ЭФФАХОП 600 таблетки 600 мг

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 600 мг

Таблетки, 600 мг

Упаковка

Флакон №30x1

Флакон №30x1

Аналоги

Rp

АРВЕРЕНЗ 200 мг

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД(IN)

Таблетки

Rp

ЭСТИВА 600 600 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ЭФАВИРЕНЗ 200 мг

СТРАЙДС СиАйЭс ЛИМИТЕД(CY)

Таблетки

Rp

ЭФАВИРЕНЗ 600 мг

Ауробиндо Фарма Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ЭФАМАТ 200 мг

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭФАВИРЕНЗ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14377/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 600 мг эфавиренца
  • Торговое наименование: ЕФФАХОП 600
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Упаковка

Флакон №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭФФАХОП 600 таблетки 600 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЕФФАХОП 600

Состав:

действующее вещество: efavirenz;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 600 мг эфавиренца;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, покрытие Opadry Yellow 03B52055: гипромеллоза, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с надписью «ML 12» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХЈ05А G03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эфавиренц представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренц является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу или клеточные ДНК-полимеразы (α, β, γ абоδ).

Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренца, необходимая для 90-95 % ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудина лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0, 46 до 6, 8 нм налімфобластоїдних клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.

Устойчивость. Эффективность эфавиренца в клеточной культуре против разновидностей вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптазе на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с замещением аминокислот в протеазе была аналогична той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению наивысшей устойчивости к эфавиренца в клеточной культуре, является замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, с 17 до 22-кратной устойчивости) и лизина на аспарагин в позиции 103 (ДО103N, с 18 до 33-кратной устойчивости). Потеря восприимчивости, превышающая 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих К103N в дополнение к другим замещениям аминокислот в обратной транскриптазе.

К103N представляет собой наиболее часто наблюдаемое замещение в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренца в комбинации с индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90% пациентов, получавших эфавиренц без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптазі на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в сочетании с K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптазі, связана с устойчивостью к эфавиренца, не зависела от других противовирусных препаратов, которые применялись в комбинации с эфавиренцом.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности эфавиренца, невирапина и делавірдину на клеточных культурах показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости к всех трех ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Два из трех исследуемых делавірдинстійких клинических изолятов имели перекрестную резистентность с эфавиренцом и содержали замещение К103N. Третий изолят, имеющий замещение в обратной транскриптазе на позиции 236, не имел перекрестной резистентности с эфавиренцем.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование эфавиренца, в которых наблюдались признаки неэффективности терапии (скачок вирусной нагрузки), были исследованы относительно чувствительности к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, которые предварительно характеризовались устойчивостью к эфавиренцу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Оказалось, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы изолятов содержали замещение K103N или замещение валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазі. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавиренцом три изоляты остались чувствительными к эфавиренца на клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавірдину.

Перекрестная резистентность между эфавиренцом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность вследствие различных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между эфавиренцом и NRTIs имеет также низкую вероятность вследствие различных участков связывания на мишени и разного механизма действия.

Фармакодинамические эффекты

Контролируемых исследований применение эфавиренца больным на выраженной стадии ВИЧ-инфекции, а именно пациентам с числом CD4-клеток < 50 в 1 мм3, а также пациентам, которые получали терапию ингибиторами протеазы или ранее принимали ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводилось.

Опыт клинического применения в процессе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен.

Два контролируемые исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью примерно 1 год, во время которых эфавиренц применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение числа CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследования 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недели. В этих исследованиях доза эфавиренца составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавиренцом и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренца. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов.

Дети. На сегодня проводится неконтролируемое исследование ACTG 382, в котором принимают участие 57 детей в возрасте 3-16 лет, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Это исследование определяет фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность эфавиренца в комбинации с нелфинавиром (20-30 мг/кг 3 раза в сутки) и одним или более нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Стартовая доза эфавиренца была эквивалентна 600 мг (рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определенный на основании NC = F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копий/мл в плазме крови после 48 недель, стоновив 60 % (95 %, ДИ 47, 72) и 53 % (ДИ 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копий/мл в плазме крови. Среднее число CD4-клеток увеличилось на 63±34, 5 клеток/мм3порівняно с исходным уровнем. Продолжительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответа у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У неинфицированных добровольцев пиковая концентрация эфавиренца в плазме крови l, 6-9, 1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приема препарата в дозе от 100мгдо 1600 мг. Связано с приемом препарата увеличение максимальной концентрации (Смах) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) отмечалось при дозировке до 1600 мг; пропорциональной зависимости от степени увеличения дозы не наблюдалось: результат оказался меньшим, поэтому можно предположить, что при высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме крови (3-5 часов) не изменился после многократного приема препарата, істійкі концентрации в плазме крови достигались через 6-7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стойкого состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cminиauc имели линейную зависимость от суточных дозировок 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, стойка Смахстановила 12, 9 ± 3, 7 мкМ (29 %) [среднее±стандартное отклонение (% коэффициент изменчивости (CV))], стойка Сміпстановила 5, 6±3, 2 мкМ (57 %), аAUC

составляла

184±73 мкМ / час (40%).

Влияние продуктов питания. AUC и Смахпісля разового приема эфавиренца в дозе 600 мг в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, увеличились в неинфицированных добровольцев на 28 % (90 % ДИ: 22-33 %) и 79 % (90 % ДИ: 58-102 %) соответственно, когда таблетки приймалисяразом с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом таблеток натощак.

Распределение. Эфавиренц обладает высокой способностью связываться с белками плазмы крови, особенно с альбумином (примерно 99, 5-99, 75%). У ВИЧ-инфицированных пациентов (N=9), получавших эфавиренц в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значение от 0, 26 до 1, 19 % (в среднем 0, 69%) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раза превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренца в плазме крови.

Биотрансформация. В исследованиях с участием пациентов и исследованияхin vitroс использованием микросом печени человека зафиксировано, что эфавиренц превращается в гидроксилированные производные, образовавшиеся из гидроксилированных метаболитов преимущественно с участием системы цитохрома Р450 с последующей глюкуронизацией. Эти метаболиты являются неактивными в отношении ВИЧ-1. На основании исследованийin vitroбыло сделано предположение о том, что СУР3А4 и СУР2В6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм эфавиренца, и что он ингибирует ізоферменти2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В процессе исследованийin vitroэфавиренц не ингибировал СУР2Е1 и ингибировал СУР206 и СУР1А2 только при концентрациях, намного превышавших концентрации, достигаемые в клинических условиях.

Метаболизм эфавиренца в плазме крови может вырасти у пациентов, гомозиготных по G516Т варианту изофермента СУР2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренца.

Было обнаружено, что эфавиренц индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев при многократном приеме 200-400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдался меньший степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42 % ниже), и более короткий предельный период полувыведения – 40-55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 часов).

Вывод. Эфавиренц имеет относительно большой предельный период полувыведения, что составляет от 52 до 76 часов после однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается примерно 14-34 % меченой изотопом дозы эфавиренца и менее 1 % дозы эфавиренца выделяется с мочой в неизмененном состоянии.

Только у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (стадия C по шкале Чайлда-Пью) отмечался больший в 2 раза период полувыведения, что свидетельствует о возможности гораздо большей степени кумуляции.

Фармакокинетика у детей. У 49 детей, получавших дозу, эквивалентную 600 мг эфавиренца (доза рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела), стойкая Смахстановила 14, 1 мкМ, стойкая Смиустановила 5, 6 мкМ и установила 216 мкМ/час. Фармакокинетика эфавиренца у детей была такой же, как у взрослых.

Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдалась подобная фармакокинетика эфавиренца. Есть ограниченные данные о том, что уроженцы стран Азии и Тихоокеанских островов могут иметь повышенную восприимчивость к эфавиренца, однако любой пониженной переносимости эфавиренца у таких пациентов не наблюдалось. У пациентов пожилого возраста фармакокинетические исследования не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у взрослых и детей с массой тела более 40 кг.

Противопоказания.

- Повышенная чувствительность к активному веществу или к другим компонентам, которые входят в состав препарата.

- Тяжелые нарушения функции печени (стадия C по шкале Чайлда-пью).

– Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигідроерготаміном, ергоновіном и метилергоновіном), поскольку конкурирования эфавиренца за CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (таких как сердечные аритмии, длительный седативный эффект или угнетение дыхания)или с алкалоидамиSekale Cornutum(например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином, метилерготамином). Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой(Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентрации в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренца.

Одновременное применение с элбасвиром (EBR) и гразопревиром (GZR) из-за потенциального снижения концентрации в плазме крови EBR и GZR.

Препарат противопоказан пациентам с:

‒ случаями внезапного летального исхода или врожденным удлинением интервала QTc на электрокардиограмме или любым другим клиническим состоянием, известным как удлинение интервала QTc, в семейном анамнезе;

‒ симптоматической сердечной аритмией или клинически значимой брадикардией, или застойной сердечной недостаточностью, что сопровождается уменьшением выброса крови левым желудочком, в анамнезе;

‒ тяжелым нарушением электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией.

Одновременный прием с препаратами, продлевающими интервал QTc, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, нейролептики, антидепрессанты, некоторые антибиотики (макролиды, фторхинолоны, имидазоловые и триазольные противогрибковые средства), некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, Астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства, метадон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Эфавиренц естьin vivoиндуктором CYP3A4, CYP2B6 и 1A1. При одновременном применении эфавиренца с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Эфавиренцin vitro является также ингибитором CYP3A4. Теоретически эфавиренц может исходно повысить влияние на субстраты цитохрома CYP3A4, поэтому следует контролировать субстраты с узким терапевтическим индексом (см. раздел «противопоказания»).

Эфавиренц может быть индуктором СУР2С19 и СУР2С9, однако ингибирование наблюдалосьin vitro но общий эффект совместного применения с субстратами этих энзимов не определен.

Действие эфавиренца может повыситься с одновременным применением препаратов (например, ритонавира) или с пищей (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность CYP3A4 абоСУР2В6. Вещества или растительные препараты (например, экстракт гинкго билобы и зверобой обыкновенный), которые индуцируют эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации эфавиренца в плазме крови. Одновременное применение эфавиренца со зверобоем обычным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эфавиренца с экстрактом гинкго билобы не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты, продлевающие интервал QT

Эфавиренц противопоказан при одновременном применении препаратов (они могут вызывать удлиненный интервал QTc и Torsade de Pointes: антиаритмические средства классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, імідазолові и тріазольні противогрибковые средства, некоторые неседативные антигистаминные средства (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства и метадон (см. раздел«Противопоказания»).

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Противопоказания к совместимому применению:

Эфавиренц не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилергоновином), потому что ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям(см. раздел«противопоказания»).

Елбасвір/гразопревір

Одновременное применение эфавиренца с елбасвіром/гразопревіром противопоказано, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа на елбасвір/гразопревір. Эта потеря объясняется значительным снижением концентрации елбасвіру и гразопревіру в плазме крови, вызванной индукцией CYP3A4 (см. раздел«Противопоказания»).

Зверобой (St. Johnswort) – (Hypericum perforatum)

Сопутствующее применение эфавиренца и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможно уменьшение концентрации эфавиренца в плазме крови при одновременном применении со зверобоем, что связано с индукцией метаболизирующих энзимов препарата и / или транспорта протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень эфавиренца. Уровень эфавиренца может увеличиться после прекращения применения зверобоя и, возможно, понадобится коррекция дозы эфавиренца. Индуцирующий эффект зверобоя может продолжаться менее 2 недель после прекращения его применения.

Другие взаимодействия

Взаємодіїефавіренцуз ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровірусними препаратами приведены в таблице (усиление указано как «», уменьшения как «», без изменений как ««» и один раз каждые 8 или 12 часов как «через каждые 8 часов» или«через каждые 12 часов»). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иначе, исследования проводились с участием здоровых добровольцев.

Взаимодействие между эфавиренцем и другими лекарственными средствами у взрослых

Лекарственное средство в пределах каждой терапевтической группы (доза)

Влияние на концентрацию препарата.

Среднее относительное изменение AUC, Смах, Смипз доверительными интервалами по их наличию (механизм)

Рекомендация по одновременному применению с эфавиренцем

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА

Антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир/ эфавиренц

(400 мг 1 раз в сутки/100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводились во время еды)

Атазанавир (после еды):

AUC: « (от9 до10)

Смах: 17% * (от8 до27)

Cmin: 42% * (от31 до51)

Эфавиренц не рекомендуется применять вместе с атазанавиром/ритонавиром. Если атазанавир нужно применять вместе с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, то в комбинации с эфавиренцем рекомендуется увеличить дозу как атазанавира, так и ритонавира в соответствии с 400 мг и 200 мг, и при этом нужно обеспечить тщательный клинический контроль.

Атазанавир/ритонавир/ эфавиренц

(400 мг 1 раз в сутки/200 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводились во время еды)

Атазанавир (после еды):

AUC: « */** (от10 до26)

Смах: "* / * * (от5 до26)

Cmin: 12 %*/** (от16 до49)

(индукция CYP3A4).

* При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренца. Это уменьшение Смипатазанавира может негативно влиять на эффективность атазанавира.

** На основании результатов предыдущего сравнения.

Дарунавир/ритонавир/ эфавиренц

(300 мг 2 раза в сутки*/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

* меньше, чем рекомендуемые дозы, похожие результаты ожидаются при рекомендуемых дозах.

Дарунавир:

AUC: ¯13 %

Смах: 31 %

Cmin: ¯15 %

(индукция CYP3A4).

Эфавиренц:

AUC: ­21 %

Смах: 17 %

Cmin: ­15 %

(ингибирование CYP3A4).

Эфавиренц в комбинации с дарунавиром / ритонавиром

800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальной Сміпдарунавіру. Если эфавиренц нужно применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, то нужно использовать схему дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки ежедневно. Такую комбинацию нужно использовать с осторожностью.

Фосампренавир / ритонавир / эфавиренц (700 мг 2 раза в сутки / 100 мг 2 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки)

Клинически незначимое фармакокинетическое взаимодействие.

Коррекция дозы не требуется.

Фосампренавир / нелфинавир / эфавиренц

Взаимодействие не изучали

Коррекция дозы не требуется.

Фосампренавир / саквинавир/

эфавиренц

Взаимодействие не изучали

Не рекомендуется, поскольку системное действие обоих ингибиторов протеазы значительно уменьшается.

Индинавир / эфавиренц

(800 мг через каждые 8 часов/ 200 мг 1 раз в сутки)

Индинавир:

AUC: 31 % (от8 до47)

Cmin: ¯40 % .

Похоже уменьшения системного действия индинавира наблюдалось при введении индинавира в дозе 1000 мг через каждые 8 часов вместе с эфавиренцом по 600 мг ежедневно

(индукция CYP3A4).

