Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Эксипим

(Exipime®)

Состав:

действующее вещество: сefepime;

1 флакон содержит эфепим гидрохлорид в количестве, соответствующем цефепиму 500 мг или 1000 мг, или 2000 мг;

вспомогательное вещество: аргинин.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: стерильный порошок от белого до светло-желтого цвета, без видимых примесей; раствор порошка должен быть прозрачным, от бесцветного до светло-желтого цвета; рН раствора - 4-6.

Фармакотерапевтическая группа.

Противомикробные средства для системного применения. Другие-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвертого поколения. Цефепим.

Код АТХ J01D Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим подавляет синтез ферментов печени бактериальной клетки и имеет широкий спектр действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, обладает малым сродством в отношении β-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении таких микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureusи Staphylococcus epidermidis (включая их штаммы, продуцирующие β-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes(стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae(стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae(включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину-МПК от

0, 1до 1 мкг/мл); другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (Группа D), стрептококки группыViridans. (Большинство штаммов энтерококков, напримерEnterecoccus faecalisи стафилококки, резистентные к метициллину, резистентны к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим);

грамотрицательные аэробы: Pseudomonasspp. , включаяP. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiellaspp. , включаяK. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp. , включаяE. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteusspp. , включаяP. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophagaspp. ; Citrobacterspp. , включаяC. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae(включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу);

H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp. ; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis(Branhamella catarrhalis)(включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae(включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (известный как Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включаяP. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp. ; Serratia(включаяS. marcescens, S. liquefaciens); Shigellaspp. ; Yersinia enterocolitica

(Цефепим неактивен в отношении многих штаммовXanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia);

анаэробы: Bacteroides spp. , включаяB. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся кBacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacteriumspp. ; Mobiluncus spp. ; Peptostreptococcus spp. ; Veillonella spp.

(Цефепим неактивенотносительноBacteroides fragilisиClostridium difficile).

Фармакокинетика. Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых мужчин через разное время после однократного внутривенного внутримышечного введения приведены в таблице 4.

Концентрация цефепима в плазме крови (мкг / мл) при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении

Таблица 4

Доза цефепима	0, 5 часа	1 час	2 часа	4 часа	8 часов	12 часов
500 мг в / в	38, 2	21, 6	11, 6	5	1, 4	0, 2
1 г в / в	78, 7	44, 5	24, 3	10, 5	2, 4	0, 6
2 г в / в	163, 1	85, 8	44, 8	19, 2	3, 9	1, 1
500 мг в / м	8, 2	12, 5	12	6, 9	1, 9	0, 7
1 г в / м	14, 8	25, 9	26, 3	16	4, 5	1, 4
2 г в / м	36, 1	49, 9	51, 3	31, 5	8, 7	2, 3

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима.

В среднем период полувыведения цефепима из организма составляет около 2 часов. У здоровых добровольцев, получавших дозы до 2 гвнутрішньовенно с интервалом 8 часов в течение 9 дней, не наблюдалась кумуляция препарата в организме.

Цефепим метаболизируется в N-метилпиролидин, который быстро превращается в оксид

N-метилпирролидина. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выделяется почти исключительно за счет почечных механизмов регуляции, главным образом путем гломерулярной фильтрации (средний почечный клиренс – 110 мл/мин). В моче проявляется примерно 85 % введенной дозы в виде неизмененного цефепима, 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксид

N-метилпирролидина и около 2, 5% эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет менее 19% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

У больных в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек не требуется корректировка дозы препарата, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с молодыми больными.

Исследования, проведенные на больных с разной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. В среднем период полувыведения у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, нуждающихся в лечении путем диализа, составляет

13 часов при гемодиализе и 19 часов - при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушениями функции печени или муковисцидозом не изменена. Корректировка дозы для таких больных не требуется.

Доза препарата - 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение от 5 до 20 минут каждые 8 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослым.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

– дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;

– кожи и подкожной клетчатки;

– интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;

- гинекологические;

- септицемия.

Эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Детям.

- Пневмония;

– инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;

– инфекции кожи и подкожной клетчатки;

- септицемия;

- эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;

- бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применяя высокие дозы аминогликозидов одновременно с цефепимом, следует внимательно следить за функцией почек через потенциальную нефротоксичность и ототоксичность аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим концентрацией от 1 до 40 мг/мл совместим с такими парентеральными растворами:

0, 9% раствор натрия хлорида для инъекций; 5 и 10% растворы глюкозы для инъекций; раствор

6М натрия лактата для инъекций, раствор 5 % глюкозы и 0, 9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рінгераз лактатом и 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других β-лактамных антибиотиков) не вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае назначения цефепима с указанными препаратами вводить каждый антибиотик отдельно.

