ЭФАВИРЕНЗ таблетки 200 мг

СТРАЙДС СиАйЭс ЛИМИТЕД

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 200 мг
Таблетки, 600 мг

Таблетки, 200 мг

Упаковка

Контейнер №90x1

Контейнер №90x1

Аналоги

Rp

АРВЕРЕНЗ 200 мг

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД(IN)

Таблетки

Rp

ЭСТИВА 600 600 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ЭФАВИРЕНЗ 600 мг

Ауробиндо Фарма Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ЭФАМАТ 200 мг

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД(IN)

Таблетки

Rp

ЭФЕРВЕН 600 мг

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭФАВИРЕНЗ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/11463/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг эфавиренза
  • Торговое наименование: ЭФАВИРЕНЗ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
  • Фармакологическая группа: Притивірусні средства прямого действия. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренз.

Упаковка

Контейнер №90x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭФАВИРЕНЗ таблетки 200 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Эфавиренз

(Efavirenz)

Состав:

действующее вещество: efavirenz;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг или 600 мг эфавиренза;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; смесь для пленочного покрытия Opadry Коричневый (гипромеллоза, макрогол, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозировки 200 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, с двумя черточками на одной из сторон, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого со светлым коричневатым оттенком цвета;

для дозировки 600 мг: таблетки капсулоподобной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого со светлым коричневатым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Притивірусні средства прямого действия. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренз. Код АТХ Ј05А G03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эфавиренз-противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, активен в отношении вируса иммунодефицита человека Типа 1 (ВИЧ). Действие препарата связано с конкурентным влиянием относительно нуклеозидов и трифосфатов нуклеозидов.

Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0, 46 до 6, 8 нм на лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.

Устойчивость. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против разновидностей вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптазе на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с замещением аминокислот в протеазе была аналогична той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению наивысшей устойчивости к ефавірензу в клеточной культуре, является замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, с 17 до 22-кратной устойчивости) и лизина на аспарагин в позиции 103 (К103N, с18 до 33-кратной устойчивости). Потеря восприимчивости, превышающая 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих К103N в дополнение к другим замещениям аминокислот в обратной транскриптазе.

К103N представляет собой наиболее часто наблюдаемое замещение в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренза в комбинации с индинавиром или комбинацией зидовудин + ламивудин. Эта мутация наблюдалась у 90% пациентов, получающих эфавиренз без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптазі на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в сочетании с K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптазе, связанная с устойчивостью к эфавирензу, не зависела от других противовирусных препаратов, которые применяли в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследуемых делавирдиностийких клинических изолятов имели перекрестную резистентность с эфавирензом и содержали замещение К103N. Третий изолят, имеющий замещение в обратной транскриптазе на позиции 236, не имел перекрестной резистентности с эфавирензом.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование ефавірензу, в которых наблюдались признаки неэффективности терапии (скачок вирусной нагрузки), были исследованы относительно чувствительности к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, которые предварительно характеризовались устойчивостью к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Оказалось, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы изолятов содержали замещение K103N или замещение валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазі. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавирдину.

Перекрестная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность из-за различных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между эфавирензом и NRTIs имеет также низкую вероятность из-за различных участков связывания на мишени и различный механизм действия.

Фармакодинамические эффекты

Контролируемых исследований применение эфавиренза больным на выраженной стадии ВИЧ-инфекции, а именно – пациентам с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм3, а также пациентам, которые получали терапию ингибиторами протеазы или ранее принимали ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводилось.

Опыт клинического применения в ходе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен.

Два контролируемые исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью примерно в 1 год, во время которых эфавиренз применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение количества CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследования 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недели. В этих исследованиях доза эфавиренза составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавирензом и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренза. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов.

Дети. В настоящее время проводится неконтролируемое исследование ACTG 382, в котором принимают участие 57 детей в возрасте 3-16 лет, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Это исследование определяет фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность эфавиренза в комбинации с нелфинавиром (20-30 мг/кг 3 раза в сутки) и одним или более нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Стартовая доза эфавиренза была эквивалентна 600 мг (рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определенный на основании NC = F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копий/мл в плазме крови после 48 недель, стоновив 60 % (95 %, Др. И. 47, 72) и 53 % (Д. И. 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копий/мл в плазме крови. Среднее количество CD 4-клеток увеличилось по сравнению с начальным уровнем. Продолжительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответа у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У неинфицированных добровольцев пиковая концентрация эфавиренза в плазме крови l, 6-9, 1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приема препарата в дозе от 100 мг до 1600 мг. Связанное с приемом препарата увеличение Смах и площади под кривой "концентрация-время" отмечалось при дозировке до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось: результат оказался меньше, поэтому можно предположить, что при высших дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме (3-5 ч) не изменилось после многократного приема препарата, и стойкие концентрации в плазме крови достигались через 6-7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и площади под кривой «концентрация – время» имели линейную зависимость от суточных доз 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, стойка Смахстановила 12, 9 ± 3, 7 мкМ (29 %) [среднее ± стандартное отклонение (% коэффициент изменчивости (C. V. ))], стойка Сміпстановила 5, 6 ± 3, 2 мкМ (57 %), а площадь под кривой «концентрация-время»

составляла

184 ± 73 мкМ / час (40%).

Влияние продуктов питания. Площадь под кривой «концентрация – время» и Смахпісля однократного приема ефавірензу в дозе 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, увеличились в неинфицированных добровольцев на 28 % (90 % ДИ: 22 - 33 %) и 79 % (90 % ДИ: 58-102 %) соответственно, когда таблетки принимали вместе с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом таблеток натощак.

Распределение. Эфавиренз обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, особенно с альбумином (примерно 99, 5-99, 75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов (N=9), получавших эфавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение минимум одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значения от 0, 26 % до 1, 19 % (в среднем 0, 69%) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раза превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренза в плазме крови.

Биотрансформация. В исследованиях с участием пациентов и исследованияхin vitroс использованием микросом печени человека наблюдалось, что эфавиренз превращается в гидроксилированные производные, образовавшиеся из гидроксилированных метаболитов преимущественно с участием системы цитохрома Р450 с последующей глюкуронизацией. Эти метаболиты являются неактивными в отношении ВИЧ-1. На основании исследованийin vitroбыло сделано предположение о том, что СУР3А4 и СУР2В6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм ефавірензу, и что он ингибирует ізоферменти2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В ходе исследованийin vitroэфавиренз не ингибировал СУР2Е1 и ингибировал СУР206 и СУР1А2 только при концентрациях, намного превышавших концентрации, которые достигаются в клинических условиях.

