ЭЛАПРАЗА концентрат 2 мг/мл

Шайер Фармасьютикалз Айленд Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 2 мг/мл

Концентрат, 2 мг/мл

Упаковка

Флакон 3 мл №1x1

Флакон 3 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ИДУРСУЛЬФАЗА

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13360/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 21.03.2024
  • Состав: 1 мл содержит идурсульфазы 2 мг
  • Торговое наименование: ЭЛАПРАЗА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2 -8 °C.
  • Фармакологическая группа: Средства, влияющие на систему пищеварения и метаболизм. Ферменты. Идурсульфаза.

Упаковка

Флакон 3 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭЛАПРАЗА концентрат 2 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Элапраза

(ELAPRASE)

Состав:

действующее вещество: idursulfase;

1 мл содержит идурсульфазы 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидрофосфата гептагидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на систему пищеварения и метаболизм. Ферменты. Идурсульфаза. Код АТХ A16A B09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахаридосвязанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием фермента идуронат-2-сульфатазы или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозаминогликаны прогрессивно накапливаются в клетках, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза-это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающая профиль гликозилирования, аналогичный такому природному ферменту. Идурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием манозы. Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДа.

Идурсульфаза, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные (М6Ф) остатки на олігосахаридних цепях позволяют фермента специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к клеточной интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и дальнейшего катаболизма накопленных ГАГ.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность Элапразы была продемонстрирована в трех клинических исследованиях: два рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования (TKT008 и TKT024) с участием взрослых и детей в возрасте от 5 лет и одно открытое исследование безопасности (HGT-ELA - 038) с участием в возрасте от 16 месяцев до 7, 5 года.

Всего 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования, 106 из них продолжили терапию во время двух открытых расширенных исследований.

Исследование TKT024

Во время 52-недельного рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 года получали препарат Елапраза в дозе 0, 5 мг/кг 1 раз в неделю (n = 32) или в дозе 0, 5 мг/кг 1 раз в 2 недели (n = 32), или плацебо (n = 32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) < 80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.

Первичным критерием оценки эффективности был двокомпартментний комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала к концу исследования расстояния, пройденного за 6 минут (6-минутный тест ходьбы, или 6-ХТХ), как показатель выносливости, а также процент прогнозируемой ФЖЄЛ как показатель функции легких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, которые еженедельно получали лечение, от такого в группе плацебо (p = 0, 0049).

Дополнительный анализ клинической эффективности проводила по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютными изменениями ФЖЕЛ, изменениями концентрации ГАГ в моче и размеров печени и селезенки, объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и динамикой массы левого желудочка (МЛЖ). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты клинического исследования применения Елапрази в дозе 0, 5 мг/кг массы тела еженедельно (ТКТ024).

Конечная точка

52-недельное лечение

0, 5 мг / кг в неделю

Косвенно взвешенные (OM) средние (SE)

Среднее различие в лечении по сравнению с плацебо (SE)

Значение P (по сравнению с плацебо)

Идурсульфаза

Плацебо

Комбинированный критерий (6-ХТХ и % ФЖЕЛ)

74, 5 (4, 5)

55, 5 (4, 5)

19, 0 (6, 5)

0, 0049

6-ХТХ (м)

43, 3 (9, 6)

8, 2 (9, 6)

35, 1 (13, 7)

0, 0131

% прогнозируемой ФЖЕЛ

4, 2 (1, 6)

-0, 04(1, 6)

4, 3 (2, 3)

0, 0650

Абсолютный объем ФЖЕЛ (л)

0, 23 (0, 04)

0, 05 (0, 04)

0, 19(0, 06)

0, 0011

Уровни ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинин)

-223, 3 (20, 7)

52, 23 (20, 7)

-275, 5 (30, 1)

< 0, 0001

% изменения размера печени

-25, 7(1, 5)

-0, 5 (1, 6)

-25, 2 (2, 2)

< 0, 0001

% изменения размера селезенки

-25, 5 (3, 3)

7, 7 (3, 4)

-33, 2 (4, 8)

< 0, 0001

В целом у 11 пациентов из 31 (36%) угрупі еженедельной терапии по сравнению с 5 пациентами из 31 (16%) в группе плацебо повысилось значение ОФВ1принаймні на0, 02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов группы еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшился ОФВ1на момент завершения исследования.

Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже ВМН (определяется как 126, 6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% больных, получавших еженедельную терапию.

В 80% (20 больных из 25) больных с гепатомегалией на момент оценки исходного состояния, которые еженедельно получали лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени на конец исследования до нормы.

Из 9 больных группы еженедельной терапии со спленомегалией на момент оценки исходного состояния у 3 больных размеры селезенки восстановились до нормальных к концу исследования.

Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32; 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась по индексу МЛШ > 103 г/м2. У 6 (40%) из этих больных МЛЖ нормализовалась к концу исследования.

Все больные получали идурсульфазу еженедельно в период до 3, 2 года в рамках дополнительного расширенного исследования (TKT024EXT).

У пациентов, получавших идурсульфазу еженедельно в рамках исследования TKT024, в среднем максимальное улучшение дистанции, пройденной за 6 мин наблюдалось на 20 месяце, а доля прогнозируемой ФЖЕЛ достигла максимума в среднем на16 месяце.

У всех пациентов наблюдали статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 мин, в большинстве моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, которые получали ідурсульфазу, началом было начало исследования TKT024, а для больных, которые получали плацебо, началом был неделю 53), при этом значительный средний и процентный коэффициент увеличения дистанции ходьбы варьировали 13, 7 мдо41, 5 м(максимум на 20 месяцы) и от 6, 4 до 13, 3 % (максимум 24 месяца) соответственно. В большинстве моментов времени у больных, которые сначала получали еженедельную терапию в рамках исследования TKT024, дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.

Средняя процентная доля прогнозируемой ФЖЕЛ существенно увеличилась на 16 месяц у всех больных, хотя до 36 месяца она была схожа со значением на момент оценки исходного состояния. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой ФЖЕЛ) наблюдалось минимальное улучшение.

Статистически значимые увеличения абсолютного объема ФЖЕЛ от начала терапии наблюдали во время большинства визитов во всех комбинированных группах лечения в каждой предшествующей группе лечения в рамках исследования TKT024. изменения средних значений ФЖЕЛ варьировали от0, 07 л до0, 31 л, а процентных – от 6, 3 до 25, 5 % (максимум на 30 месяц). Изменения средних и процентных значений ФЖЕЛ в каждый момент времени от начала лечения были крупнейшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования TKT024.

Во время последнего визита в рамках исследования TKT024 в 21 из 31 пациентов группы еженедельной терапии, у 24 из 32 больных группы лечения один раз в 2 недели и у 18 из 31 пациентов группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже ВГН. Изменения концентрации ГАГ в моче были наиболее ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче на момент оценки исходного состояния, тем в большей мере снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения ідурсульфазою.

Уменьшение размеров печени и селезенки, которые наблюдали в конце исследования TKT024 (неделя 53), сохранялись во время дополнительного исследования (TKT024EXT) у всех пациентов независимо от предварительного распределения по группам лечения. Размеры печени нормализовались к месяцу 24 у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию на момент оценки исходного состояния. Кроме того, размеры печени сократились максимально в среднем к 8-му месяцу у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к 36-му месяцу наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител к доиде или нейтрализующих антител. Во время исследования TKT024 размеры селезенки нормализовались до месяца 12 и 24 месяца в 9, 7% больных спленомегалией, которые получали еженедельную терапию.

Во время исследования TKT024 средний индекс МЛШ оставался стабильным на протяжении 36 месяцев терапии ідурсульфазою во всех группах лечения.

Ретроспективный анализ иммуногенности по данным исследований TKT024 и TKT024EXT (см. раздел «Побочные реакции») установил, что пациенты имеют либо миссенс-мутацию, либо фреймшифт/нонсенс-мутацию. После 105 недель применения ідурсульфази, ни статус антител, ни генотип не повлияли на уменьшение размеров печени и селезенки или пройденное расстояние во время 6-минутного теста ходьбы или измерения форсированной жизненной емкости легких. Пациенты, у которых был положительный результат теста на антитела, проявляли меньшее снижение уровня гликозаминогликанов в моче, чем пациенты с отрицательным результатом теста на антитела. Долгосрочные эффекты появления антител на клинические последствия установлены не были.