Особенности применения.

У пациентов с высоким риском развития тяжелых инфекций (например, у пациентов, которые имели в анамнезе трансплантацию костного мозга при сниженной его активности, что происходит на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.

Необходимо точно определить, отмечались ли ранее у больного реакции повышенной чувствительности немедленного типа на Цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики. Антибіотикиз осторожностью назначать всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Серьезные реакции повышенной чувствительности немедленного типа могут потребовать применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

При применении почти всех антибиотиков широкого спектра действия сообщали о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этой патологии в случае возникновения диареи во время лечения препаратом. Легкие формы колита могут проходить после приема препарата; умеренные или тяжелые состояния могут потребовать специального лечения.

Возникновение диареи может свидетельствовать о наличии псевдомембранозного колита, диагностика которого основывается на данных колоноскопии. Это явление требует немедленного прекращения лечения и начала соответствующей специфической терапии.

Поскольку функция почек с возрастом снижается, дозу пациентам пожилого возраста необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек у каждого конкретного больного.

Пациентам с нормальной функцией почек корректировка дозировки не требуется. Целесообразно следить за функцией почек при одновременном применении цефепима с потенциально нефротоксическими антибиотиками (особенно аминогликозидами) и сильными диуретиками.

Цефалоспорины склонны абсорбироваться на поверхности эритроцитов и вступать в реакцию с антителами, направленными против препаратов, результатом чего является положительный тест Кумбса. У пациентов, принимавших Цефепим 2 раза в сутки, описан положительный тест Кумбсапри отсутствия признаков гемолиза.

При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложноположительный результат, поэтому определение глюкозиу мочив период леченияцефепимом следует проводить глюкозооксидазными методами.

Как и в случае с другими антибиотиками, применение цефепима может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой. При развитии суперинфекций во время лечения необходимо принять соответствующие меры.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому стефепим в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве, поэтому на период лечения

препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не изучалась.

Способ применения и дозы.

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на переносимость.

Обычная дозировка для взрослых составляет 1 г, которую следует вводить внутривенно или внутримышечно с интервалом в 12 часов. Обычная продолжительность лечения – 7-10 дней; тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения.

Однако дозировка и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного.

Рекомендации по дозировке препарата для взрослых приведены в таблице 1

Таблица 1

Инфекции мочевыводящих путей легкой и средней тяжести	500 мг-1 г внутривенно или внутримышечно	каждые 12 часов
Другие инфекции легкой и средней тяжести	1 г внутривенно или внутримышечно	каждые 12 часов
Тяжелые инфекции	2 г внутривенно	каждые 12 часов
Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции	2 г внутривенно	каждые 8 часов

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводити2 гпрепарата внутривенно в течение

30 минут. По окончании вводить дополнительно 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина меньше

30 мл/мин) дозу препарата необходимо скорректировать.

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых Таблица 2

Клиренс креатинина (мл / мин)	Рекомендуемые дозы
> 50	Обычная дозировка адекватна тяжести инфекции (см. таблицу 1), корректировка дозы не требуется
2 г каждые 8 часов	2 г каждые 12 часов	1 г каждые 12 часов	500 мг каждые 12 часов
30-50	Корректировка дозы в соответствии с клиренсом креатинина
2 г каждые 12 часов	2 г каждые 24 часа	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа
11-29	2 г каждые 24 часа	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа
≤10	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	250 мг каждые 24 часа	250 мг каждые 24 часа
Гемодиализ	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс креатинина можно определять по приведенной ниже формуле:

Мужчины:

клиренс креатинина (мл/мин) =;

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведенное значение × 0, 85.

При гемодиализе за 3 часа выделяется из организма примерно 68% от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных нормальных рекомендуемых дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часов.

Детям в возрасте 1-2 месяца препарат назначать только по жизненным показаниям. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение цефепимом, следует постоянно контролировать.

Детям с нарушениями функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

клиренс креатинина (мл/мин/1, 73м2) =

или

клиренс креатинина (мл/мин/1, 73м2) = - 3, 6

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Цефепим следует назначать только по жизненным показаниям в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов, в зависимости от тяжести инфекции.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг, в случае осложненных или неосложненных инфекций мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекций кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (больным фебрильну нейтропению и бактериальный менингит - каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней, тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Дети с массой тела 40 кг и более. Цефепим назначать, как взрослым.