Метаболизм эфавиренза в плазме крови может вырасти у пациентов, гомозиготных по G516Т вариантом изофермента СУР2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключено увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренза.

Было обнаружено, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев при многократном приеме 200-400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдался меньший степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42 % ниже), и более короткий предельный период полувыведения – 40-55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 часов).

Вывод. Эфавиренз имеет относительно большой предельный период полувыведения, что составляет от 52 до 76 часов после однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается примерно 14-34% меченой изотопом дозы эфавиренза, и менее 1% дозы эфавиренза выделяется с мочой в неизмененном состоянии.

Только у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (стадия C по шкале Чайлда-Пью) отмечался больший в 2 раза период полувыведения, что свидетельствует о возможности гораздо большей степени кумуляции.

Фармакокинетика у детей. У 49 детей, получавших дозу, эквивалентную 600 мг эфавирензу( доза рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела), стойкая Смахстановила 14, 1 мкМ, стойкая Смиустановила 5, 6 мкМ, и площадь под кривой «концентрация – время» составляла 216 мкМ/час. Фармакокинетика эфавиренза у детей была такой же, как у взрослых.

Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдалась подобная фармакокинетика эфавиренза. Имеются ограниченные данные о том, что уроженцы Азии и тихоокеанских островов могут иметь повышенную восприимчивость к эфавирензу, однако какой-либо пониженной переносимости эфавиренза у таких пациентов не наблюдалось. У пациентов пожилого возраста фармакокинетические исследования не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1), у взрослых и детей в возрасте от 3 лет.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, которые входят в состав препарата.

Тяжелые нарушения функции печени (стадия C по шкале Чайлда-пью).

Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигідроерготаміном, ергоновіном и метилергоновіном), поскольку конкурирования ефавірензу за CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, сердечной аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой(Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эфавирензin vivo является индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении эфавирензу с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Эфавирензin vitro является ингибитором CYP3A4. Теоретически, эфавиренз может исходно повысить влияние на субстраты цитохрома CYP3A4 и поэтому следует контролировать субстраты с узким терапевтическим индексом (см. раздел «противопоказания»).

Эфавиренз может быть индуктором СУР2С19 и СУР2С9; однако ингибирование наблюдалосьin vitro общий эффект совместного применения с субстратами этих ферментов не определен.

Действие эфавиренза может усилиться в случае одновременного применения медицинских препаратов (например ритонавира) или употребления пищи (например грейпфрутового сока, который ингибирует активность CYP3A4 и CYP2B6). Составляющие или растительные продукты (например экстрактыГинкго билобызверобой обычный), индуцирующие эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременное применение эфавиренза с экстрактамиГинкго билобы не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Противопоказания к одновременному применению

Эфавиренз не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигідроерготаміном, ергоновіном и метилергоновіном), потому что ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям.

Зверобой (Hypericum perforatum)

Сопутствующее применение эфавиренза и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможно уменьшение концентрации эфавиренза в плазме крови при одновременном применении со зверобоем, что связано с индукцией метаболических энзимов препарата и / или транспортировке протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, в случае возможности, уровень эфавиренза. Уровень эфавиренза может увеличиться после прекращения применения зверобоя, и, возможно, понадобится коррекция дозы эфавиренза.

Индукционный эффект зверобоя может продолжаться не менее 2 недель после прекращения его применения.

Другие взаимодействия

Взаимодействия с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными медицинскими препаратами приведены в таблице (усиление обозначено как«», уменьшение как«», без изменений как««). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иначе, исследование проводили с участием здоровых добровольцев.

Взаимодействие между эфавирензом и другими лекарственными средствами у взрослых людей

Лекарственный препарат в пределах каждой терапевтической группы (доза)

Влияние на концентрацию препарата

Среднее относительное изменение AUC, Смах, Смипз доверительными интервалами в случае их наличия (механизм)

Рекомендация относительно совместного введения с эфавирензом

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА

Антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир/ эфавиренз (400 мг один раз в сутки/100 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки, все препараты вводили во время еды)

Атазанавир (после еды):

AUC: « (от9 до10)

Смах: 17% * (от8 до27)

Cmin: 42% * (от31 до51)

Эфавиренз не рекомендуется применять вместе с атазанавиром/ритонавиром. Если атазанавир нужно применять вместе с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, то в комбинации с эфавирензом рекомендуется увеличить дозу как атазанавира, так и ритонавира в соответствии с 400 мг и 200 мг, и при этом нужно обеспечить тщательный клинический контроль.

Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг один раз в сутки/200 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки, все препараты вводили во время еды)

Атазанавир (после еды):

AUC: « */** (от10 до26)

Смах: "* / * * (от5 до26)

Cmin: 12 %*/** (от16 до49)

(индукция CYP3A4).

* При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг один раз в сутки вечером без эфавиренза. Это уменьшение Смипатазанавира может негативно влиять на эффективность атазанавира.

** На основании результатов предыдущего сравнения.

Дарунавир/ритонавир/ эфавиренз (300 мг дважды в сутки*/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)

* Ниже, чем рекомендуемые дозы, похожие результаты ожидаются при рекомендуемых дозах.

Дарунавир:

AUC: ¯13 %

Смах: 31 %

Cmin: ¯15 %

(индукция CYP3A4)

Эфавиренз:

AUC: ­21 %

Смах: 17 %

Cmin: ­15 %

(торможение CYP3A4)

Эфавиренз в комбинации с дарунавиром / ритонавиром

800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальной Сміпдарунавіру. Если эфавиренз нужно применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, то нужно использовать схему дарунавир/ритонавир 600/100 мг дважды в сутки ежедневно. Такую комбинацию нужно применять с осторожностью.

Фосампренавир / ритонавир / эфавиренз (700 мг дважды в сутки / 100 мг дважды в сутки / 600 мг один раз в сутки)

Клинически незначимое фармакокинетическое взаимодействие.

Коррекция дозы не требуется.

Фосампренавир / нелфина-ВИР / эфавиренз

Взаимодействие не изучали.

Коррекция дозы не требуется.

Фосампренавир / саквинавир / эфавиренз

Взаимодействие не изучали.

Не рекомендуется, поскольку системное действие обоих ингибиторов протеазы значительно уменьшается.