Исследование HGT-ELA-038

Открытое многоцентровое исследование было проведено в одной группе с применением инфузий идурсульфазы мальчикам с синдромом Хантера в возрасте от16 месяцев до 7, 5 года.

Лечение Элапразой обеспечило почти 60% снижение уровня гликозаминогликанов в моче и уменьшение размеров печени и селезенки: результаты этого исследования и исследования TKT024 были сравниваемыми. Уменьшение этих показателей наблюдали на неделе 18 и продолжали наблюдать на 53 недели. Пациенты, у которых появился высокий титр антител, демонстрировали меньшую ответ на ідурсульфазу по оценке показателя гликозаминогликанов в моче и при оценке размеров печени и селезенки.

Анализ генотипов пациентов в исследовании HGT-ELA-038

Пациентов классифицировали по следующим группам: миссенс-мутация (13), полная делеция/значительное реаранжирование (8) и фреймшифт-мутации/мутации сайта сплайсинга (5). Один пациент не был классифицирован / не подвергался классификации.

Полная делеция / значительное реаранжирование генотипа чаще всего связывали с появлением высоких титров антител и нейтрализующих антител к идурсульфазе. Именно у этой категории пациентов, вероятнее всего, наблюдают смягченный ответ на данное лекарственное средство. Однако невозможно точно прогнозировать отдельный клинический ответ на основе ответа антител или генотипа.

Нет клинических данных, которые демонстрируют преимущества с точки зрения неврологических проявлений заболевания.

Фармакокинетика

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с рецепторами манозо-6-фосфата. После интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, таким образом ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем хорошо понятных механизмов белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот. Следовательно, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

Фармакокинетические параметры, определенные на неделе 1 исследований TKT024 (группа применение препарата в дозе 0, 5 мг/кг в неделю) и HGT-ELA-038 после первого внутривенного введения препарата Елапраза, представленные в таблицах 2 и 3 как функция возраста и массы тела.

Таблица 2. ФК параметры на неделю 1 как функция возраста: исследование TKT024 и HGT-ELA-038.

Исследование

Показатели

HGT-ELA-038

TKT024

Возраст (годы)

1, 4 ‒ 7, 5

(n=27)

5 ‒ 11

(n=11)

12 ‒ 18

(n=8)

> 18

(n =9)

Cmax (мкг / мл),

среднее ± SD

1, 3 ±0, 8

1, 6 ±0, 7

1, 4 ±0, 3

1, 9 ±0, 5

AUC0 - ∞ (мин*мкг/мл), среднее ± SD

224, 3 ± 76, 9

238 ± 103, 7

196 ±40, 5

262 ± 74, 5

Клиренс

(мл/мин/кг), среднее ± SD

2, 4 ±0, 7

2, 7 ± 1, 3

2, 8 ±0, 7

2, 2 ±0, 7

Vss (мл / кг), среднее ± SD

394 ±423

217 ± 109

184 ± 38

169 ±32

Пациенты-участники исследования TKT024 и HGT-ELA-038 также были стратифицированные по пяти категориям массы тела (см. таблицу).

Таблица 3. ФК параметры на неделе 1 как функция массы тела: исследования TKT024 и HGT-ELA-038.

Вес (кг)

< 20

(n=17)

≥20 и < 30

(n=18)

≥30 и < 40

(n=9)

≥ 40 и < 50

(n=5)

≥50

(n=6)

Cmax (мкг / мл),

среднее ± SD

1, 2 ± 0, 3

1, 5 ± 1, 0

1, 7 ±0, 4

1, 7 ±0, 7

1, 7 ±0, 7

AUC0 -∞ (мин * мкг / мл)

206, 2 ±33, 9

234, 3 ± 103, 0

231, 1 ±681, 0

260, 2 ± 1 13, 8

251, 3 ± 86, 2

Клиренс

(мл/мин/кг), среднее ± SD

2, 5 ±0, 5

2, 6 ± 1, 1

2, 4 ±0, 6

2, 4 ± 1, 0

2, 4 ± 1, 1

Vss (мл / кг)

321± 105

397 ± 528

171 ±52

160 ±59

181 ±34

Более высокий объем распределения в равновесном состоянии (Vss) наблюдали в группах пациентов с меньшей массой тела.

В целом при оценке возраста или массы тела не выявлено очевидной тенденции ни относительно системного влияния, ни относительно скорости клиренса Элапразы.