Эфавиренц:

отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Клинически значимое снижение концентрации индинавира не наблюдалось, однако нужно учитывать степень наблюдаемой фармакокинетического взаимодействия при выборе схемы, в состав которой входит как эфавиренц, так и индинавир.

При введении эфавиренца вместе с индинавиром или индинавиром / ритонавиром коррекция дозы не требуется.

Индинавир/ритонавир/ эфавиренц

(800 мг 2 раза в сутки/

100 мг 2 раза в сутки/

600 мг 1 раз в сутки)

Индинавир:

AUC: 25% (от16 до32)b

Смах: 17% (от6 до26)b

Cmin: 50% (от40 до59)b

Эфавиренц:

отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Среднегеометрическая величина Сміпдля индинавира (0, 33 мг/л) при введении вместе с ритонавиром и эфавиренцом была выше, чем средняя предварительная величина Cmin(0, 15 мг/л) при введении одного индинавира в дозе 800 мг через каждые 8 часов. У пациентов с инфекцией ВИЧ-1 (n = 6) фармакокинетика индинавира и эфавиренца в целом не отличалась от данных, полученных для неинфицированных добровольцев.

См. также ниже данные по ритонавира.

Лопинавир/ритонавир в виде капсул или перорального раствора /эфавиренц.

Лопинавир/ритонавир в виде таблеток/ эфавиренц

(400/100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

(500/125 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Значительное снижение системного действия лопинавира.

Концентрация лопинавира:

¯30-40 %

Концентрация лопинавира подобна концентрации лопинавира / ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренца.

При соединенном применении эфавиренца нужно увеличивать дозы лопінавіру/ритонавира в виде капсул или перорального раствора на 33 % (4 капсулы /~6, 5 мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл 2 раза в сутки). Такое лечение нужно проводить с осторожностью, поскольку такая коррекция дозы может быть недостаточной для некоторых пациентов.

При введении вместе с эфавиренцом в дозе 600 мг 1 раз в сутки дозу лопінавіру/ритонавира в виде таблеток нужно увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки.

См. также ниже данные по ритонавира.

Нелфинавир / эфавиренц

(750 мг через каждые 8 часов/600 мг 1 раз в сутки)

Нелфинавир:

AUC: 20% (от8 до34)

Смах: 21 % (от10 до33)

Такая комбинация хорошо переносилась.

Коррекция дозы не требуется.

Ритонавир / эфавиренц

(500 мг 2 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки)

Ритонавир:

AUC утром: 18 % (от6 до33)

AUC вечером: «

Смах утром: 24% (от12 до38)

Смах вечером: «

Cmin утром: 42% (от9 до86)b

Cmin вечером: 24% (от3 до50)b.

Ефавірензц:

AUC: 21 % (от10 до34)

Смах: 14% (от4 до26)

Cmin: 25% (от7 до46)b

(торможение CYP-опосредованного окислительного метаболизма).

При введении эфавиренца вместе с ритонавиром в дозе 500 мг или 600 мг 2 раза в сутки эта комбинация плохо переносилась (например, возникали головокружение, тошнота, парестезия и увеличение уровня ферментов печени).

Достаточные данные о переносимости эфавиренца в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг 1-2 раза в сутки) отсутствуют.

При применении эфавиренца вместе с ритонавиром в низкой дозе нужно учитывать возможность увеличения частоты побочных явлений, связанных с эфавиренцом, через возможном фармакодинамическом взаимодействии.

Саквинавир/ритонавир /эфавиренц

Взаимодействие не изучали.

Было получено недостаточно данных, чтобы можно было составить рекомендации относительно дозы. Применять эфавиренц в комбинации с саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендуется.

Антагонист хемокинового рецептора CCR5

Маравирок/эфавиренц (100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Маравирок:

AUC12: 45 % (от38 до51)

Смах: 51% (от37 до62).

Концентрацию эфавиренца не определяли, никакого эффекта не ожидается.

См. информацию относительно лекарственных средств, в которых содержится маравирок.

Ингибитор переноса цепи интегразой

Ралтегравир / эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки/-)

Ралтегравир:

AUC: ¯36 %

C12: ¯21 %

Cmax: 36% (индукция UGT1A1).

Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/ эфавиренц

Специальные исследования для эфавиренца в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводились, за исключением ламивудина, зидовудина и тенофовира, дизопроксила фумарата. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются другим путем, чем эфавиренц, и вряд ли будут конкурировать за одинаковые метаболические ферменты и пути выведения из организма.

Коррекция дозы не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы / эфавиренц

Взаимодействие не изучали.

Поскольку применение двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказалось неполезным в отношении эффективности и безопасности, то не рекомендуется вводить эфавиренц вместе с другим ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы.

Противовирусные препараты для лечения гепатита С

Боцепревир / эфавиренц

(800 мг 3 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки)

Боцепревир:

AUC: «19 %*

Смах: "8 %

Cmin: ¯44 %.

Эфавиренц:

AUC: «20 %

Смах: "11 %

(индукция CYP3A-эффект по боцепревиру)

* 0-8 часов.

Отсутствие эффекта («) равна уменьшению средней оценки отношения примерно на ≤20 % или увеличению средней оценки отношения примерно на ≤25 %.

Концентрация боцепревира в плазме уменьшилась после применения с эфавиренцем.

Наблюдение снижения концентрации боцепревира в плазме, являющееся клиническим следствием этого, не было оценено напрямую.

Телапревир / эфавиренц

(1, 125 мг каждые 8 часов / 600 мг 1 раз в день)

Телапревир (в отношении до 750 мг через каждые 8 часов):

AUC: ¯18% (¯8 -¯27)

Смах: 14% (3 -24)

Cmin: ¯25 % (¯14 -¯34) %.

Эфавиренц:

AUC: ¯18 % (¯10 -¯26)

Смах: 24% (15 -32)

Cmin: ¯10% (¯1 -¯19)

(CYP3A индукция эфавиренцем).

Если эфавиренц и телапревир используются вместе, телапревир используется по 1, 125 мг каждые 8 часов.

Симепревир / эфавиренц

(150 мг 1 раз в сутки/ 600 мг1 раз в сутки)

Симепревир

AUC: ↓71 % (↓67 - ↓74)

Cmax: ↓51 % (↓46 - ↓56)

Cmin: ↓91 % (↓88 - ↓92).

Эфавиренц:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Отсутствие эффекта («) равна уменьшению средней оценки отношения примерно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения примерно на ≤ 25 %

(индукция энзима CYP3A4).

Одновременное введение симепревира с эфавиренцем приводит к значительному повышению концентрации симепревира в плазме крови, в связи с чем происходит индукция CYP3A эфавиренцем, которая может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Одновременное введение симепревира с эфавиренцем не рекомендуется.

Софосбувир / Велпатасвир

↔Софосбувир

↓велпатасвір

↔эфавиренц

Одновременное введение софосбувира / велпатасвира с эфавиренцем привело к снижению (примерно на 50 %) системного влияния велпатасвира. Механизм воздействия на велпатасвір ‒ это индукция CYP3A и CYP2B6 эфавиренцом. Не рекомендуется одновременное применение софосбувира / велпатасвира с эфавиренцем. Для получения дополнительной информации см. информацию о применении софосбувира / велпатасвира.

Велпатасвир / Софосбувир/ воксилапревир

↓велпатасвір

↓воксилапревір

Не рекомендуется одновременное применение велпатасвира / софосбувира / воксилапревира с эфавирензом, поскольку оно может снижать концентрации велпатасвира и воксилапревира. Для получения дополнительной информации см. Информацию о применении для велпатасвіру/софосбувіру/ воксилапревіру.