Индинавир / эфавиренз

(800 мг каждые 8 часов / 200 мг один раз в день)

Индинавир:

AUC: 31 % (от8 до47)

Cmin: ¯40 %

Похожее уменьшение системного действия индинавира наблюдалось при введении индинавира в дозе 1000 мг через каждые 8 часов вместе с эфавирензом по 600 мг ежедневно (индукция CYP3A4).

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Клинически значимое снижение концентрации индинавира не наблюдалось, однако нужно учитывать степень наблюдаемой фармакокинетического взаимодействия, выбирая схему, в состав которой входит как эфавиренз, так и индинавир.

При введении эфавиренза вместе с индинавиром или индинавиром / ритонавиром коррекция дозы не требуется.

Индинавир / ритонавир/

эфавиренз (800 мг дважды в сутки/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)

Индинавир:

AUC: 25% (от16 до32)b

Смах: 17% (от6 до26)b

Cmin: 50% (от40 до59)b

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Среднегеометрическая величина Сміпдля индинавира (0, 33 мг/л) при введении вместе с ритонавиром и ефавірензом была выше, чем средняя предварительная величина Cmin(0, 15 мг/л) при введении только индинавира в дозе 800 мг через каждые 8 часов. У пациентов с инфекцией ВИЧ-1 (n = 6) фармакокинетика индинавира и эфавиренза в целом не отличалась от таковой у неинфицированных добровольцев.

Лопинавир/ритонавир в виде желатиновых капсул или перорального раствора /эфавиренз

Лопинавир/ритонавир в виде таблеток/ эфавиренз

(400/100 мг два раза в день / 600 мг один раз в день)

(500/125 мг два раза в день / 600 мг один раз в день)

Значительное снижение системного действия лопинавира.

Концентрация лопинавира:

¯30-40 %

Концентрация лопинавира: подобна концентрации лопинавира / ритона-Виру в дозе 400/100 мг дважды в сутки без эфавиренза

При совместном применении эфавирензу нужно увеличивать дозы лопинавира / ритонавира в виде желатиновых капсул или перорального раствора на 33 % (4 капсулы /~6, 5 мл дважды в сутки вместо 3 капсул/5 мл дважды в сутки). Такое лечение нужно проводить с осторожностью, поскольку такая коррекция дозы может быть недостаточной для некоторых пациентов.

При введении вместе с эфавирензом в дозе 600 мг один раз в сутки дозу лопинавира/ритонавира в виде таблеток нужно увеличить до 500/125 мг дважды в сутки.

Нелфинавир/эфавиренз (750 мг через каждые 8 часов/600 мг один раз в сутки)

Нелфинавир:

AUC: 20% (от8 до34)

Смах: 21 % (от10 до33)

Такая комбинация хорошо переносилась.

Коррекция дозы не требуется.

Ритонавир / эфавиренз

(500 мг два раза в сутки/

600 мг один раз в сутки)

Ритонавир:

AUC утром: 18 % (от6 до33)

AUC вечером: «

Смахвранцы: 24% (от12 до38)

Смахввечері: «

Смипвранцы: 42 % (от9 до86)b

Сміпввчери: 24 % (от3 до50)b

Эфавиренз:

AUC: 21 % (от10 до34)

Смах: 14% (от4 до26)

Cmin: 25% (от7 до46)b

(торможение CYP-опосредованного окислительного метаболизма)

При введении ефавірензу вместе с ритонавиром в дозе 500 мг или 600 мг дважды в сутки эта комбинация плохо переносилась (например, возникали головокружение, тошнота, парестезия и увеличение уровня ферментов печени).

Достаточные данные о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг один или два раза в сутки) отсутствуют.

При применении эфавирензу вместе с ритонавиром в низкой дозе нужно учитывать возможность увеличения частоты побочных явлений, связанных с эфавирензом, через возможное фармакодинамическое взаимодействие.

Саквинавир/ритонавир /эфавиренз

Взаимодействие не изучали.

Получено недостаточно данных, чтобы можно было дать рекомендации относительно дозы. Применять эфавиренз в комбинации с саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендуется.

Антагонист хемокинового рецептора CCR5

Маравирок / эфавиренз

(100 мг два раза в день / 600 мг один раз в день)

Маравирок:

AUC12: 45 % (от38 до51)

Смах: 51% (от37 до62)

Концентрацию эфавиренза не определяли, никаких эффектов не ожидается.

Информация относительно лекарственных средств, в которых содержится маравирок.

Ингибитор переноса цепи интегразой

Ралтегравир / эфавиренз (400 мг один раз в сутки / - )

Ралтегравир:

AUC: ¯36 %

C12: ¯21 %

Cmax: 36% (индукция UGT1A1)

Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/

эфавиренз

Специальных исследований эфавиренза в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводили, за исключением ламивудина, зидовудина и тенофовира, дизопроксила фумарата. Клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются другим путем, чем эфавиренз, и вряд ли будут конкурировать за одинаковые метаболические ферменты и пути выведения из организма.

Коррекция дозы не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы / эфавиренз

Взаимодействие не изучали.

Поскольку применение двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказалось неполезным в отношении эффективности и безопасности, то не рекомендуется эфавиренз вводить вместе с другим ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы.

Противовирусные препараты для лечения гепатита С

Боцепревир / эфавиренз

(800 мг 3 раза в сутки / 600 мг

1 раз в сутки)

Боцепревир:

AUC: « 19 %*

Смах: «8 %

Cmin: ¯44 %

Эфавиренз:

AUC: « 20 %

Смах: «11 %

(индукция CYP3A-эффект по боцепревиру)

* 0-8 часов.

Отсутствие эффекта («) равна уменьшению средней оценки отношения примерно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения примерно на ≤ 25 %.

Концентрация боцепревира в плазме крови уменьшилась после применения с эфавирензом.

Наблюдение снижения концентрации боцепревира в плазме крови, что является клиническим следствием этого, не было оценено непосредственно.

Телапревир / эфавиренз

(1, 125 мг каждые 8 часов / 600 мг один раз в день)

Телапревир (в отношении до 750 мг через каждые 8 часов):

AUC: ¯18 % (¯8 -¯27)

Смах: 14% (3 -24)

Cmin: ¯25 % (¯14 -¯34) %

Эфавиренз:

AUC: ¯18 % (¯10 -¯26)

Смах: 24% (15 -32)

Cmin: ¯10 % (¯1 -¯19) %

(CYP3A индукция эфавирензом)

Если эфавиренз и телапревир применять вместе, телапревир применять по 1, 125 мг через каждые 8 часов.