Клинические характеристики

Показания.

Препарат Элапраза показан для длительного лечения больных с синдромом Хантера (мукополисахаридозом II типа (МПС II)).

Женщины с гетерозиготным генотипом не участвовали в клинических испытаниях.

Противопоказания.

Тяжелая или угрожающая жизни гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, в случае если гиперчувствительность нельзя контролировать.

Особые меры безопасности.

Неиспользованное лекарственное средство или его остатки следует утилизировать согласно местным требованиям.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Формальные исследования взаимодействия идурсульфазы с другими лекарственными средствами не проводили.

Однако учитывая метаболизм препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома P450.

Особенности применения.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих идурсульфазу, могут возникать инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Во время клинических испытаний наиболее распространенные инфузионные реакции включали кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), гипертермию, головную боль, гипертензию и приливы крови к лицу. Инфузионные реакции лечили или уменьшали путем замедления скорости инфузии, приостановка инфузии или путем применения лекарственных средств, таких как антигистаминные средства, жаропонижающие средства, кортикостероиды в низких дозах (преднизолон и метилпреднизолон) или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни один пациент не прекращал лечение через инфузионные реакции.

Инфузионную терапию с особой осторожностью проводят у пациентов с тяжелым основным заболеванием дыхательных путей. Эта категория пациентов требует тщательного мониторинга и проведения инфузионной терапии в соответствующих клинических условиях. Этой категории пациентов с осторожностью назначают средства контроля и лечения заболевания, ограничивая или обеспечивая тщательный мониторинг применения антигистамина и другого седативного лекарственного средства. В некоторых случаях может возникать потребность в обеспечении положительного давления в дыхательных путях.

Пациентам с острым фебрильным респираторным заболеванием следует рассмотреть возможность применения инфузионной терапии на более позднем этапе. Для пациентов, которым дополнительно применяют кислородную терапию, необходимо обеспечить кислород во время инфузионной терапии на случай возникновения инфузионной реакции.

Анафилактоидные / анафилактические реакции

У некоторых пациентов, получавших идурсульфазу, наблюдали анафилактоидные / анафилактическиереакции, которые могут быть опасными для жизни, даже после нескольких лет от начала лечения. Отсроченные симптомы анафилактоидных / анафилактических реакций наблюдали в течение 24 часов после начальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактоидными / анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные/анафилактическиереакции на введение идурсульфазы, следует с осторожностью повторно назначать препарат. Поэтому инфузию должен проводить надлежаще обученный персонал в условиях наличия оборудования и средств для реанимации (включая адреналин). Тяжелая или потенциально угрожающая жизни гиперчувствительность является противопоказанием для повторной инфузии лекарственного средства в случае, если гиперчувствительность невозможно контролировать (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с полной делецией/значительным реаранжуванням генотипа

Дети с полной делецией / значительным реаранжированием генотипа имеют высокую вероятность развития антител, в том числе нейтрализующих антител в ответ на идурсульфазу. Пациенты с этим генотипом, как правило, имеют более высокий риск развития побочных реакций, связанных с введением инфузий, и более смягченную ответ на лечение, которую определяют по уровню снижения показателя гликозаминогликанов в моче, размеров печени и объема селезенки по сравнению с пациентами с міссенс-генотипом. Обследование и лечение пациентов назначают индивидуально (см. раздел «Побочные реакции»).

Содержание натрия

Препарат содержит 0, 482 ммоль натрия (или 11, 1 мг) в каждом флаконе. Это следует принимать во внимание пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении идурсульфазы беременным отсутствуют или ограничены. По результатам исследований, проведенных на животных не выявлено прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата с точки зрения репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности, желательно избегать применения идурсульфазы во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза в грудное молоко. Данные, полученные во время исследований на животных, подтвердили экскрецию идурсульфазы в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, поэтому решение о прекращении грудного кормления или отмене/содержание от терапии ідурсульфазою необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Фертильность.

В репродуктивных исследованиях не было обнаружено влияния на фертильность самцов крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Идурсульфаза не влияет или влияет незначительным образом на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Элапраза применяют под наблюдением врача или медсестры, которые хорошо осведомлены в лечении МПСИИ или других наследственных метаболических нарушений.

