Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Экземестан- Виста

(Exemestane-Vista)

Состав:

действующее вещество: экземестан;

1 таблетка содержит экземестана 25 мг;

вспомогательные вещества: повидон К30, натрия крахмалгликолят (тип А), целлюлоза мікрокри-сталічна, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, полисорбат 80, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, Opadry II 85F18422 белый (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с равномерной поверхностью и неповрежденными краями.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов. Код АТХ L02B G06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, подобным по своей структуре природному веществу андростендион. У женщин в период постменопаузы эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под влиянием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в период постменопаузы. У женщин в период постменопаузы экземестан существенно снижал концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг; максимальное снижение (> 90 %) достигается при применении дозы 10-25 мг. У пациентов в период постменопаузы с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг экземестана ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98%.

Экземестан не имеет прогестогенной и эстрогенной активности. Небольшая андрогенная активность, вероятно, связанная с 17-гидродеривативом, наблюдалась главным образом при применении экземестана в высоких дозах. Во время исследований длительного ежедневного применения экземестан не влиял на биосинтез таких гормонов как кортизол или альдостерон в надпочечниках, уровень которых измеряли перед или после теста АКТГ(адренокортикотропний гормон); этим была продемонстрирована селективность в отношении других ферментов, которые принимают участие в стероидном обмене.

В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Незначительное, независимое от дозы повышение уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови отмечается даже при низких дозах; этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи, на уровне гипофиза, в результате снижения концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов (также и у женщин в период постменопаузы).

Клиническая эффективность и безопасность.

Адъювантная терапия рака молочной железы ранних стадий.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании (IES – Межгрупповое исследование екземестану), которое проводили с участием 4724 женщин в период постменопаузы с первичным раком молочной железы с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы или первичным раком молочной железы с неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы, пациенты, у которых не наблюдалось возникновения рецидива после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет, были рандомизированы для применения екземестану (25 мг/сутки) или тамоксифена (20 или 30 мг/сут) в течение 3-2 лет для прохождения полного курса гормональной терапии продолжительностью 5 лет.

Последующее наблюдение с медианой 52 месяца в Межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медиане продолжительности последующего наблюдения около 52 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение екземестаном после 2-3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан снижал риск рецидива рака молочной железы на 24% по сравнению с тамоксифеном (соотношение рисков – 0, 76; p = 0, 00015). Более положительный эффект применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания был очевидным, независимо от статуса лимфатических узлов или предыдущего прохождения курса химиотерапии.

Применение экземестана также значительно снижало риск развития контралатерального рака молочной железы (соотношение рисков – 0, 57; p = 0, 04158).

В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении экземестана (222 летальных исхода) по сравнению с тамоксифеном (262 летальных исхода) с соотношением рисков
0, 85 (логарифмический ранговый критерий p = 0, 07362), что составило снижение риска летального исхода на 15 % в пользу екземестану. Статистически значимое снижение риска летального исхода на 23 % (соотношение рисков для общей выживаемости – 0, 77; тест хи-квадрат (тест Вальда): p = 0, 0069) наблюдалось при применении екземестану сравнению с тамоксифеном при корректировке предварительно заданных прогностических факторов (то есть пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предварительного прохождения курса химиотерапии, применение гормонозамісної терапии и бисфосфонатов).

Основные результаты оценки эффективности у всех пациентов (популяция пациентов, сформированная в соответствии с назначенным лечением) и у пациентов с раком с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы через 52 месяца

