у которых имеются нарушения функции почек (клиренс креатинину15 – 29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1, 5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст более 80 лет или масса тела менее 60 кг, нужно применять дозу апиксабана – 2, 5 мг дважды в сутки (см. раздел «способ применения»).

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. разделы "способ применения и дозы»и "фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»).

Также препарат Эликвис в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска кровотечения.

Масса тела.

Пониженная масса тела (< 60 кг) повышает риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Эликвис противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел «противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «фармакокинетика»).

Эликвис следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени(класс А или в за Чайлдом – пью) (см. раздел «способ применения и дозы» и «фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/ аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или общим билирубином выше верхнюю границу нормы в 1, 5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Эликвис следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов (см. раздел «фармакокинетика»). До начала лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени.

Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp).

Эликвис не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 таР-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, Итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже больше при наличии дополнительных факторов повышения экспозиции апиксабана (таких как тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействия с препаратами, которые одновременно являются индукторами CYP3A4 и P-gp.

Одновременное применение препарата Эликвис и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 таР-gp (например рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50%. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабанута мощных индукторов CYP3A4 таР-др снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана как монотерапии.

Для пациентов, которые одновременно получают лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяют нижеуказанные рекомендации (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

- апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФПта для профилактики рецидивовтгвтатела;

- не следует применять апиксабан для лечения огвтатела, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Хирургическое лечение перелома бедра.

Клинические исследования эффективности и безопасности применения апиксабана пациентам, которые проходят хирургическое лечение перелома бедра, не проводили. Таким образом, применение препарата таким пациентам не рекомендовано.

Лабораторные показатели.

Результаты анализов свертывания крови (например протромбиновое время (ПЧ), международное нормализованное соотношение (МНС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) изменяются в соответствии с ожиданиями в связи с механизмом действия апиксабана. Изменения, обнаруженные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариативными (см. раздел «Фармакодинамика»).

Информация о вспомогательных веществах.

Эликвис содержит лактозу. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, саамской недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении апиксабана беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили непосредственного или опосредованного вредного влияния на репродуктивную функцию. Апиксабан не рекомендуется назначать во время беременности.

Период кормления грудью. Пока неизвестно, выделяется ли апиксабан или его метаболиты с грудным молоком человека. Информация, полученная во время исследований на животных, свидетельствует о выделении апиксабана в молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных и младенцев, которых кормят грудью.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращения/отказа от лечения апиксабаном.

Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эликвис не влияет или почти не влияет на скорость реакции во время управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Препарат применяют перорально. Эликвис следует принимать, запивая водой, с едой или без пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки препарата Еліквіс можно измельчить и суспендувати в воде, 5%-м водном растворе декстрозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу применить препарат перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки препарата Эликвис можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5%-м водном растворе декстрозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел «фармакокинетика»).

Препарат Эликвис в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5%-м водном растворе декстрозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов.

Дозировка.

Профилактика венозной тромбоэмболии в случае планового протезирования коленного или тазобедренного сустава.

Рекомендуемая доза Элликвиса составляет 2, 5 мг перорально два раза в день. Первую дозу следует принять через 12 – 24 часа после операции.

Выбирая время для первого введения препарата в пределах этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения.

Для пациентов, перенесших операцию с целью замены тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность лечения составляет 32 – 38 дней, а для пациентов, перенесших операцию с целью замены коленного сустава -10 – 14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Рекомендуемая доза препарата Эликвис составляет 5 мг перорально дважды в день.

Снижение дозы.

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и по меньшей мере двумя из таких характеристик, как: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки ≥ 1, 5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза препарата Эликвис составляет 2, 5 мг перорально дважды в день.

Лечение следует проводить в течение длительного периода времени.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивівТГВтаТЕЛА.

Рекомендуемая доза препарата Эликвис для лечениятгвтатела составляет 10 мг перорально дважды в день в течение первых 7 дней. Затем препарат применяют в дозировке 5 мг перорально дважды в день. Согласно действующим медицинским установкам, короткая продолжительность лечения (по меньшей мере 3 месяца) должна учитывать факторы риска, проходящие (например недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза препарата Эликвис для профилактики рецидивуТГВтаТЕЛАстановить 2, 5 мг перорально дважды в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивовтгвтатела, дозу 2, 5 мг дважды надо начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения препаратом Эликвис в дозе 5 мг дважды в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 8 (Также см. «Фармакодинамика»).