Препарат вводят в дозе 0, 5 мг/кг массы тела еженедельно путем внутривенной инфузии в течение 3-часового периода, который можно постепенно сокращать до 1 часа, если у пациента не наблюдают инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Каждый флакон с препаратом Элапраза предназначен только для однократного использования и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл раствора. Препарат Елапраза предназначен для внутривенной инфузионной терапии и перед інфузійним применением обязательно разводится в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0, 9%). Рекомендуется вводить общий объем инфузии, используя линейный фильтр с диаметром пор 0, 2 мкм. Не следует вводить Элапразу при наличии других препаратов в инфузионной трубке.

Способ разведения

- Определите количество флаконов, которые необходимо развести в соответствии с массой тела конкретного пациента с учетом рекомендуемой дозы 0, 5 мг / кг.

- Не используйте препарат, если раствор во флаконах изменил цвет или при наличии твердых частиц. Флакон с раствором не встряхивать.

- Наберите рассчитанный объем препарата Элапраза из соответствующего количества флаконов.

- Разведите общий объем препарата Елапраза, который необходимо ввести, в 100 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0, 9%) для инфузии. Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленных растворов, поскольку Елапраза не содержит консервантов или бактеріостатичного агента; необходимо соблюдать асептики. После разведения раствор осторожно перемешивают, однако не встряхивают.

Неиспользованное лекарственное средство или его остатки следует утилизировать согласно местным требованиям.

Возможность проведения инфузии дома может быть рассмотрена для пациентов, которые в течение нескольких месяцев получали лечение в медицинском учреждении и имеют достаточный уровень переносимости к инфузий. Проведение инфузий дома необходимо проводить под наблюдением врача.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт назначения лекарственного средства пациентам старше 65 лет отсутствует.

Пациенты с нарушением функции нирокчи печени

Клинический опыт назначения лекарственного средства пациентам с нарушением функции почек или печени отсутствует (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат применяют детям и подросткам в одинаковой со взрослыми дозе 0, 5 мг/кг массы тела еженедельно.

Передозировка.

О случаях передозировки лекарственным средством не сообщалось.

Побочные реакции.

Побочные реакции, выявленные у 32 пациентов, которые получали ідурсульфазу в дозе 0, 5 мг/кг еженедельно во время 52-недельного плацебо-контролируемого исследования фазы II/III (исследование TKT024), почти во всех случаях были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее распространенными явлениями были инфузионные реакции, 202 из которых зафиксировали в 22 из 32 пациентов после проведения в общем 1580 инфузий. В группе лечения плацебо зафиксировали 128 инфузионных реакций у 21 из 32 пациентов после проведения в общем 1612 инфузий. Поскольку во время одной инфузии могли наблюдаться несколько инфузионных реакций, указанные выше цифры, скорее всего, превышают действительную частоту инфузионных реакций. Соответствующие реакции по характеру и степени тяжести в группе плацебо и в группе лечения активным препаратом были аналогичными. Наиболее распространены инфузионные реакции включали кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница, эритема), гипертермию, приливы крови к лицу, свистящее дыхание, диспноэ, головная боль, рвота, боль в животе, тошноту и боль в груди. Частота инфузионных реакций уменьшалась со временем по мере продолжения лечения.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, представлены по системам органов в соответствии со следующими критериями частоты: очень часто (≥1/10) или часто (≥1/100 – < 1/10) или нечасто (≥1/1000 – < 1/100). Частота нежелательного явления на одного больного определяется в зависимости от количества больных, получивших лечение. В каждой частотной группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Также включено нежелательные реакции, отмеченные после регистрации препарата, с категорией частоты – неизвестно (частоту нельзя рассчитать по имеющимся данным).

Таблица 1. Побочные реакции, полученные из клинических исследований и постмаркетингового опыта применения у пациентов, принимающих Елапразу.