Конечная точка Популяция	Экземестан Явления / N (%)	Тамоксифен Явления / N (%)	Отношение рисков (95% Ди)	p-значение*
Выживаемость без признаков заболевания a
Все пациенты	354/2352 (15, 1 %)	453/2372 (19, 1 %)	0, 76 (0, 67–0, 88)	0, 00015
Эр + пациенты	289/2023 (14, 3 %)	370/2021 (18, 3 %)	0, 75 (0, 65–0, 88)	0, 00030
Контралатеральный рак молочной железы
Все пациенты	20/2352 (0, 9 %)	35/2372 (1, 5 %)	0, 57 (0, 33–0, 99)	0, 04158
Эр + пациенты	18/2023 (0, 9 %)	33/2021 (1, 6 %)	0, 54 (0, 30–0, 95)	0, 03048
Выживаемость без рака молочной железы б
Все пациенты	289/2352 (12, 3 %)	373/2372 (15, 7 %)	0, 76 (0, 65–0, 89)	0, 00041
Эр + пациенты	232/2023 (11, 5 %)	305/2021 (15, 1 %)	0, 73 (0, 62–0, 87)	0, 00038
Выживаемость без системных рецидивов в
Все пациенты	248/2352 (10, 5 %)	297/2372 (12, 5 %)	0, 83 (0, 70–0, 98)	0, 02621
Эр + пациенты	194/2023 (9, 6 %)	242/2021 (12, 0 %)	0, 78 (0, 65–0, 95)	0, 01123
Общая выживаемостьг
Все пациенты	222/2352 (9, 4 %)	262/2372 (11, 0 %)	0, 85 (0, 71–1, 02)	0, 07362
Эр + пациенты	178/2023 (8, 8 %)	211/2021 (10, 4 %)	0, 84 (0, 68–1, 02)	0, 07569

* Логарифмический ранговый критерий; ЕР + пациенты = пациенты с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы.

аВиживаність без признаков заболевания определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летальному исходу любой причинной обусловленности.

бВиживаність без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода от рака молочной железы.

вВиживаність без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или летального исхода от рака молочной железы.

общая выживаемость определяется как начало летального исхода по любой причине.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы нескориговане соотношение рисков для общей выживаемости составило 0, 83 (логарифмический ранговый критерий p = 0, 04250), что является клинически и статистически значимым уменьшением риска летального исхода на 17 %.

Результаты дополнительного исследования по изучению состояния костной ткани в рамках Межгруппового исследования екземестану показали, что у женщин, которые применяли экземестан после 2-3 лет лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костей. В общем исследовании частота переломов, которые произошли после начала лечения, которая оценивалась в течение периода лечения продолжительностью 30 месяцев, была выше у пациентов, которые применяли экземестан по сравнению с тамоксифеном (4, 5% и 3, 3% соответственно, p = 0, 038).

Результаты, полученные в дополнительном исследовании по изучению состояния эндометрия в рамках Межгруппового исследования екземестану, свидетельствуют, что после 2 лет лечения наблюдалось уменьшение толщины эндометрия с медианой 33 % у пациентов, которые применяли экземестан, по сравнению с отсутствием заметного изменения у пациентов, которые применяли тамоксифен. Утолщение эндометрия, зарегистрированное в начале применения экземестана, вернулось к норме (<5 мм) у 54% пациентов, применявших экземестан.

Дальнейшее наблюдение с медианой 87 месяцев в Межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медиане продолжительности последующего наблюдения около 87 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение екземестаном после 2-3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан значительно снижал риск рецидива рака молочной железы на 16% по сравнению с тамоксифеном (соотношение рисков 0, 84; p = 0, 002).

В целом большая польза от применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания была очевидной независимо от статуса лимфатических узлов или предыдущего прохождения курса химиотерапии или гормональной терапии. Статистическая значимость не была обнаружена в нескольких подгруппах с маленькой выборкой. Они продемонстрировали тенденцию в пользу экземестана у пациентов с более чем 9 положительными узлами или предыдущим прохождением курса химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил). У пациентов с неизвестным статусом узлов, другим предыдущим курсом химиотерапии, а также неизвестным/отсутствующим статусом предыдущей гормональной терапии наблюдалась статистически незначительная тенденция в пользу тамоксифена.

Кроме того, экземестан также значительно продлевал выживаемость без рака молочной железы (соотношение рисков – 0, 82; p = 0, 00263) и выживаемость без системных рецидивов (соотношение рисков – 0, 85; p = 0, 02425).