Ингибиторы протеазы:

елбасвір/гразопревір

↓елбасвір

↓гразопревір

↔эфавиренц

Одновременное применение эфавиренца с елбасвіром/гразопревіром противопоказано, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа на елбасвір/гразопревір. Эта потеря объясняется значительным снижением концентрации елбасвіру и гразопревіру в плазме крови, вызванной индукцией CYP3A4. Для получения дополнительной информации см. Информацию о применении елбасвіру/гразопревіру.

Глекапревір/пібрентасвір

↓глекапревір

↓пібрентасвір

Сопутствующее введение глекапревіру/ пібрентасвіру с эфавиренцом может значительно уменьшить плазменные концентрации глекапревіру и пібрентасвіру, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное застосу-вання глекапревіру/пібрентасвіру с эфавиренцом. Для получения дополнительной информации обратитесь к информации о применении комбинации глекапревір/пібрентасвір.

Антибиотики

Азитромицин/эфавиренц (600 мг1 раз в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Кларитромицин / эфавиренц

(500 мг через каждые 12 часов/ 400 мг 1 раз в сутки)

Кларитромицин:

AUC: 39% (от30 до46)

Смах: 26% (от15 до35).

14-гидроксиметаболит кларитромицина:

AUC: 34% (от18 до53)

Смах: 49% (от32 до69).

Эфавиренц:

AUC: «

Смах: 11% (от3 до19)

(индукция CYP3A4).

Высыпания возникали у 46 % неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренц и кларитромицин.

Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме крови известно. Вместо кларитромицина можно применять другой препарат (например, азитромицин). Корректировать дозу эфавиренца не нужно.

Другие макролидные антибиотики (например, эритромицин)/эфавиренц

Взаимодействие не изучали.

Из-за отсутствия данных нельзя составить рекомендации относительно дозы.

Антимикобактериальные средства

Рифабутин/эфавиренц

(300 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Рифабутин:

AUC: 38 % (від28 до47)

Смах: 32% (от15 до46)

Cmin: 45% (от31 до56).

Эфавиренц:

AUC: «

Смах: «

Cmin: 12% (от24 до1)

(индукция CYP3A4).

Суточную дозу рифабутина при введении вместе с эфавиренцом нужно увеличить на 50 %.

При введении рифампицина 2 -3 раза в неделю в комбинации с эфавиренцом можно удвоить дозу рифабутина в схеме лечения.

Рифампицин/эфавиренц (600 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Эфавиренц:

AUC: 26% (от15 до36)

Cmax: 20% (от11 до28)

Cmin: 32% (от15 до46)

(индукция CYP3A4 и CYP2B6).

У пациентов с массой тела 50 кг и более увеличение суточной дозы эфавиренца до 800 мг при его применении с рифампицином может обеспечивать такую же системное действие, как и суточная доза 600 мг без сопутствующего введения рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы детально не оценивали. При коррекции дозы нужно учитывать индивидуальную переносимость и вирусологическую реакцию. Корректировать дозу рифампицина не нужно.

Противогрибковые средства

Итраконазол /эфавиренц (200 через каждые 12 часов/ 600 мг 1 раз в сутки)

Итраконазол:

AUC: 39% (от21 до53)

Cmax: 37% (от20 до51)

Cmin: 44% (от27 до58)

(уменьшение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4).

Гидроксиитраконазол:

AUC: 37 % (від14 до55)

Cmax: 35% (от12 до52)

Cmin: 43% (от18 до60).

Эфавиренц:

отсутствие клинически значимого фармакокинетического изменения.

Поскольку нельзя составить рекомендаций относительно дозы итраконазола, то нужно рассмотреть возможность применения другого противогрибкового средства.

Посаконазол/эфавиренц

(- /400 мг 1 раз в сутки)

Посаконазол:

AUC: ¯50 %

Cmax: ¯45 %

(индукция UDP-g).

Нужно избегать сопутствующего применения посаконазола и эфавиренца, если только преимущества для пациента не перевешивают риск.

Вориконазол/эфавиренц (200 мг 2 раза в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки)

Вориконазол/эфавиренц

(400 мг 2 раза в сутки/ 300 мг 1 раз в сутки)

Вориконазол:

AUC: ¯77 %

Cmax: ¯61 %.

Эфавиренц:

AUC: ­44 %

Cmax: ­38 %.

Вориконазол:

AUC: 7% (от23 до13)*

Cmax: 23 % (от1 до53)*.

Эфавиренц:

AUC: 17% (от6 до 29)**

Cmax: «**.

* По сравнению с применением одного эфавиренца в дозе 200 мг 2 разина сутки.

** По сравнению с применением одного эфавиренца в дозе 600 мг 2 раза в сутки

(конкурентное торможение окислительного метаболизма).

Когда эфавиренц применяют совместно с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазолу нужно увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренца уменьшить на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом нужно восстановить начальную дозу эфавиренца.

Флуконазол/эфавиренц

(200 мг 1 раз в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Кетоконазол и другое имидазоловое противогрибковое средство

Взаимодействие не изучали.

Из-за отсутствия данных нельзя составить рекомендации относительно дозы.

Противомалярийные средства

Артеметер/лумефантрин/ эфавиренц

(таблетки по 20/120 мг, 6 раз по 4 таблетки каждые 3 дня/

600 мг 1 раз в сутки)

Артеметер:

AUC: ¯51 %

Cmax: ¯21 %.

Дигидроартемизинин:

AUC: ¯46 %

Cmax: ¯38 %.

Лумефантрин:

AUC: ¯21 %

Cmax: «.

Эфавиренц:

AUC: ­17 %

Cmax: «

(индукция CYP3A4).

Снижение концентрации артеметера, дигидроартемизинина, лумефантрина может привести к уменьшению антималярийной эффективности. Рекомендуется контролировать одновременное применение эфавиренца и артеметера / лумефантрина в таблетках.

Атоваквон и прогуанила гидрохлорид / эфавиренц

(250/100 мг однократно/ 600 мг 1 раз в сутки)

Атоваквон:

AUC: 75% (от 62 до84)

Смах: 44% (от 20 до61).

Прогуанил:

AUC: 43% (от7 до65)

Смах: «

В случае возможности нужно избегать сопутствующего применения атоваквона и прогуанила вместе с эфавиренцем.

Антацидные средства

Антацид гидроокись алюминия – гидроокись магния – симетикон/ эфавиренц

(30 мл однократно / 400 мг однократно).

Фамотидин/эфавиренц (40 мг однократно/ 400 мг однократно)

Ни гидроокись алюминия/гидроокись магния, ни фамотидин не изменяет абсорбцию эфавиренца.

Сопутствующее введение эфавиренца с лекарственными средствами, которые изменяют рН в желудке, не должно влиять на абсорбцию эфавиренца.

Успокаивающие средства

Лоразепам/эфавиренц

(2 мг однократно/

600 мг 1 раз в сутки)

Лоразепам:

AUC: 7% (от1 до14)

Cmax: 16% (от2 до32).

Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Для любого лекарственного средства коррекция дозы не нужна.

Антикоагулянты

Варфарин/эфавиренц.

Аценокумарол/эфавиренц

Взаимодействие не изучали. Эфавиренц может увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме крови и эффекты варфарина или аценокоумаролу.

Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокоумаролу.

Противосудорожные средства

Карбамазепин / эфавиренц

(400 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Карбамазепин:

AUC: 27% (от20 до33)

Смах: 20% (от15 до 24)

Cmin: 35% (от24 до 44).