Системно-органный класс

Побочные реакции

Очень часто

Часто

Нечасто

Неизвестно

Со стороны иммунной системы

Анафилактоидная / анафилактическая реакция

Со стороны нервной системы

Головная боль

Головокружение, тремор

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Приливы крови к лицу

Цианоз, аритмия, тахикардия, гипотензия, гипертензия

Со стороны дыхательной системы

Свистящее дыхание, диспноэ

Гипоксия, бронхоспазм, кашель

Учащенное дыхание

Со стороны пищеварительного тракта

Боль в животе, тошнота, диарея, рвота

Отек языка,

расстройства желудка

Со стороны кожи и подкожной ткани

Крапивница, сыпь, зуд, эритема

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Артралгия

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гипертермия,

боль в груди

Отек в месте введения инфузии, отек лица, периферический отек

Травма, отравление и осложнения при проведении процедур

Инфузионные реакции

Описание некоторых побочных реакций

Серьезные нежелательные реакции во время исследований были отмечены в целом у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0, 5 мг/кг еженедельно или через неделю. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, которая нуждалась в введении кислорода 3-м пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, которая проявилась кратковременными судорогами, наблюдалась у 1 пациента на фоне обострения фебрильного респираторного заболевания и сопровождалась гипоксией во время инфузии. У четвертого больного с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно прошла после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведения премедикации (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались. У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.

Данные пост-маркетинговых исследований содержат информацию о анафилактоидные/анафилактические реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с полной делецией / значительным реаранжированием генотипа имеют более высокий риск появления побочных реакций, связанный с инфузионным введением (см. раздел «особенности применения»).

Иммуногенность

Во время 4-х клинических исследований (TKT008, TKT018, TKT024 и TKT024EXT) в 53 из 107 пациентов (50%) на определенном этапе обнаружили антитела к IgG ідурсульфази. Общий показатель появления нейтрализующих антител составил 24% (26 из 107 пациентов).

В ретроспективном анализе иммуногенности по данным исследований TKT024/024EXT в 51% (32 из 63) пациентов, которые получали ідурсульфазу в дозе 0, 5мг/кг в неделю, выявлено по крайней мере 1 образец крови, который дал положительный результат на антитела к ідурсульфази, и у 37% (23 из 63) пациентов выявлен положительный результат на антитела во время по меньшей мере 3 последовательных визитов: 21% (13 из 63) имели положительный результат на нейтрализующие антитела по крайней мере один раз, а 13% (8 из 63) имели положительный результат на нейтрализующие антитела, по крайней мере, во время 3 визитов.

Во время клинического исследования HGT-ELA-038 оценивалась иммуногенность у детей в возрасте от 16 месяцев до 7, 5 года. Во время 53-недельного исследования 67, 9% пациентов (19 из 28) имели по крайней мере один образец крови с положительным результатом теста на антитела к идурсульфазе и 57, 1% пациентов (16 из 28) дали положительный результат на антитела по крайней мере во время трех последовательных визитов. 54% пациентов имели положительный результат на нейтрализующие антитела минимум один раз, и у половины пациентов выявлена положительная реакция на нейтрализующие антитела по крайней мере во время трех последовательных визитов.

У всех пациентов с полной делецией/значительным реаранжированием генотипа появились антитела, и большинство из этих пациентов (7 из 8) также имели положительный результат на нейтрализующие антитела по крайней мере 3 раза подряд. У всех пациентов с генотипами фреймшифт-мутации / мутации сайта сплайсинга появились антитела, а4 из 6 пациентов также имели положительный результат на нейтрализующие антитела минимум во время 3 последовательных визитов. Пациенты с отрицательными результатами теста на антитела принадлежали исключительно к группе с генотипом миссенс-мутации (см. разделы «особенности применения» и «фармакодинамика»).

Опыт применения препарата детям

Побочные реакции, обнаруженные у педиатрической популяции и у взрослых, были в целом аналогичными.

Срок годности. 3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 ° С.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2 -8 °C.

Не замораживать.

С точки зрения микробиологической безопасности разведенный препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не был применен немедленно, сроки и условия хранения готового к применению лекарственного средства является ответственностью пациента и не могут превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

3 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий в 5 мл флаконе (стекло типа I) с пробкой (бутилкаучук, покрытый фторкаучуком), цельным уплотнителем и синим колпачком с отрывной накладкой.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Шайер Фармасьютикалз Айленд Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Блок 2 и 3 Майзен Плаза, вул. Лоуэр Беггот 50-58, Дублин 2, Д02 І754, Ирландия

Заявитель.

Шайер Фармасьютикалз Айленд Лтд

Местонахождение заявителя.

Блок 2 и 3 Майзен Плаза, вул. Лоуэр Беггот 50-58, Дублин 2, Д02 І754, Ирландия