Экземестан также снижал риск контралатерального рака молочной железы, хотя эффект уже не был статистически значимым во время этого периода наблюдения в исследовании (соотношение рисков – 0, 74; p = 0, 12983). В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении экземестана (373 летальные исходы) по сравнению с тамоксифеном (420 летальных исходов) с соотношением рисков – 0, 89 (логарифмический ранговый критерий: p = 0, 08972), что составляло снижение риска летального исхода на 11% в пользу экземестана. При корректировке предварительно заданных прогностических факторов (то есть пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предварительного прохождения курса химиотерапии, применение гормонозамісної терапии и бисфосфонатов) статистически значимое снижение риска летального исхода на 18 % (отношение рисков для общей выживаемости – 0, 82; тест хи-квадрат (тест Вальда): p = 0, 0082) наблюдалось при применении екземестану сравнению с тамоксифеномв общей популяции исследования.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы нескориговане соотношение рисков для общей выживаемости составило 0, 86 (логарифмический ранговый критерий p = 0, 04262), что является клинически и статистически значимым уменьшением риска летального исхода на 14 %.

Результаты, полученные в дополнительном исследовании по изучению состояния костной ткани, свидетельствуют, что применение екземестану в течение 2-3 лет после применения тамоксифена в течение 3-2 лет привело к увеличению потери костной массы во время этого лечения (средний % изменения минеральной плотности костей (МПК) по сравнению с исходным уровнем через 36 месяцев: -3, 37 (позвоночник), -2, 96 (бедро полностью) при применении екземестану и -1, 29 (позвоночник), -2, 02 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Однако под конец периода после лечения продолжительностью 24 месяца изменение значения МПК по сравнению с исходным уровнем в обеих группах лечения была минимальной, конечное уменьшение значения МПК в группе тамоксифена было немного большим для всех участков (средний % изменения МПК через 24 месяца по сравнению со значением на начальном уровне: -2, 17 (позвоночник), -3, 06 (бедро полностью) при применении екземестану и -3, 44 (позвоночник), -4, 15 (бедро полностью) при применении тамоксифена).

Количество всех переломов, зарегистрированных в течение периодов лечения и последующего наблюдения, было значительно выше в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (169 (7, 3 %) по сравнению с 122 (5, 2 %); p = 0, 004), но не было обнаружено различий в количестве переломов, зарегистрированных в результате остеопороза.

Лечение распространенного рака молочной железы.

В рандомизированном сравнительном контролируемом клиническом исследовании применение екземестану в суточной дозе 25 мг, продемонстрировано статистически значимое увеличение периода выживаемости, времени до прогрессирования заболевания, времени до констатации отсутствия эффекта лечения по сравнению со стандартным гормональным лечением с применением мегестролу ацетата у женщин с распространенным раком молочной железы в период постменопаузы, который прогрессировал после или во время лечения тамоксифеном в качестве адъювантной терапии или в качестве терапии первой линии распространенного рака.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема экземестан быстро абсорбируется. Доза поглощается из желудочно-кишечного тракта, высокая. Абсолютная биологическая доступность не установлена, хотя распространение должно быть ограничено эффектом первого прохождения. При однократном приеме дозы 25 мг после еды средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 часа и равен 17 нг/мл. Фармакокинетика экземестана является линейной и не зависит от времени, при длительном применении кумуляции не наблюдалось. Конечный период полувыведения препарата составляет примерно 24 часа. Установлено, что пища улучшает всасывание: уровень в плазме крови при этом на 40 % выше, чем у пациенток, которые принимали препарат натощак.

Распределение.

Объем распределения экземестана без коррекции на пероральную биодоступность составляет примерно 20 000 л. фармакокинетика экземестана является линейной и конечное время полувыведения экземестана составляет 24 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90% и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не аккумулируется непредсказуемым путем после применения повторных доз.