Введение препарата. Препарат можно вводить внутривенно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в большую мышечную массу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы –gluteus maximus).

Внутривенное введение. Внутривенный путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном введении Цефепим следует растворять в стерильной воде для инъекций, в

5 % растворе глюкозы для инъекций или 0, 9 % растворе натрия хлорида, как указано в таблице 3. Вводить внутривенно медленно в течение 3-5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Препарат можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0, 9 % растворе натрия хлоридудля инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0, 5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных ниже в таблице 3.

При применении лидокаина в качестве растворителя перед введением следует сделать кожную пробу на его переносимость.

Таблица 3

Объем раствора для разведения (мл)

Примерный объем полученного раствора (мл)

Приблизительная концентрация цефепима (мг / мл)

Внутривенное введение:

500 мг/флакон

1 г/флакон

2 г/флакон

5, 7

11, 4

12, 8

160

Внутримышечное введение:

500 мг/флакон

1 г/флакон

1, 5

2, 2

4, 4

230

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует произвести соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепимможно применять как монотерапию еще до идентификации микроорганизма - возбудителя, потому что имеет широкий спектр антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно/анаэробной (включаяBacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробы.

Дети.

Применять детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка.

Симптомы. В случаях значительного превышения рекомендуемых доз, особенно у больных с нарушениями функции почек, усиливаются проявления побочных реакций. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой; миоклонию; эпилептоформные приступы; нейромышечную возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет удаление цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Повышенная чувствительность: зуд, крапивница, анафилаксия.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, кандидоз ротовой полости, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный), боль в животе, запор.

Со стороны нервной системы: головная боль, эпилептоформные приступы, головокружение, парестезия;

другие: лихорадка, вагинит, эритема, вазодилатация, расстройства дыхания, генитальный зуд, кандидоз.

Локальные реакции в месте введения препарата: при внутривенном- флебит и воспаление;

при внутримышечном- боль, воспаление.

Постмаркетинговые исследования:

– энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинация, ступор, кома), миоклония, почечная недостаточность;

– анафилаксия, в том числе анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромбопластинового времени (ПТТ) и положительный результат теста Кумбса без гемолиза. Временное увеличение азота мочевины крови и / или креатинина сыворотки и транзиторная тромбоцитопения отмечались у менее чем 0, 5% больных. Также отмечались транзиторная лейкопения и нейтропения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: гипереозинофилия, нейтропения, тромбопения, пролонгация протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени, артериальная гипотензия, вазодилатация, снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови.

Со стороны иммунной системы: зуд, крапивница и лихорадка, тяжелая анафилаксия (анафилактический шок).

Со стороны нервной системы: энцефалит, парестезия (альтерация внимания и сознания могут привести к коме, галлюцинаций, миоклонуса, судом), спутанность сознания, головокружение, судороги, дисгевзия, тиніт и/или тяжелая почечная недостаточность, которая чаще всего возникает у пациентов с нарушениями функции почек при превышении рекомендованных доз, особенно у пациентов пожилого возраста. Обычно симптомы нейротоксичности имеют обратимый характер и исчезают после прекращения применения препарата и/или гемодиализа.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, колит, особенно псевдомембранозный колит, язвы в полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: умеренное и транзиторное повышение уровней трансаминаз (АСТ-АЛТ).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: опухлость и боль в суставах.

Со стороны репродуктивной системы и молочних желез: вагинит.

Нарушения общего состояния и нарушения связаны со способом применения препарата: флебит и тромбофлебит, боль и воспаление в месте инъекции.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

После приготовления раствора не допускатийогозаморожування.

После приготовления раствордля внутримышечного введения может сохраняться в течение

12 часов при температуре до 25ºС и до 7 суток в оригинальной упаковке в холодильнике при температуре 2-8ºС.

После приготовления раствордля внутривенного введения может храниться до 24 часов при температуре до 25ºС и до 5 дибв оригинальной упаковке в холодильнике при температуре 2-8ºС.

Изменение цвета не влияет на активность препарата при условии, если препарат сохраняется должным образом, как рекомендовано производителем.

Несовместимость.

Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Эксир Фармасьютикал Компани, Иран.

ExirPharmaceuticalCompany, Iran.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

2-ой км Ринг Роуд, Боруджерд 69189, Иран.

2nd Km Ring Road, Boroujerd 69189, Iran.