Эфавиренц:

AUC: 36% (от32 до40)

Смах: 21% (от15 до 26)

Cmin: 47% (от41 до 53)

(уменьшение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; уменьшение концентрации эфавиренца: индукция CYP3A4 и CYP2B6).

Величины AUC, Cmax и Cmin для активного эпоксидного метаболита карбамазепина при равновесном состоянии оставались неизменными. Эффекты при сопутствующем введении высших доз эфавиренца или карбамазепина не изучали.

Нельзя составить рекомендации относительно дозы. Нужно рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства.

Нужно периодически определять концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450

Взаимодействие не изучали. При сопутствующем применении эфавиренца может уменьшаться или увеличиваться концентрация в плазме крови фенитоина, фенобарбитала и других протисудом средств, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450.

При сопутствующем введении эфавиренца с противосудорожным средством, который является субстратом для изоферментов системы CYP450, нужно периодически определять концентрацию противосудорожного средства.

Вальпроевая кислота/эфавиренц

(250 мг 2 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты.

Коррекция дозы эфавиренца не нужна. За пациентами нужно провести наблюдение для контроля приступов.

Вигабатрин / эфавиренц. Габапентин/эфавиренц.

Взаимодействие не изучали. Клинически значимое взаимодействие маловероятно, поскольку вигабатрин и габапентин выводится с мочой исключительно в неизмененной форме и вряд ли они будут конкурировать с эфавиренцом за метаболические ферменты и пути вывода.

Коррекция дозы не требуется.

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Сертралин/эфавиренц (50 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Сертралин:

AUC: 39% (от27 до50)

Смах: 29% (от15 до40)

Cmin: 46% (от31 до58).

Эфавиренц:

AUC: «

Смах: 11% (от6 до16)

Cmin: «

(индукция CYP3A4).

Увеличивать дозу сертралина нужно в зависимости от клинической реакции. Для эфавиренца коррекция дозы не нужна.

Пароксетин/эфавиренц (20 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Флуоксетин/эфавиренц

Взаимодействие не изучали. Поскольку флуоксетин имеет такой же метаболический профиль, как и пароксетин, то есть оказывает сильный ингибиторный влияние на CYP2D6, то для флуоксетина можно ожидать такую же отсутствие взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Норэпинефрин и ингибиторызворотногозахват дофамина

Бупропион/эфавиренц [150 мг однократно (задержанное высвобождение)/ 600 мг 1 раз в сутки]

Бупропион:

AUC: 55% (от48 до62)

Смах: 34% (от21 до47).

Гидроксибупропион:

AUC: «

Смах: 50% (от20 до80)

(индукция CYP2B6).

Увеличивать дозы бупропиона нужно в зависимости от клинической реакции, но не нужно превышать максимальную рекомендованную дозу бупропиона. Коррекция дозы эфавиренца не нужна.

АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА

Цетиризин/эфавиренц (10 мг однократно/ 600 мг 1 раз в сутки)

Цетиризин:

AUC: «

Cmax: 24 % (от18 до30).

Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Эфавиренц:

отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем / эфавиренц

(240 мг 1 раз в сутки/ 600 мг1 раз в сутки)

Дилтиазем:

AUC: 69% (от55 до79)

Смах: 60% (от50 до68)

Cmin: 63% (от44 до75).

Дезацетилдилтіазем:

AUC: 75% (от59 до84)

Смах: 64% (от57 до69)

Cmin: 62% (от44 до75).

N-монодезметилдилтіазем:

AUC: 37% (от17 до52)

Смах: 28% (от7 до44)

Cmin: 37 % (от17 до52).

Эфавиренц:

AUC: 11% (от5 до18)

Смах: 16% (от6 до26)

Cmin: 13% (от1 до26)

(индукция CYP3A4).

Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренца не считается клинически значимым.

Коррекцию дозы Дилтиазема нужно проводить в зависимости от клинической реакции.

Коррекция дозиефавіренцуне нужна.

Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин

Взаимодействие не изучали. При сопутствующем введении эфавиренца с блокатором кальциевых каналов, который является субстратом для фермента CYP3A4, может уменьшаться концентрация блокатора кальциевых каналов в плазме крови.

Коррекцию дозы блокатора кальциевых каналов нужно проводить на основании клинической реакции.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы

Аторвастатин/эфавиренц

(10 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Аторвастатин:

AUC: 43% (от34 до50)

Смах: 12% (от1 до26).

2-гидроксиаторвастатин:

AUC: 35% (от13 до40)

Смах: 13% (от0 до23).

4-гидроксиаторвастатин:

AUC: 4% (от0 до31)

Смах: 47% (от9 до51).

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью:

AUC: 34% (от21 до41)

Смах: 20% (от2 до26).

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы.

Коррекция дозы для эфавиренца не нужна.

Правастатин/эфавиренц

(40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Правастатин:

AUC: 40% (от26 до57)

Смах: 18% (от59 до12).

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы правастатина. Коррекция дозы для эфавиренца не нужна.

Симвастатин/эфавиренц

(40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Симвастатин:

AUC: 69% (от62 до73)

Смах: 76% (от63 до79).

Симвастатинова кислота:

AUC: 58% (от39 до68)

Смах: 51% (от32 до 58).

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью:

AUC: 60% (от52 до68)

Смах: 62% (от55 до78)

(индукция CYP3A4).

Соединенное введение эфавиренца и аторвастатина, правастатину или симвастатина не влияет на величины AUC или Смах для эфавиренца.

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина.

Коррекция дозы для эфавиренца не нужна.

Розувастатин/эфавиренц

Взаимодействие не изучали. Розувастатин в значительной степени выделяется с калом в неизмененной форме, поэтому взаимодействие с эфавиренцом маловероятно.

Коррекция дозы не требуется.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Для перорального применения:

этинилэстрадиол + норгестимат/эфавиренц (0, 035 мг + 0, 25 мг 1 раз в сутки/

600 мг 1 раз в сутки)

Этинилэстрадиол:

AUC: «

Смах: «

Сміп: 8 % (від14 до25).

Норелгестромин (активный метаболит):

AUC: 64% (от62 до67)

Смах: 46% (от39 до52)

Сміп: 82 % (від79 до85).

Левоноргестрел (активный метаболит):

AUC: 83% (от79 до87)

Смах: 80% (от77 до83)

Смип: 86% (от80 до90)

(индукция метаболизма).

Эфавиренц: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение этих эффектов неизвестно.

Дополнительно к гормональным контрацептивам нужно применять надежное барьерное противозачаточное средство.

Инъекция: депо-медроксипрогестерон-ацетат (DMPA) / эфавиренц

(DMPA в дозе 150 мг однократно внутримышечно)

В 3-месячном исследовании для оценки лекарственного взаимодействия не отмечались значительные расхождения фармакокинетических параметров медроксипрогестерон-ацетата между пациентками, которым проводили антиретровирусную терапию, в состав которой входил эфавиренц, и пациентами, которым не проводили антиретровирусную терапию. Похожие результаты были получены другими исследователями, хотя во втором исследовании отмечались более вариабельные величины концентрации медроксипрогестеронацетата в плазме крови. В обоих исследованиях концентрация прогестерона в плазме крови у пациенток, которые применяли эфавиренц и DMPA, оставалась низкой, что указывает на угнетение овуляции.

Из-за наличия ограниченной информации нужно дополнительно к гормональным контрацептивам применять надежное барьерное противозачаточное средство.

Имплантат:

этоногестрел / эфавиренц

Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие этоногестрела (индукция CYP3A4).

Были получены единичные постмаркетинговые сообщения о неэффективности контрацепции при применении этоногестрела пациентками, которым проводили лечение эфавиренцем.