Метаболизм и экскреция

Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) с участием изофермента CYP 3а4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с участием альдокеторедуктазы и последующей конъюгации. Клиренс экземестана составляет 500 л/час. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем начальное соединение. После перорального приема однократной дозы екземестану, меченного радиоактивным ізотопом14С, было установлено, что элиминация препарата и его метаболитов в основном завершалось в течение недели, при этом одинаковые части дозы выводились с мочой и с калом (40 %). 0, 1 -1% радиоактивной дозы выделялся с мочой в виде неизмененного радиоактивно Меченого экземестана.

Специальные группы

Возраст. Какой-либо существенной корреляции между системным выделением экземестана и возрастом не наблюдалось.

Почечная недостаточность. У пациентов с ухудшением функции почек (CLcr < 30 мл/мин) системное выделение экземестана было вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Учитывая данные безопасности экземестана, регулирование дозы не является необходимым.

Нарушение функции печени.

У пациентов с умеренным или серьезным нарушением функции печени системное выделение экземестана в 2-3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая данные безопасности экземестана, регулирование дозы не является необходимым.

Клинические характеристики.

Показания.

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2-3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после терапии антиэстрогенами. Не была продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Препарат также противопоказан женщинам в пременопаузальном периоде, женщинам в период беременности или кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Результаты исследованийin vitro показали, что этот экземестан метаболизируется под влиянием цитохрома Р450 (СУР3А4) и альдокеторедуктаз (см. раздел «Фармакокинетика») и не ингибирует ни один из основных CYP-изоферментов. Во время клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование СУР3А4 кетоконазолом не оказывает значительного влияния на фармакокинетику экземестана.

В исследовании взаимодействия с рифампицином, мощным индуктором CYP450, в суточной дозе 600 мг и разовой дозе экземестана, что составляет 25 мг, значение aucекземестана уменьшилось на 54 %, а Смах – на 41 %. Поскольку клиническая значимость данного взаимодействия не изучена, одновременное применение таких лекарственных средств как рифампицин, противосудорожные средства (например фенитоин и карбамазепин) и фитопрепаратов, содержащих зверобой обычный, которые, как известно, индуцируют СУР3А4, могут снижать эффективность препарата Экземестан-Виста.

Экземестан-Виста следует применять с осторожностью с лекарственными препаратами, метаболизируются CYP3A4 и имеют узкий диапазон терапевтического действия. Опыт одновременного клинического применения экземестана с другими противоопухолевыми лекарственными средствами отсутствует.

Экземестан-Виста не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении их фармакологическое действие нивелируется.

Особенности применения.

Экземестан-Висту не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом. Поэтому в приемлемых клинических случаях необходимо установить постменопаузный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Экземестан-Висту следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций печени или почек.

Экземестан-Виста является препаратом, который сильно снижает уровень эстрогенов; наблюдалось уменьшение минеральной плотности костей и увеличение частоты переломов после применения экземестана (см. раздел «Фармакодинамика»). В начале адъювантной терапии препаратомЕкземестан-Вістау женщин, страдающих остеопорозом или с риском его возникновения, следует оценить минеральную плотность костей на начальном уровне, базируясь на текущих клинических рекомендациях и практиках. Минеральную плотность костей у пациентов с распространенным заболеванием следует оценивать в индивидуальном порядке.

Хотя нет достаточных данных о влиянии терапии во время лечения потери минеральной плотности костей, вызванной экземестаном, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов, применяющих препарат Экземестан-Виста, и начать лечение или профилактику остеопороза у пациентов в зоне риска.

До начала лечения ингибиторами ароматазы следует провести обычное оценивания уровней 25-гидрокси-метаболитов витамина D, поскольку у женщин с раком молочной железы ранних стадий часто возникает тяжелый дефицит витамина D. Женщины с дефицитом витамина D должны получать его дополнительно.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Клинические данные по применению экземестана беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому Экземестан-Виста противопоказан для применения беременным женщинам.

Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия, экземестан может вызывать эмбриотоксическое действие при применении в период беременности. В исследованиях на животных введение экземестана беременным крысам и кроликам вызывало повышение частоты абортов и Эмбрио-фетальную токсичность. Беременных женщин, которым назначено применение экземестана, необходимо проинформировать по поводу возможного риска для плода. Женщин репродуктивного возраста следует предупредить о необходимости применения эффективной контрацепции во время лечения Экземестаном-Виста и в течение 1 месяца после окончания приема препарата.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли экземестан в грудное молоко. Экземестан-Виста не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузальном периоде или репродуктивного возраста.

Врач должен обсудить необходимость соответствующей контрацепции для женщин, которые могут забеременеть, а также для женщин, которые находятся в перименопаузальному или недавно перешли в постменопаузальный период, пока их постменопаузальный статус не станет полностью установлен (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время применения экземестана сообщали о сонливости, сомноленции, астении и головокружении. Пациентам следует сообщить о том, что в случае возникновения этих симптомов возможно нарушение их физических и/или психических реакций, необходимых для управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза препарата Экземестан-Виста составляет 1 таблетку 25 мг ежедневно после еды.

У пациентов на ранних стадиях рака молочной железы лечение препаратом Экземестан-Виста должно продолжаться до завершения пятилетней комбинированной последовательной адъювантной гормональной терапии (тамоксифен, потом Экземестан-Виста) или до появления рецидива опухоли.

У пациентов с распространенным раком молочной железы лечение препаратом Экземестан-Виста должно продолжаться, пока прогрессия опухоли очевидна.

Для пациентов с печеночной или почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Дети. Экземестан-Вистане рекомендуется для применения детям.

Передозировка.

Данные клинических исследований о применении экземестана в разовых дозах до 800 мг для здоровых женщин-добровольцев и до 600 мг – женщинам в период постменопаузы со злокачественным раком молочной железы свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Одноразовая доза экземестана, что может вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. В исследованиях на животных летальность наблюдали после введения одноразовых доз, эквивалентных 2000 и 4000 рекомендованных человеческих доз в мг/м2. Специфических антидотов при передозировке не существует, следует проводить симптоматическое лечение. Показаны общие поддерживающие мероприятия, включая постоянный мониторинг показателей жизнедеятельности организма и тщательный надзор за состоянием здоровья пациента.

Побочные реакции.

Экземестан в целом переносился хорошо во всех клинических исследованиях при применении стандартной дозы 25 мг/сутки; нежелательные явления обычно были от слабого до умеренной степени тяжести.

Частота прекращений лечения из-за нежелательных явлений составляла 7, 4% у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, получавших адъювантную терапию экземестаном после стартовой адъювантной терапии тамоксифеном. Чаще всего сообщали о таких нежелательных явлениях как приливы (22 %), артралгия (18 %) и повышенная утомляемость (16 %).

Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составляла 2, 8% в общей популяции пациентов с распространенным раком молочной железы. Чаще всего сообщалось о таких нежелательных явлениях как приливы (14%) и тошнота (12%).

Большинство нежелательных явлений может быть объяснено нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например приливы).

Побочные реакции, зарегистрированные в течение клинических исследований и опыта пострегистрационного применения экземестана, приведены ниже в соответствии с классами систем органов и частоты.

Показатели частоты определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения**;

часто – тромбоцитопения**;

частота неизвестна – снижение количества лимфоцитов**.

Со стороны иммунной системы:

нечасто-гиперчувствительность.

Метаболические и алиментарные расстройства:

часто – анорексия.

Со стороны психики:

очень часто-депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы:

очень часто-головная боль, головокружение;

часто – синдром карпального канала, парестезия; редко – сомноленция.

Со стороны сосудов:

очень часто – приливы.

Со стороны ЖКТ:

очень часто – боль в животе, тошнота;

часто – рвота, диарея, запор, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень часто – повышенные уровни печеночных ферментов, повышенные уровни билирубина в крови, повышенные уровни щелочной фосфатазы в крови;

редко – гепатит†, холестатический гепатит†.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень часто-повышенная потливость;

часто-алопеция, высыпания, крапивница, зуд; редко – острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и костей:

очень часто – боль в суставах и мышечно-скелетная боль*;

часто-перелом, остеопороз.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – боль, повышенная утомляемость; часто – периферический отек, астения.