Симепревир / эфавиренз

(150 мг один раз в день /600 мг один раз в день)

Симепревир:

AUC: ¯71 % (¯67 -¯74)

Смах: 51% (46 -56)

Cmin: ¯91 % (¯88 -¯92) %

Эфавиренз:

AUC: «

Смах: «

Cmin: «

Отсутствие эффекта («) равна уменьшению средней оценки отношения примерно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения примерно на ≤ 25 %.

(индукция энзима CYP3A4)

Одновременное введение симепревира с эфавирензом приводит к значительному повышению концентрации симепревира в плазме крови в связи с чем происходит CYP3A индукция эфавирензом, которая может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Одновременное введение симепревира с эфавирензом не рекомендуется.

Антибиотики

Азитромицин / эфавиренз (600 один раз в сутки/

400 мг один раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Кларитромицин/эфавиренз (500 мг через каждые 12 часов/400 мг один раз в сутки)

Кларитромицин:

AUC: 39% (от30 до46)

Смах: 26% (от15 до35)

14-гидроксиметаболит кларитромицина:

AUC: 34% (от18 до53)

Смах: 49% (от32 до69)

Эфавиренз:

AUC: «

Смах: 11% (от3 до19)

(индукция CYP3A4)

Сыпь возникала у 46% неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз и Кларитромицин.

Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме крови является неизвестным. Вместо кларитромицина можно применять другой препарат (например, азитромицин). Корректировать дозу эфавиренза не нужно.

Другие макролидные антибиотики (например эритромицин) / эфавиренз

Взаимодействие не изучали.

Из-за отсутствия данных невозможно дать рекомендации относительно дозы.

Антимикобактериальные средства

Рифабутин/эфавиренз

(300 мг один раз в день / 600 мг один раз в день)

Рифабутин:

AUC: 38 % (від28 до47)

Смах: 32% (от15 до46)

Cmin: 45% (от31 до56)

Эфавиренз:

AUC: «

Смах: «

Cmin: 12% (от24 до1)

(индукция CYP3A4)

Суточную дозу рифабутина при введении вместе с эфавирензом нужно увеличить на 50 %.

При введении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом можно удвоить дозу рифабутина в схеме лечения. Клинический эффект корректировки этой дозы должным образом не исследовался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ.

Рифампицин/эфавиренз (600 мг один раз в сутки/ 600 мг один раз в сутки)

Эфавиренз:

AUC: 26% (от15 до36)

Cmax: 20% (от11 до28)

Cmin: 32% (от15 до46)

(индукция CYP3A4 и CYP2B6)

У пациентов с массой тела 50 КГИ большее увеличение суточной дозы эфавиренза до 800 мг при его применении вместе с рифампицином может обеспечивать такое же системное действие, как и суточная доза 600 мг без сопутствующего введения рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы детально не оценивали. При коррекции дозы нужно учитывать индивидуальную переносимость и вирусологическую реакцию. Корректировать дозу рифампицина не нужно.

Противогрибковые средства

Итраконазол/эфавиренз (200 через каждые 12 часов/600 мг один раз в сутки)

Итраконазол:

AUC: 39% (от21 до53)

Cmax: 37% (от20 до51)

Cmin: 44% (от27 до58)

(уменьшение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4)

Гидроксиитраконазол:

AUC: 37 % (від14 до55)

Cmax: 35% (от12 до52)

Cmin: 43% (от18 до60)

Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического изменения.

Поскольку нельзя дать рекомендаций относительно дозы итраконазола, то нужно рассмотреть возможность применения другого противогрибкового средства.

Посаконазол/эфавиренз

(- /400 мг один раз в сутки)

Посаконазол:

AUC: ¯50 %

Cmax: ¯45 %

(индукция UDP-g)

Нужно избегать сопутствующего применения посаконазола и эфавиренза, если только преимущества для пациента не перевешивают риск.

Вориконазол/эфавиренз (200 мг дважды в сутки/400 мг один раз в сутки)

Вориконазол/эфавиренз

(400 мг два раза в сутки/

300 мг один раз в сутки)

Вориконазол:

AUC: ¯77 %

Cmax: ¯61 %

Эфавиренз:

AUC: ­44 %

Cmax: ­38 %

Вориконазол:

AUC: 7% (от23 до13)*

Cmax: 23% (от1 до53)*

Эфавиренз:

AUC: 17% (от6 до29)**

Cmax: «**

* по сравнению с применением только эфавирензу в дозе 200 мг дважды в сутки

** по сравнению с применением одного эфавиренза в дозе 600 мг дважды в сутки

Когда эфавиренз применять вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола нужно увеличить до 400 мг дважды в сутки, а дозу эфавирензу нужно уменьшить на 50 %, то есть до 300 мг один раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом нужно восстановить начальную дозу эфавиренза.

Флуконазол/эфавиренз

(200 мг один раз в день/ 400 мг один раз в день)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Кетоконазол и другое имидазоловое противогрибковое средство

Взаимодействие не изучали.

Из-за отсутствия данных нельзя дать рекомендации относительно дозы.

Противомалярийные средства

Артеметер / лумефантрин / эфавиренз

(таблетки по 20/120 мг, 6 раз по 4 таблетки каждые 3 дня/ 600 мг один раз в сутки)

Артеметер

AUC: ¯51 %

Cmax: ¯ 21%

Дигидроартемизинин

AUC: ¯46 %

Cmax: ¯ 38%

Лумефантрин

AUC: ¯21 %

Cmax: «

Эфавиренз:

AUC: ­17 %

Cmax: «

(индукция CYP3A4)

Снижение концентрации артеметера, дигидроартемизинина, лумефантрина может привести к уменьшению антималярийной эффективности, рекомендуется контролировать одновременное применение эфавиренза и артеметера / лумефантрина в таблетках.

Атоваквон и прогуанила гидрохлорид / эфавиренз

(250/100 мг однократно/ 600 мг один раз в сутки)

Атоваквон:

AUC: 75% (от62 до84)

Смах: 44% (от20 до61)

Прогуанил:

AUC: 43% (от7 до65)

Смах: «

В случае возможности нужно избегать сопутствующего применения атоваквона и прогуанила вместе с эфавирензом.

Антацидные средства

Антацид гидроокись алюминия – гидроокись магния – симетикон/

эфавиренз (30 мл однократно/

400 мг однократно)

Фамотидин / эфавиренз (40 мг однократно/

400 мг однократно)

Ни гидроокись алюминия / гидроокись магния, ни фамотидин не изменяет абсорбцию эфавиренза.