Дополнительно к гормональным контрацептивам нужно применять надежное барьерное противозачаточное средство.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты, метаболический распад которых осуществляется с помощью CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, Сиролимус) / эфавиренц

Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Такие иммунодепрессанты не должны влиять на системное действие эфавиренца.

Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. В начале или после прекращения лечения эфавиренцем рекомендуется проводить тщательное контролирование концентрации иммунодепрессанта в течение минимум 2 недель (до достижения стабилизации концентрации).

ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА

Метадон/эфавиренц

(стабильная поддерживающая доза 35-100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Метадон:

AUC: 52% (от33 до66)

Смах: 45% (от25 до59)

(индукция CYP3A4).

В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-инфекцией, которым проводили внутривенное введение препаратов, соединенное введение эфавиренца вместе с метадоном приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены опиатов. Для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены дозу метадона увеличивали в среднем на 22 %.

Нужно наблюдать за пациентами для выявления признаков синдрома отмены и, в случае необходимости, увеличение дозы метадона для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены.

Бупренорфин/налоксон/ эфавиренц

Бупренорфин:

AUC: ¯50 %.

Норбупренорфин:

AUC: ¯71 %.

Эфавиренц:

отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Несмотря на уменьшение системного действия бупренорфина, у пациентов не отмечались признаки синдрома отмены. При соединенном введении коррекция дозы бупренорфина или эфавиренца не нужна.

а если не указано иначе, то приводятся 90% доверительные интервалы.

b 95% доверительные интервалы.

Особенности применения.

Нет достаточных клинических данных о применения эфавиренца больным с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно пациентам с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм3, а также в случае неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между эфавиренцом и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако до сих пор нет достаточных данных об эффективности комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы, если нет клинического эффекта от применения комбинированной терапии, содержащей эфавиренц.

Препарат не следует применять как единственное средство для лечения ВИЧ-инфекции, а также не следует добавлять как единственное средство к неэффективной терапии. Как и в случае применения других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда эфавиренц применяют как монотерапию. При выборе нового антиретровирусного средства для применения в комбинации с эфавиренцом необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов одновременно с эфавиренцом врачи должны обратиться к инструкции для применения этих препаратов.

Одновременное применение эфавиренца с фиксированной комбинацией эфавиренца, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумаратуне рекомендовано, кроме случаев необходимости корректировки дозы (например, с рифампицином).

Одновременное применение эфавиренца с Софосбувиром / велпатасвиром не рекомендовано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение эфавиренца с велпатасвиром / Софосбувиром / воксилапревиром не рекомендовано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении глекапревіру/пібрентасвіру с эфавиренцом можно значительно уменьшить плазменные концентрации глекапревіру и пібрентасвіру, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревіру/пібрентасвіру с эфавиренцом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение экстракта гинкго билобы не рекомендовано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При назначении препаратов одновременно с Эффахоп 600 врачи должны обратиться к инструкции для применения этих препаратов.

Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, включающая эфавиренц, не предотвращает риск передачи ВИЧ через половые контакты и через кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующих мер.

В случае если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов нужно восстановить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии.

Высыпания.

В процессе клинических исследований эфавиренца сообщалось о случаях легких или умеренных высыпаний, которые обычно проходят по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпаний. В менее чем 1 % пациентов, получавших эфавиренц, зафиксированы случаи тяжелых высыпаний с образованием пузырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались примерно у 0, 1% пациентов. Эфавиренц следует отменить при возникновении тяжелых высыпаний с образованием волдырей, шелушением кожи, поражением слизистой оболочки или с появлением лихорадки. Если лечение эфавиренцом прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, устойчивых к терапии.

Опыт применения эфавиренца пациентам, которые прекратили лечение другими генуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Прием эфавиренца не рекомендуется для пациентов, которые ранее имели кожную реакцию, что представляла угрозу для жизни (например, синдром Стивенса-Джонсона), во время лечения другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Психиатрические симптомы.

Побочные эффекты со стороны психики наблюдали у больных, получавших эфавиренц. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также имеются отдельные сообщения на этапе пострегистрационного применения о суициде, бреде и психозоподобном поведении и кататонии. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением эфавиренца. Если эта связь будет установлена, необходимо определить, преобладают ли риски продолжения терапии ее польза.

Симптомы со стороны нервной системы.

В процессе клинических исследований сообщалось о побочных реакциях, которые включали, но не ограничивались такими симптомами, как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, которые возникали у пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг в сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дня лечения и проходят после первых двух-четырех недель. Пациентов следует проинформировать о том, что эти распространенные симптомы со стороны нервной системы, вероятнее всего, уменьшатся по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития каких-либо менее распространенных психических симптомов.

Судороги.

Судороги наблюдались у взрослых и детей, получавших эфавиренц, обычно при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. В процессе исследования лекарственного взаимодействия концентрация карбамазепина в плазме крови снижалась при одновременном применении с эфавиренцом. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.

Заболевания печени.

Существует небольшое количество сообщений на этапе пострегистрационного применения препарата о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других идентифицированных факторов риска. Необходимость контроля ферментов печени также следует рассмотреть у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска.

Удлинение интервала QTс.

При применении эфавиренца наблюдалось удлинение интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует рассмотреть альтернативы эфавиренца для одновременного применения препарата с известным риском Torsade de Pointes или при его назначении пациентам с повышенным риском возникновения двунаправленной желудочковой тахикардии.

Употребление пищи.

Применение эфавиренца во время употребления пищи может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения побочных реакций. Рекомендовано принимать препарат натощак, преимущественно перед сном.

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystis jiroveci(обычно известная какPneumocystiscarinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; в случае необходимости назначают лечение. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях иммунной реактивации; однако время появления этого заболевания нестабильное, и такие расстройства могут связываться через много месяцев после начала лечения.

Ліподисторофії и нарушения метаболизма.

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем за болезнью и стилем жизни. Для липидов есть в некоторых случаях доказательство влияния терапии, тогда как для увеличения массы тела не существует сильных доказательств, которые бы связывали это с какой-либо конкретной терапией. Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Решение нужно принимать на основе измерения липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранить соответствующим клиническим способом.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология должна считаться мультифакторною (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу было сообщено преимущественно у пациентов с давней ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением КАРТ. Пациентов следует информировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если у них жалобы на суставную боль, скованность в суставах или затруднение при ходьбе.

Уролитиаз / нефролитиаз.

Серьезные и несерьезные случаи образования камней в почках были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренц; в основном такие реакции наблюдались у пациентов, в анамнезе которых были мочекаменная болезнь и/или сопутствующее применение препаратов, которые имеют литогенный потенциал. По данным научной литературы, были обнаружены почечные камни, в своем составе содержащие метаболиты эфавиренца. Сообщения о летальных исходах отсутствуют. Случаи мочекаменной болезни были зарегистрированы во время постмаркетингового наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию эфавиренцом. Поскольку эти случаи были зарегистрированы в клинической практике, оценить их частоту невозможно.

Злокачественные новообразования.

Потенциальный риск развития злокачественных новообразований, связанный с применением эфавиренца, не выше, чем в случае применения других антиретровирусных препаратов. Повышение риска возникновения злокачественных новообразований у пациентов, которые применяли эфавиренц, не выявлено. У пациентов, применяющих антиретровирусные лекарственные средства, отсутствует повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Специальные группы пациентов.

Заболевания печени.