*Включает артралгия и реже – боль в конечностях, остеоартрит, боли в спине, артрит, миалгию и скованность суставов.

** У пациентов с распространенным раком молочной железы случаи тромбоцитопении и лейкопении регистрировались редко. Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20% пациентов, получавших экземестан, в частности у пациентов с уже имеющейся лимфопенией. Тем не менее, средние значения количества лимфоцитов у этих пациентов с течением времени значительно не менялись и соответствующего повышения частоты вирусных инфекций не наблюдалось. Эти эффекты не наблюдались у пациентов, получавших лечение в исследованиях рака молочной железы ранних стадий.

†Частота, рассчитанная по правилу 3 / X.

В таблице ниже приведены показатели частоты предварительно определенных побочных реакций и заболеваний в Межгрупповом исследовании экземестана у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, независимо от причинной обусловленности, зарегистрированных у пациентов, получавших терапию экземестаном и в течение периода до 30 дней после ее завершения.

Побочные реакции и заболевания	Экземестан (N = 2249)	Тамоксифен (N = 2279)
Приливы	491 (21, 8 %)	457 (20, 1 %)
Повышенная утомляемость	367 (16, 3 %)	344 (15, 1 %)
Головная боль	305 (13, 6 %)	255 (11, 2 %)
Бессонница	290 (12, 9 %)	204 (9, 0 %)
Повышенная потливость	270 (12, 0 %)	242 (10, 6 %)
Гинекологические заболевания	235 (10, 5 %)	340 (14, 9 %)
Головокружение	224 (10, 0 %)	200 (8, 8 %)
Тошнота	200 (8, 9 %)	208 (9, 1 %)
Остеопороз	116 (5, 2 %)	66 (2, 9 %)
Вагинальное кровотечение	90 (4, 0 %)	121 (5, 3 %)
Другой первичный рак	84 (3, 6 %)	125 (5, 3 %)
Рвота	50 (2, 2 %)	54 (2, 4 %)
Нарушение зрения	45 (2, 0 %)	53 (2, 3 %)
Тромбоэмболия	16 (0, 7 %)	42 (1, 8 %)
Остеопорозный перелом	14 (0, 6 %)	12 (0, 5 %)
Инфаркт миокарда	13 (0, 6 %)	4 (0, 2 %)

В Межгрупповом исследовании экземестана частота явлений ишемии миокарда в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составляла 4, 5% и 4, 2% соответственно. Никаких значимых различий для любых отдельных сердечно-сосудистых явлений, в том числе артериальной гипертензии (9, 9 % по сравнению с 8, 4 %), инфаркта миокарда (0, 6 % по сравнению с 0, 2 %) и сердечной недостаточности (1, 1 % по сравнению с 0, 7 %) не наблюдалось.

В Межгрупповом исследовании экземестана применение экземестана сопровождалось более высокой частотой гиперхолестеринемии по сравнению с применением тамоксифена (3, 7% по сравнению с 2, 1 %).

В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании среди женщин в период постменопаузы с раком молочной железы ранних стадий в группе низкого риска, которые получали лечение екземестаном (N = 73) или плацебо (N = 73) в течение 24 месяцев, применение екземестану ассоциировалось со снижением уровней холестерина ЛПВП в плазме крови в среднем на 7-9 % по сравнению с повышением на 1 % в группе плацебо. Также наблюдалось снижение уровней аполипопротеина A1 на 5-6% в группе лечения экземестаном по сравнению со снижением на 0-2% в группе плацебо. Влияние на все другие проанализированные параметры липидов (уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина-B и липопротеина-а) был аналогичным в двух группах лечения. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

В Межгрупповом исследовании экземестана язва желудка наблюдалась с большей частотой в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (0, 7% по сравнению с < 0, 1 %). Большинство пациентов, которые применяли экземестан и имели язву желудка, также одновременно применяли нестероидные противовоспалительные препараты и/или применяли их раньше.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синдан Фарма С. Р. Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.