Сопутствующее введение эфавиренза с лекарственными препаратами, которые изменяют рН в желудке, не должно влиять на абсорбцию эфавиренза.

Успокаивающие средства

Лоразепам/эфавиренз

(2 мг однократно/

600 мг один раз в сутки)

Лоразепам:

AUC: 7% (от1 до14)

Cmax: 16% (от2 до32)

Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Для любого лекарственного средства коррекция дозы не нужна.

Антикоагулянты

Варфарин/эфавиренз

Аценокумарол/эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Эфавиренз может увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме и эффекты варфарина или аценокоумаролу.

Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокоумарола.

Противосудорожные средства

Карбамазепин / эфавиренз

(400 мг один раз в день / 600 мг один раз в день)

Карбамазепин:

AUC: 27% (от20 до33)

Смах: 20% (от15 до24)

Cmin: 35% (от24 до44)

Эфавиренз:

AUC: 36% (от32 до40)

Смах: 21% (от15 до26)

Cmin: 47% (от41 до53)

(уменьшение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; уменьшение концентрации эфавиренза: индукция CYP3A4 и CYP2B6).

Величины AUC, Cmax и Cmin для активного эпоксидного метаболита карбамазепина при равновесном состоянии оставались неизменными. Эффекты при сопутствующем введении высших доз эфавиренза или карбамазепина не изучали.

Невозможно дать рекомендации относительно дозы. Нужно рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства.

Нужно периодически определять концентрацию карбамазепина в плазме.

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450

Взаимодействие не изучали. При сопутствующем применении эфавирензу может уменьшаться или увеличиваться концентрация в плазме фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450.

При сопутствующем введении эфавиренза с противосудорожным средством, который является субстратом для изоферментов системы CYP450, нужно периодически определять концентрацию противосудорожного средства.

Вальпроевая кислота/эфавиренз

(250 мг два раза в день / 600 мг один раз в день)

Отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавирензу. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты.

Коррекция дозы эфавиренза не требуется. За пациентами нужно вести наблюдение для контроля приступов.

Вигабатрин/эфавиренз Габапентин/эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Клинически значимое взаимодействие маловероятно, поскольку вигабатрин и габапентин выводится с мочой исключительно в неизмененной форме, и вряд ли они будут конкурировать с ефавірензом за метаболические ферменты и пути вывода.

Коррекция дозы не требуется.

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Сертралин / эфавиренз (50 мг один раз в сутки/

600 мг один раз в сутки)

Сертралин:

AUC: 39% (от27 до50)

Смах: 29% (от15 до40)

Cmin: 46% (от31 до58)

Эфавиренз:

AUC: «

Смах: 11% (от6 до16)

Cmin: «

(индукция CYP3A4)

Увеличивать дозу сертралина нужно в зависимости от клинической реакции. Для эфавиренза коррекция дозы не нужна.

Пароксетин/эфавиренз (20 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Флуоксетин/эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Поскольку флуоксетин имеет такой же метаболический профиль, как и пароксетин, то есть оказывает сильный ингибиторный влияние на CYP2D6, то для флуоксетина можно ожидать такую же отсутствие взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Норэпинефрин и ингибиторызворотногозахопленнядофамина

Бупропион/эфавиренз [150 мг однократно (задержанное высвобождение)/600 мг один раз в сутки]

Бупропион:

AUC: 55% (от48 до62)

Смах: 34% (от21 до47)

Гидроксибупропион:

AUC: «

Смах: 50% (от20 до80)

(индукция CYP2B6)

Увеличивать дозы бупропиона нужно в зависимости от клинической реакции, но не нужно превышать максимальную рекомендованную дозу бупропиона. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА

Цетиризин / эфавиренз (10 мг однократно/

600 мг один раз в сутки)

Цетиризин:

AUC: «

Cmax: 24% (от18 до30)

Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем / эфавиренз

(240 мг один раз в день/

600мгодин раз в сутки)

Дилтиазем:

AUC: 69% (от55 до79)

Смах: 60% (от50 до68)

Cmin: 63% (от44 до75)

Десацетилділтіазем:

AUC: 75% (от59 до84)

Смах: 64% (от57 до69)

Cmin: 62% (от44 до75)

N-монодесметилдилтіазем:

AUC: 37% (от17 до52)

Смах: 28% (от7 до44)

Cmin: 37% (от17 до52)

Эфавиренз:

AUC: 11% (от5 до18)

Смах: 16% (от6 до26)

Cmin: 13% (от1 до26)

(индукция CYP3A4)

Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не считается клинически значимым.

Коррекцию дозы Дилтиазема нужно проводить в зависимости от клинической реакции.

Коррекция дозиефавірензуне нужна.

Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин

Взаимодействие не изучали. При сопутствующем введении эфавиренза с блокатором кальциевых каналов, который является субстратом для фермента CYP3A4, может уменьшаться концентрация блокатора кальциевых каналов в плазме крови.

Коррекцию дозы блокатора кальциевых каналов нужно проводить на основании клинической реакции.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы

Аторвастатин/эфавиренз

(10 мг один раз в день/600 мг один раз в день)

Аторвастатин:

AUC: 43% (от34 до50)

Смах: 12% (от1 до26)

2-гидроксиаторвастатин:

AUC: 35% (от13 до40)

Смах: 13% (от0 до23)

4-гидроксиаторвастатин:

AUC: 4% (от0 до31)

Смах: 47% (от9 до51)

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью:

AUC: 34% (от21 до41)

Смах: 20% (от2 до26)

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы.

Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

Правастатин/эфавиренз

(40 мг один раз в день/600 мг один раз в день)

Правастатин:

AUC: 40% (от26 до57)

Смах: 18% (от59 до 12)

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы правастатина. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

Симвастатин/эфавиренз

(40 мг один раз в день/600 мг один раз в день)

Симвастатин:

AUC: 69% (от62 до73)

Смах: 76% (от63 до79)

Симвастатинова кислота:

AUC: 58% (от39 до68)

Смах: 51% (от32 до58)

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью:

AUC: 60% (от52 до68)

Смах: 62% (от55 до78)

(индукция CYP3A4)

Совместное введение эфавиренза и аторвастатина, правастатина или симвастатина не влияет на величины AUC или Смах для эфавиренза

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина.

Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

Росувастатин/эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Росувастатин в значительной степени выделяется с калом в неизмененной форме, поэтому взаимодействие с эфавирензом маловероятно.