Эфавиренц противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания») и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью из-за недостаточности данных для определения необходимости коррекции дозы. Поскольку метаболизм эфавиренца происходит преимущественно с участием системы цитохрома Р450, а также в связи с тем, что есть только ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени, следует с осторожностью назначать эфавиренц пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. За пациентами следует тщательно наблюдать относительно предмета выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность применения эфавиренца пациентам с серьезными нарушениями функции печени не установлена. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов, имеющих в анамнезе нарушение функции печени, в том числе хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается и должна наблюдаться в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии эфавиренцом и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Для таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

У пациентов, получающих другие препараты, обладающие токсическим действием на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде в мочу выделяется менее 1 % дозы, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренца. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому для таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Пациенты пожилого возраста.

Определить различия реакции пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов невозможно, поскольку исследований с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводилось.

Педиатрическая популяция.

Эфавиренц не изучали у детей в возрасте до 3 лет, поэтому эфавиренц не надо назначать этой категории пациентов. Эфавиренц в форме таблеток не подходит для детей с массой тела менее 40 кг. Сообщалось о высыпаниях у 59 из 182 детей (32 %), получавших эфавиренц, сыпь была тяжелой у шести пациентов. Может быть рассмотрена профилактика соответствующими антигистаминными препаратами до начала терапии эфавиренцом у детей.

Вспомогательные вещества. Лактоза.

Препарат Еффахоп 600 содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат. Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор эфавиренца для перорального применения, не содержит лактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Эфавиренц нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения. Перед началом лечения эфавиренцом женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность. Во время терапии они должны всегда применять методы барьерной контрацепции вместе с другими методамиконтрацепции (например, с пероральными или другими гормональными контрацептивами, см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с длительным периодом полувыведения эфавиренца рекомендуется применять адекватные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема эфавиренца.

Женщинам, принимающим эфавиренц, нужно предотвращать беременность (в исследованиях на приматах препарат оказывал тератогенное действие).

Беременность

Поступило 7 ретроспективных отчетов о дефектах нервной трубки у плода, в том числе менингомиелоцеле, все у женщин, для лечения которых применяли эфавиренц (за исключением любых комбинированных таблеток, содержащих фиксированную дозу эфавиренца) в i триместре. Также сообщали о 2 случаях (1 перспективный и 1 ретроспективный), связанных с дефектами нервной трубки, при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащих эфавиренц, емтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Причинно-следственная связь этих событий с применением эфавиренца не установлена, а знаменатель неизвестен. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки закрыты), такой потенциальный риск будет касаться женщин, которые применяют эфавиренц в течение i триместра беременности.

По состоянию на июль 2013 года в Реестр применения антиретровирусных препаратов во время беременности (APR) были предоставлены перспективные отчеты о 904 беременности с применением эфавиренца с i триместра беременности, в результате которых 766 детей родились живыми. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были подобны тем, которые наблюдаются у детей, которые подверглись влиянию режимов лечения, в число которых не входит эфавиренц. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения составляет 0, 5-1 случай на 1000 живорожденных.

Кормление грудью

Показано, что эфавиренц попадает в молоко матери. Однако нет достаточной информации о влиянии эфавиренца на новорожденных / младенцев. Нельзя исключать риск воздействия на младенцев. Во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью. Во избежание передачи ВИЧ-инфекции рекомендуется, чтобы при любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью младенцев.

Фертильность

Влияние эфавиренца на фертильность крыс мужского и женского пола оценивали при системной экспозиции препарата, эквивалентной или ниже той, что достигается в организме человека при приеме рекомендованных доз эфавиренца. В этих исследованиях эфавиренц не ухудшал спаривания или плодовитость самцов и самок крыс (дозы до 100 мг/кг 2 раза в сутки) и не влиял на сперматозоиды или потомство крыс мужского пола (дозы до 200 мг 2 раза в сутки). Репродуктивный потенциал потомства самок крыс, получавших эфавиренц, не был нарушен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Специальные исследования по оценке возможного влияния эфавиренца на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами не проводились. Эфавиренц может вызывать головокружение, снижение концентрации и / или сонливость. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что в случае появления подобных симптомов они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или работа с механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Сопутствующая антиретровирусная терапия. Препарат применяют в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендовано принимать препарат натощак. Установлен рост концентрации препарата в плазме крови при приеме с пищей, что может привести к увеличению частоты возникновения побочных реакций.

Для улучшения переносимости побочных реакций со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослые и подростки с массой тела более 40 кг.

Рекомендуемая дозировка эфавиренца в сочетании с нуклеозидним аналогом ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Препарат Еффахоп 600 не подходит для детей с массой тела менее 40 кг.

Коррекция дозировки. Если препарат назначают вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего нужно увеличивать до 400 мг каждые 12 часов; дозу препарата следует уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальную дозировку препарата следует восстановить.

Рифампицин. При сопутствующем введении препарата с рифампицином пациентам с массой тела от50 кг рекомендуется повышение дозы преперата до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1 % дозы эфавиренца, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренца.

Заболевания печени. Пациенты с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендуемую дозу эфавиренца. Пациентов следует тщательно обследовать относительно нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Дети.

ТаблеткиЕффахоп 600 не назначают детям с массой тела менее 40 кг. Эфавиренц не применяют детям в возрасте до 3 лет из-за отсутствия клинического опыта.

Передозировка.

У некоторых пациентов, случайно принявших препарат в дозе 600 мг 2 раза в сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение. В случае передозировки эфавиренца лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку эфавиренц активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Побочные реакции.

Были проведены исследования среди 9000 пациентов, принимавших эфавиренц. В подгруппе с 1008 взрослых пациентов, которые получали 600 мг эфавиренца на сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в контролируемых клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями, по крайней мере средней степени тяжести (по меньшей мере у 5% пациентов), были высыпания (11, 6 %), головокружение (8, 5 %), тошнота (8, 0 %), головная боль (5, 7 %) и усталость (5, 5 %). Наиболее заметными побочными реакциями, связанными с применением эфавиренца, были высыпания и симптомы со стороны ЦНС. Симптомы со стороны ЦНС обычно возникают вскоре после начала терапии и в целом исчезают после первых 2-4 недель. Во время применения эфавиренца у пациентов также сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, такие как синдром Стивенса‒Джонсона и мультиформная эритема, побочные реакции со стороны психики, включая тяжелую депрессию, самоубийство, психоз и судороги. Прием эфавиренца с пищей может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты возникновения побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Эффективность при длительном применении препаратов, содержащих эфавиренц, оценивали в контролируемом исследовании, где пациенты получали эфавиренц + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренц + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренца в этом исследовании не было связано с какими-либо новыми угрозами безопасности.

Умеренные или тяжелые побочные реакции, которые могли быть связаны с режимом терапии и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавиренца в рекомендованной дозе в складікомбінованої терапии, указанные ниже. Также курсивом указаны побочные реакции, наблюдаемые в постмаркетинговых условиях в связи с антиретровирусной схемой лечения, содержащей эфавиренц. Частота реакций определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10000).