Таблица 8

Показания

Схема применения

Максимальная суточная доза

Лечение ангваботела

первые 7 дней-10 мг дважды в сутки

20 мг

дальнейшее применением дозы 5 мг дважды в сутки

10 мг

Профилактика рецидивуТГВта / абоТЕЛА послезавершение 6-месячного курса лечения

2, 5 мг два раза в день

5 мг

Продолжительность общего курса лечения определяют индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пропуск приема дозы.

Если прием препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять Эликвис и продолжать лечение в обычном режиме дважды в день.

Замена препаратов.

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение препаратом Эликвис.

При переводе пациентов из схемы лечения антагонистом витамина К на лечение препаратом Эликвис следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение препаратом Эликвис, когда международное нормализованное соотношение составит < 2, 0.

Перевод с лечения препаратом Эликвис на лечение антагонистами витамина К.

Переводя пациентов с лечение препаратом Еліквіс на лечение антагонистом витамина К следует продолжать прием Еліквісу минимум в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апіксабану и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы Еліквісу определяют международное нормализованное соотношение. Комбинированное лечение Элликвисом и антагонистом витамина К продолжается до тех пор, пока международное нормализованное соотношение не достигнет уровней ≥ 2, 0.

Нарушение функции почек.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функціїнирок существуют такірекомендації:

- для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВабоТЕЛА(ВТЕл) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»);

- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1, 5 мг/дл (133 мкмоль/л) в комплексе с такими факторами, как возраст более 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. В случае отсутствия других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам с тяжелым нарушением функціїнирок(клиренс креатинина 15 – 29 мл/мин) применяют нижеследующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»):

- для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (Втэп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВабоТЕЛА(Втэл) апиксабан следует применять с осторожностью;

- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана – по 2, 5 мг дважды в сутки.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. разделы "особенности применения»и "фармакокинетика").

Нарушение функции печени.

Эликвис противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел «противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «особенности применения» и «фармакокинетика»).

Эликвис следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени(класс А или в по классификации Чайлда–пью); такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. раздел «особенности применения» и «фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1, 5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Эликвис следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. раздел «особенности применения» и «фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени.

Масса тела.

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивівТГВтаТЕЛАу взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Неклапанна фибрилляция предсердий: коррекция дозине нужна, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пол.

Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивівТГВтаТЕЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Неклапанна фибрилляция предсердий: коррекция дозине нужна, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

Пациенты с НФП, которым необходимо проводить кардиоверсию, могут начинать или продолжать прием апиксабана.

Для пациентов, ранее не принимавших антикоагулянты, к проведению кардіоверсії необходимо обеспечить прием не менее 5 доз апіксабану по 5 мг дважды в день (2, 5 мг дважды в день для пациентов, которым показано уменьшение дозы (см. выше разделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек») для обеспечения необходимого антикоагулянтного эффекта (см. раздел «Фармакодинамика»). Если кардиоверсию необходимо провести до введения 5 доз апиксабана, сначала вводят 10 мг нагрузочной дозы, а затем принимают 5 мг апиксабана дважды в день. Если у пациента наблюдается соответствие критериям уменьшение дозы, режим дозуванняпотрібнозменшити к нагрузочной дозы 5 мг, а потом–2, 5 мг апіксабану дважды в день (см. выше разделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»). Введение нагрузочной дозы следует проводить по крайней мере за 2 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»).

До проведения кардиоверсии необходимо убедиться, что пациент принимал апиксабан согласно назначению.

При решении вопроса о начале и продолжительности лечения необходимобратидо внимания установлены рекомендации по применению антикоагулянтов пациентам, которым проводят кардиоверсию.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата эликвис детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Известного антидота к препарату Эликвис не существует. Передозировка апиксабана может привести к росту риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза или переливание свежей замороженной плазмы.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3-7 дней (25 мг дважды в день в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в день в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически важных нежелательных явлений.

У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50% и 27% соответственно и не влияло на Запахпрепарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приема апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13, 4 часа, до 5, 3 и 4, 9 часа соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приема этого препарата.

Если кровотечение, что представляет опасность для жизни, невозможно остановить с помощью описанных выше мер можно рассмотреть введение концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIа. Обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших препарат Эликвис, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, пока отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Побочные реакции.

Безопасность апіксабану исследовали в ходе 7 клинических испытаний фазы III с участием более 21 000 пациентов: более 5 000 пациентов в исследованиях ВТЕп, более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЕл); средняя общая продолжительность применения составляла 20 дней, 1, 7 года и 221 день, соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 13).