Коррекция дозы не требуется.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Для перорального введения:

Этинилэстрадиол + норгестимат/ эфавиренз (0, 035 мг + 0, 25 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки)

Этинилэстрадиол:

AUC: «

Смах: «

Сміп: 8 % (від14 до25)

Норелгестромин (активный метаболит):

AUC: 64% (от62 до67)

Смах: 46% (от39 до52)

Смип: 82% (от79 до85)

Левоноргестрел (активный метаболит):

AUC: 83% (от79 до87)

Смах: 80% (от77 до83)

Смип: 86% (от80 до90)

(индукция метаболизма)

Эфавиренз: отсутствие клинически значимого взаимодействия.

Клиническое значение этих эффектов неизвестно.

В дополнение к гормональным контрацептивам нужно применять надежное барьерное противозачаточное средство.

Инъекция: депо-медроксипрогестерон-ацетат (DMPA) / эфавиренз

(DMPA в дозе 150 мг однократно внутримышечно)

В 3-месячном исследовании для оценки лекарственного взаимодействия не отмечались значительные расхождения фармакокинетических параметров медроксипрогестеронацетату между пациентками, которым проводили антиретровирусную терапию, в состав которой входил эфавиренз, и пациентами, которым не проводили антиретровирусную терапию. Похожие результаты были получены другими исследователями, хотя во втором исследовании отмечались более вариабельные величины концентрации медроксипрогестеронацетата в плазме крови. В обоих исследованиях концентрация прогестерона в плазме крови у пациенток, которые применяли эфавиренз и DMPA, оставалась низкой, что указывает на угнетение овуляции.

Из-за ограниченности информации нужно в дополнение к гормональным контрацептивам применять надежное барьерное противозачаточное средство.

Имплантат:

этоногестрел / эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие этоногестрела (индукция CYP3A4).

Были получены единичные постмаркетинговые сообщения о неэффективности контрацепции при применении этоногестрела пациенткам, которым проводили лечение эфавирензом.

В дополнение к гормональным контрацептивам нужно применять надежное барьерное противозачаточное средство.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты, метаболический распад которых осуществляется с помощью CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, Сиролимус) / эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Такие иммунодепрессанты не должны влиять на системное действие эфавиренза.

Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. В начале или после прекращения лечения эфавирензом рекомендуется тщательно контролировать концентрации иммунодепрессанта в течение минимум 2 недель (до достижения стабилизации концентрации).

ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА

Метадон/эфавиренз

(стабильная поддерживающая доза

35-100 мг один раз в день / 600 мг один раз в день)

Метадон:

AUC: 52% (от33 до66)

Смах: 45% (от25 до59)

(индукция CYP3A4)

В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-инфекцией, которым проводили внутривенное введение препаратов, совместное введение эфавиренза вместе с метадоном приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены опиатов. Для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены дозу метадона увеличивали в среднем на 22 %.

Нужно наблюдать за пациентами для выявления признаков синдрома отмены и, в случае необходимости, увеличение дозы метадона для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены.

Бупренорфин/налоксон/эфавиренз

Бупренорфин:

AUC: ¯50 %

Норбупренорфин:

AUC: ¯71 %

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Несмотря на уменьшение системного действия бупренорфина, у пациентов не отмечались признаки синдрома отмены. При совместном введении коррекция дозы бупренорфина или эфавиренза не требуется.

а если не указано иное, то приводятся 90 %-ные доверительные интервалы.

b 95% - нет доверительные интервалы.

Особенности применения.

Нет достаточных клинических данных о применении эфавиренза больным на выраженной стадии ВИЧ-инфекции, а именно: пациентам с количеством CD 4-клеток < 50 в 1 мм3, а также при неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако в настоящее время нет достаточных данных об эффективности применения комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы при условии отсутствия клинического эффекта от применения комбинированной терапии, в состав которой входит Эфавиренз.

Эфавиренз нельзя использовать как единственное средство для лечения ВИЧ-инфекции, а также не нужно добавлять как единственное средство при неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда эфавиренз применять как монотерапию. При выборе нового антиретровирусного средства для использования в комбинации с эфавирензом необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов одновременно с Эфавирензом врачу следует обратиться к инструкции для применения этих препаратов.

Одновременное применение эфавиренза с фиксированной комбинацией эфавиренза, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендовано, кроме случаев необходимости корректировки дозы (например, с рифампицином)

Одновременное применение экстрактовГинкго билоба не рекомендовано (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, включающая эфавиренз, не предотвращает риск передачи ВИЧ через половые контакты и кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующих мер.

В случае, когда прием любого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов следует восстановить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии.

Высыпания. Сообщалось о случаях легкого или умеренного высыпания, которое обычно проходит по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства и / или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение сыпи. У менее чем 1% пациентов, получавших эфавиренз, сообщалось о случаях тяжелой сыпи с образованием волдырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались примерно у 0, 1% пациентов. Эфавиренз следует отменить при возникновении тяжелой сыпи с образованием волдырей, шелушением кожи, поражением слизистой оболочки или с появлением лихорадки. Если лечение эфавирензом прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, устойчивых к терапии.

Опыт применения эфавирензу пациентам, которые прекратили лечение другими генуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Прием эфавиренза не рекомендуется для пациентов, которые ранее имели кожную реакцию, которая представляла угрозу для жизни (например синдром Стивенса-Джонсона), во время лечения другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Психиатрические симптомы.

Психиатрические побочные эффекты наблюдали у больных, получавших эфавиренз. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психиатрических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также есть отдельные сообщения о тяжелой депрессии, суициде, бреде и психозоподобном поведении. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением эфавиренза и, если эта связь будет установлена, для определения, или преобладают риски продолжения терапии ее польза.

Симптомы со стороны нервной системы.

Сообщалось о побочных реакциях, которые включали, но не ограничивались такими симптомами как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, которые возникали у пациентов, которые получают 600 мг ефавірензу на сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дня лечения и, как правило, проходят после первых 2-4 недель. Пациентов следует проинформировать о том, что симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, будут исчезать по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития любых менее распространенных психиатрических симптомов.

Судороги. У пациентов, получающих эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль концентраций в плазме крови. В ходе исследования лекарственного взаимодействия концентрации карбамазепина в плазме крови снижались при одновременном назначении с эфавирензом. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, имеющим судороги в анамнезе.

Прием пищи. Назначение эфавиренза во время приема пищи может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Эфавиренз натощак, преимущественно перед сном.

Заболевания печени. Существует небольшое количество сообщений о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других идентифицируемых факторов риска. Контроль ферментов печени также может быть целесообразным у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска.