Со стороны иммунной системы

нечасто

повышенная чувствительность

Метаболические нарушения

часто

гипертриглицеридемия*

нечасто

гиперхолестеринемия*

Со стороны психики

часто

патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница*

нечасто

склонность к состоянию аффекта, агрессия, смущение, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз†, попытки самоубийства, суицидальное мышление, кататония*

редко

бред‡, неврозы‡, самоубийство‡*

Со стороны нервной системы

часто

нарушение мозжечковой координации и равновесия†, расстройство внимания (3, 6 %), головокружение (8, 5 %), головная боль (5, 7 %), сонливость (2, 0 %)*

нечасто

чувство беспокойства, амнезия, атаксия, нарушение координации, судороги, патологическое мышление, *тремор

Со стороны органов зрения

нечасто

расплывчатое видение

Со стороны органов слуха и лабиринта

нечасто

шум в ушах†, головокружение

Со стороны сосудов

нечасто

приливы†

Со стороны ЖКТ

часто

боль в животе, диарея, тошнота, рвота

нечасто

панкреатит

Гепатобилиарные нарушения

часто

повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)*, повышение уровня аланин - аминотрансферазы (АЛТ)* повышения уровня гаммаглутамінтрансферази (ГГТ)*

нечасто

острый гепатит

редко

печеночная недостаточность‡*

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

очень часто

высыпания (11, 6 %)*

часто

зуд

нечасто

экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона*

редко

фотоаллергический дерматит†

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

нечасто

гинекомастия

Общие нарушения

часто

повышенная утомляемость

*, †, ‡ Более подробно см. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Описание отдельных побочных реакций

Информация о постмаркетингового наблюдения

† Побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения, однако относительно частоты были использованы данные из 16 клинических исследований (n = 3969).

‡ Побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения, но они не наблюдались в 16 клинических исследованиях. Категория частоты «редко» была определена, основываясь на определенной верхней границы 95 % доверительного интервала при 0 случаев в количестве пациентов, которые проходили лечение эфавиренцом в этих клинических исследованиях (n = 3969).

Высыпания

В клинических исследованиях у 26 % пациентов, получавших 600 мг эфавиренца, наблюдалось высыпания на коже по сравнению с 17 % пациентов, которые получали лечение в контрольных группах. Считается, что у 18% пациентов, получавших эфавиренц, высыпания связаны с лечением. Тяжелые случаи высыпания наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших эфавиренц, и 1, 7 % пациентов прекратили лечение из-за высыпания. Случаи мультиформной эритемы или синдрома Стивенса–Джонсона составляли примерно 0, 1 %.

Обычно наблюдаются макулопапулезные кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, возникающих в течение первых двух недель после начала терапии эфавиренцом. У большинства пациентов высыпания исчезают при продолжении приема эфавиренца в течение одного месяца. Возможно повторное назначение эфавиренца пациентам, которые прекратили его прием из-за высыпаний. При повторном назначении эфавиренца рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты.

Опыт применения эфавиренца у пациентов, которые прекратили принимать другие антиретровирусные препараты класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI), ограничен.

Зафиксированы случаи повторных высыпаний после перехода с невирапина к эфавиренца составляют от 13 до 18 % по сравнению с показателями, которые наблюдались у пациентов, принимавших эфавиренц в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы со стороны психики

Серьезные психические побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эфавиренц. В контролируемых исследованиях частота конкретных серьезных психических расстройств составляла:

Курс лечения эфавиренцом

(n = 1, 008)

Контрольный курс лечения

(n = 635)

Тяжелая депрессия

1, 6 %

0, 6 %

Мысли о самоубийстве

0, 6 %

0, 3 %

Попытки суицида

0, 4 %

0 %

Агрессивное поведение

0, 4 %

0, 3 %

Параноидальные реакции

0, 4 %

0, 3 %

Маниакальные реакции

0, 1 %

0 %

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития данных серьезных побочных реакций со стороны психики с частотой возникновения каждого из перечисленных выше реакций от 0, 3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидальных мыслей. Были также постмаркетинговые сообщения о летальном исходе от самоубийства, бреда, психозоподобного поведения и кататонии.

Со стороны нервной системы

В клинически контролируемых испытаниях часто сообщалось о побочных реакциях, которые включали, но не ограничивались головокружением, бессонницей, сонливостью, нарушением концентрации и патологическими сновидениями. Симптомы со стороны нервной системы от умеренных до тяжелых наблюдались у 19 % пациентов (тяжелые случаи 2 %) по сравнению с 9 % пациентов (тяжелые случаи 1 %), которые получали контрольный курс лечения. В клинических исследованиях 2 % пациентов, получавших эфавиренц, прекратили терапию в связи с появлением таких симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. В исследованиях неинфицированных добровольцев типичные симптомы со стороны нервной системы в среднем появляются через 1 час после введения дозы и длятся примерно 3 часов. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренц принимать вместе с едой, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренца в плазме крови. Для того, чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать лекарственное средство перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Анализ многолетних данных показал, что за 24 недели терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы среди пациентов, принимающих эфавиренц, в целом были подобны тем, которые наблюдались в контрольной группе пациентов.

Печеночная недостаточность

Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печеночной недостаточности, в том числе у пациентов, которые ранее не имели печеночных заболеваний или других определенных факторов риска, содержали данные о внезапной болезни и болезнь быстро прогрессирует, и в некоторых случаях приводит к необходимости трансплантации или приводит к летальному исходу.

Синдром реактивации иммунной системы

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время появления этого заболевания нестабильное, и такие расстройства могут появиться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «особенности применения»).

Остеонекроз

В клинических исследованиях есть сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, выраженной стадией ВИЧ-инфекции или у тех, кто длительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна(см. раздел «особенности применения»).

Отклонение лабораторных показателей

Печеночные ферменты: повышение уровня АСТ и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3 % из 1008 пациентов, которые получали 600 мг эфавиренца (5-8 % после длительного лечения в клиническом исследовании). Подобные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольный курс лечения (5% после длительного лечения). Повышение ГГТ более чем в 5 раз выше ВМН наблюдалось у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренца и у 1,5-2% пациентов, получавших контрольный курс лечения(7% пациентов, получавших эфавиренц, и 3% пациентов, получавших контрольный курс после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, получающих эфавиренц, может быть признаком индукции ферментов. Во время длительного исследования 1% пациентов в каждой группе лечения терапию прекращали из-за расстройства печени или желчевыделительной системы.

Амилаза: в подгруппе из 1008 пациентов клинического исследования бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови более чем в 1, 5 раза выше ВМН наблюдалось у 10% пациентов, получавших эфавиренц, и у 6% пациентов, получавших контрольный курс лечения. Клиническое значение асимптоматичного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липодистрофия и нарушение метаболизма

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови(см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Побочные реакции у детей в большинстве случаев аналогичны таковым у взрослых. У детей сыпь возникает чаще (59 пациентов из 182 (32 %), которые проходили лечение эфавиренцом), чем у взрослых, и чаще бывает более тяжелым [тяжелые случаи высыпаний наблюдались у 6 детей из 182 (3, 3 %)]. Назначение детям до начала терапии эфавиренцом соответствующих антигистаминных препаратов с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

Другие особые группы

Ферменты печени у пациентов, коинфицированных гепатитом В или С: в данных долговременного исследования 137 пациентов, для лечения которых применяли эфавиренц (средняя продолжительность терапии 68 недель), и 84 пациенты, которые отримуваликонтрольний курс лечения(средняя продолжительность 56 недель), были серопозитивным на скрининг на гепатит В (поверхностный антиген положительный) и/или гепатит C (антитела гепатита С положительные). Среди коинфицированныхпациентов в этом исследовании обнаружили повышение уровня АСТ более чем в 5 раз выше ВМН у 13% пациентов, принимавших эфавиренц, и у 7% пациентов, получавших контрольный курс лечения, а повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше ВМН ‒ в 20% и 7% соответственно. Среди коинфицированныхпациентов 3 % из группы пациентов, получавших эфавиренц, и 2 % из контрольной группы прекратили лечение из-за нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.