В ходе исследований Втэп в целом у 11% пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2, 5 мг дважды в сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в исследованиях по сравнению апиксабана и эноксапарина составляла 10% в группе апиксабана.

В исследованиях НФП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составляла 24, 3% в исследовании сравнения апиксабана с варфариномтом 9, 6% в исследовании сравнения апиксабана с аспирином. В исследовании сравнения апіксабану с варфарином частота значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) (в том числе из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, которым применяли апіксабан, составила 0, 76%/год. Частота значительных внутриглазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, которым применяли апіксабан, составила 0, 18%/год.

В исследованиях ВТЕл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апіксабану составила 15, 6% в исследовании сравнения апіксабану с эноксапарином/варфари-ном и 13, 3% в исследовании сравнения апіксабану с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

В таблице 9 приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата для профилактики венозной тромбоэмболии, неклапанної фибрилляции предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики рецидивівТГВ и ТЭЛА у взрослых, по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

Таблица 9

Нежелательные реакции

ВТЕп

НФП с одним или несколькими факторами риска

ВТЕл

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Анемия

Часто

Часто

Часто

Тромбоцитопения

Нечасто

Нечасто

Часто

Расстройства иммунитета

Гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия

Редко

Нечасто

Нечасто

Зуд

Нечасто

Нечасто

Нечасто *

Расстройства со стороны нервной системы

Кровоизлияние в мозг†

Неизвестно

Нечасто

Редко

Расстройства со стороны органов зрения

Кровоизлияние в глаз (включая конъюнктивальную геморрагию)

Редко

Часто

Нечасто

Расстройства со стороны сосудистой системы

Кровотечения, гематома

Часто

Часто

Часто

Гипотония (в том числе гипотония во время выполнения процедур)

Нечасто

Часто

Нечасто

Внутрибрюшное кровотечение

Неизвестно

Нечасто

Неизвестно

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Кровотечение из носа

Нечасто

Часто

Часто

Кровохарканье

Редко

Нечасто

Нечасто

Кровотечения из дыхательных путей

Неизвестно

Редко

Редко

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота

Часто

Часто

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение

Нечасто

Часто

Часто

Гематохезия

Нечасто

Нечасто

Нечасто

Геморроидальные кровотечения

Неизвестно

Нечасто

Нечасто

Кровотечения в ротовой полости

Неизвестно

Нечасто

Часто

Кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десен

Редко

Часто

Часто

Кровотечение в забрюшинное пространство

Неизвестно

Редко

Неизвестно

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы

Отклонения в результатах печеночных проб, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови

Нечасто

Нечасто

Нечасто

Повышение уровня гамма-глутамінотрансферази

Нечасто

Часто

Часто

Повышение уровня аланинаминотрансферазы

Нечасто

Нечасто

Часто

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь на коже

Неизвестно

Нечасто

Часто

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Кровоизлияние в мышцы

Редко

Редко

Нечасто

Расстройства почек и мочевыделительной системы

Гематурия

Нечасто

Часто

Часто

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта

Нечасто

Нечасто

Часто

Расстройства общего характера

Кровотечение в месте введения препарата

Неизвестно

Нечасто

Нечасто

Лабораторные исследования

Положительный результат теста на скрытую кровь

Неизвестно

Нечасто

Нечасто

Травмы, отравления и осложнения процедур

Синяки

Часто

Часто

Часто

Кровянистые выделения из раны после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематомы в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделения из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), оперативная кровотечение

Нечасто

Нечасто

Нечасто

Травматическое кровотечение

Неизвестно

Нечасто

Нечасто

* В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаи генерализованного зуда не наблюдались.

† Термин "кровоизлияние в мозг" объединяет все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (например геморрагический инсульт, путаменальные, церебеллярные, интравентикулярные или субдуральные кровоизлияния).

Применение препарата Эликвис может быть связано с увеличением риска скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут варьироваться в зависимости от локализации и выраженности или масштабов кровотечения (см. разделы «особенности применения» и «фармакодинамика»).

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Просим медицинских работников отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения.

Упаковка. Таблетки по 2, 5 мг по 10 таблеток в блистере. По 2 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Бристол Майерс Сквибб С. Р. л /

BristolMyersSquibbS. r. l.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Лок. Фонтана дель Керасо-03012 Анагни (ФР), Италия/

Loc. FontanadelCeraso - 03012Anagni (FR), Italy.

или٭

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ /

PfizerManufacturingDeutschlandGmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия /

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090Freiburg, Germany.

٭ В инструкции, которая будет вложена в картонную упаковку, будет указан лишь один производитель (тот, что был задействован для выпуска серии).