Поскольку метаболизм ефавірензу происходит преимущественно с участием системы цитохрома P450, а также в связи с тем, что есть только ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени, следует с осторожностью назначать эфавиренз пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность применения эфавиренза пациентам с серьезными нарушениями функции печени не установлены. Эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов, имеющих в анамнезе нарушение функции печени, в том числе хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается, за чем нужно наблюдать в соответствии с существующей практикой. Если появляются признаки ухудшения состояния печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, то необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии эфавирензом и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения для таких пациентов.

У пациентов, получающих другие препараты, обладающие токсическим действием на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах.

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystis jiroveci (обычно известная какPneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; в случае необходимости назначать лечение. Также сообщалось о аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса), которые случались в условиях иммунной реактивации; однако, время появления данного заболевания нестабилен и такие расстройства могут состояться через много месяцев после начала лечения.

Ліподисторофії и нарушения метаболизма.

КАРТ ассоциирована с перераспределением жировой ткани (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Механизм полностью не определен.

Связь с возникновением висцерального липоматоза и липоатрофии гипотетическая.

Повышенный риск возникновения липодистрофии ассоциирован с индивидуальными факторами, такими как старший возраст, а также с факторами, связанными с применением препарата, такими как увеличенная продолжительность антиретровирусной терапии и ассоциированные метаболические нарушения.

Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться вес и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях в отношении уровня липидов были данные об эффективности лечения, в то время относительно увеличения веса не было информации, связанной с любым особым режимом лечения.

Решение нужно принимать на основе измерения липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранить соответствующим клиническим способом.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиологию следует считать мультифакторною (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу наблюдались преимущественно у пациентов с давней ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением КАРТ. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если у них жалобы на суставную боль, скованность в суставах или затруднение при ходьбе.

Почечная недостаточность. фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии в мочу выделяется менее 1% препарата, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому у таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Уролитиаз / нефролитиаз. Сообщение о серьезные и несерьезные реакции образования камней в почках были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз; в большинстве случаев данные реакции наблюдались у пациентов, в анамнезе которых были мочекаменная болезнь и / или сопутствующее применение препаратов, обладающих литогенный потенциал. По данным литературы были обнаружены почечные камни, в своем составе содержащие метаболиты эфавиренза.

Сообщения о летальных исходах-отсутствуют.

Случаи мочекаменной болезни были зарегистрированы во время постмаркетингового наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию эфавирензом. Поскольку данные случаи были зарегистрированы в клинической практике, оценить их частоту невозможно.

Злокачественные новообразования. Потенциальный риск развития злокачественных новообразований, связанный с использованием эфавиренза, не выше чем у других АРВ-препаратов. Дополнительно установлено, что сигналов относительно повышения риска возникновения злокачественных новообразований у пациентов, использующих эфавиренз, не выявлено. У пациентов, использующих данные лекарственные средства, отсутствует повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Обострение побочных реакций, опосредованных эфавирензом при переходе с перорального раствора на твердые лекарственные формы эфавиренза (таблетки или капсулы). Твердая лекарственная форма обеспечивает более стабильную биодоступность во всех возрастных группах, в том числе детей. Тем не менее, из-за увеличенной биодоступности и вариабельности между пациентами, может наблюдаться повышение влияния лекарственного средства при переходе от перорального раствора к твердой лекарственной форме.

Таким образом, нужно тщательно контролировать пациентов на предмет признаков токсического воздействия эфавиренза в течение переходного периода с перорального раствора на твердую лекарственную форму. Хотя никаких новых проявлении токсического воздействия препарата не было выявлено у пациентов, принимающих твердую лекарственную форму, существует потенциальная возможность повышения частоты известных побочных реакций, особенно в течение первых нескольких недель терапии. Поскольку маленькие дети не могут сообщить о данной токсичности, клинический мониторинг является оправданным.

Развитие нейрокогнитивных изменений у ВИЧ-инфицированных детей. В большинстве исследований нейрокогнитивный дефицит чаще встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у ВИЧ-неинфицированных пациентов, независимо от статуса АРТ или заболевания. ВИЧ-связанные нейрокогнітівні нарушения (ВПНП) в первую очередь характеризуются подкорковой дисфункцией вместе с расстройствами памяти и психомоторными нарушениями с депрессивными симптомами и двигательными расстройствами; в соответствии с патологии заболевания, считается, что ВИЧ поражает преимущественно подкорковые и глубокие структуры серого вещества. Нейрокогнитивный дефицит, связанный с ВПНП, может уменьшаться с течением времени в отличие от прогрессирующих неврологических нарушений, как при других нейродегенеративных заболеваниях, например болезнь Альцгеймера. Подбор схемы АРТ для больных с подозрением на ВПНП необходимо оптимизировать с профилем резистентности вируса в плазме и свести к минимуму токсичность или непереносимость терапии; дополнительная польза может быть получена при выборе схемы лечения, которая оптимизирована для проникновения в ЦНС.

Явно недостаточно информации в отношении потенциального наблюдения у детей симптомов ВПНП, которые были характерны исключительно у взрослых. У детей, которые получали эфавиренз не было зафиксировано сигналов относительно связанных с ВПНП нейрокогнитивное побочных реакций и повышенного риска развития потенциально необратимых изменений центральной нервной системы. Эфавиренз можно безопасно использовать у детей при соблюдении всех психоневрологических оговорок указанных в инструкции.

Полиморфизм изофермента СУР2В6. Метаболизм эфавиренза в плазме крови может вырасти у пациентов, гомозиготных по G516Т вариантом изофермента СУР2В6. Результаты пост-маркетинговых наблюдений указывают на то, что у пациентов с генетическим полиморфизмом изофермента СУР2В6 наблюдается пониженный клиренс эфавиренза. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключено увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренза.

Пациенты пожилого возраста. Сказать о том, отличается ли реакция пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов, невозможно, поскольку исследований с участием достаточного количества пациентов соответствующего возраста не проводили.

Эфавиренз в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями: галактоземией или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы (болезнь Лаппа). Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор эфавиренза для перорального применения, не содержащий лактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема эфавиренза. Эфавиренз нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения.

Женщинам, принимающим эфавиренз, нужно предотвращать беременность. Всегда следует использовать барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции (например пероральными или гормональными контрацептивами, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Через длительный период полувыведения эфавирензу рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема эфавиренза.

Поступило семь ретроспективных отчетов о результатах в отношении дефектов нервной трубки, в том числе менингомиелоцеле, у матерей, для лечения которых применяли режимы лечения, в которые входит эфавиренз (за исключением любых комбинированных таблеток, содержащих фиксированную дозу ефавірензу) в первом триместре. Также сообщалось о двух случаях (1 перспективный и 1 ретроспективный), включая события, связанные с дефектами нервной трубки, при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащих эфавиренз, емтрицитабін и тенофовир дізопроксілфумарат. Причинная связь этих событий с использованием эфавиренза не установлена, а доминирующее действующее вещество неизвестно. Поскольку дефекты нервной трубки происходят в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки закрыты), такой потенциальный риск будет касаться женщин, применяющих эфавиренз в течение первого триместра беременности.

По состоянию на июль 2013 года в Реестр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности (APR) были предоставлены перспективные отчеты о 904 беременностей с применением курсов лечения, в которые входит эфавиренз с первого триместра беременности, в результате чего 766 детей родились живыми. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были подобны тем, которые наблюдаются у детей, которые подверглись воздействию от режимов лечения, в число которых не входит эфавиренз, такие как при ВИЧ-отрицательных контролях. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется от 0, 5-1 случаев на 1000 рожденных.

Применение в период кормления грудью

Эфавиренз попадает в молоко матери. Однако нет достаточной информации о влиянии эфавиренза на новорожденных / младенцев. Нельзя исключать риск воздействия на младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, рекомендуется прекратить кормление грудью. Некоторые эксперты считают, что ВИЧ-инфицированные матери ни в коем случае не должны кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность

Влияние эфавиренза на фертильность крыс мужского и женского пола оценивали при дозах, достигших системной экспозиции препарата, эквивалентной или ниже той, что была достигнута в организме человека при рекомендуемых дозах эфавиренза. В этих исследованиях эфавиренз не ухудшает спаривания или плодовитость самцов или самок крыс (дозы до 100 мг/кг дважды в день), и не влияет на сперматозоиды или потомство крыс мужского пола (дозы до 200 мг дважды в день). Репродуктивный потенциал потомства рожденных самок крыс, получавших эфавиренз не был нарушен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальных исследований по оценке возможного влияния эфавиренза на способность управлять автомобилем и сложными механизмами не проводили. Эфавиренз может вызывать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациенты должны знать, если у них появляются подобные симптомы, им следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Сопутствующая антиретровирусная терапия. Эфавиренз применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендовано принимать Эфавиренз натощак. Установлен рост концентрации эфавиренза в плазме крови при назначении эфавиренза с пищей, что может увеличить частоту возникновения побочных эффектов.

Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослые. рекомендуемая доза эфавиренза в комбинации с нуклеозидами, ингибиторами обратной транскриптазы и ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Дети (в возрасте от 3 до 17 лет). Рекомендуемые дозы эфавиренза в комбинации с ингибитором протеазы и / или нуклеозидами, ингибиторами обратной транскриптазы, для пациентов в возрасте от 3 до 17 лет указаны в таблице. Эфавиренз в таблетках нужно назначать только тем детям, которые могут проглотить таблетку. Эфавиренз не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения препарата пациентам этой возрастной группы.

Дозировка для применения в педиатрии (1 раз в сутки)

Масса тела, кг

Доза эфавиренза, мг

От 13 до15

200

От 15 до 20

250

От 20 до 25

300

От 25 до 32, 5

350

От 32, 5 до 40

400

Более 40

600

Для достижения необходимой дозировки детям применять таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.

Коррекция дозировки. если Эфавиренз назначать вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего нужно увеличить до 400 мг каждые 12 часов; дозу Ефавірензу нужно уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальную дозировку эфавиренза нужно восстановить.

Рифампицин. При сопутствующем введении Эфавирензу с рифампицином пациентам с массой тила50 кг или более рекомендуется повышение дозы эфавирензу до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1% препарата, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза.

Заболевания печени. Пациенты с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендуемую дозу эфавиренза. Пациенты должны пройти тщательное обследование на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Дети.

Применение эфавиренза детям в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кгне исследовалось. Поэтому эфавиренз не надо назначать детям в возрасте до 3 лет.

Передозировка.

У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг2 раза в сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

В случае передозировки эфавиренза лечение состоит из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Побочные реакции.

Резюме исследований безопасности

Были проведены исследования среди 9000 пациентов, принимавших эфавиренз. В подгруппе с 1008 взрослых пациентов, которые получали 600 мг ефавірензу на сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в контролируемых клинических исследованиях наиболее часто сообщалось о побочных реакциях, по крайней мере средней степени тяжести, по меньшей мере у 5% пациентов, а именно высыпания (11, 6 % ), головокружение (8, 5 %), тошнота (8, 0 %), головная боль (5, 7 %) и усталость (5, 5 %). Наиболее заметными побочными реакциями, связанными с применением эфавиренза являются высыпания и симптомы со стороны ЦНС. Симптомы со стороны ЦНС обычно начинаются вскоре после начала терапии и в целом исчезают после первых 2-4 недель. Во время применения эфавиренза у пациентов также сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема, побочные реакции со стороны психики, включая тяжелую депрессию, самоубийство, психоз и судороги. Прием эфавиренза с пищей может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты возникновения побочных реакций (см. раздел «особенности применения»).

Эффективность при длительном применении препаратов, содержащих эфавиренз оценивали в контролируемом исследовании (006), где пациенты получали эфавиренз + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренз + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренза в данном исследовании не было связано с какими-либо новыми угрозами безопасности.

Перечень побочных реакций

В клинических испытаниях побочные реакции средней тяжести или тяжелые, связанные с применением эфавиренза в рекомендуемой дозе в комбинированной терапии (n = 1008), перечислены ниже. Также курсивом указаны побочные реакции, которые были в постмаркетинговом наблюдении в сочетании препаратов, содержащих эфавиренз и препаратов для антиретровирусной терапии. Частота определяется следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Со стороны иммунной системы

нечасто: аллергия.

Метаболические нарушения:

часто: гипертриглицеридемия*;

нечасто: гиперхолестеринемия*.

Со стороны психики

часто: нарушение сна, беспокойство, депрессия, бессонница*;

нечасто: склонность к состоянию аффекта, агрессия, смущение, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз+, попытки самоубийства, суицидальные мысли*;

редко: бред±, неврозы±, завершенное самоубийство±*.

Со стороны нервной системы

часто: нарушение координации и спутанность сознания+, патологические сновидения, расстройство внимания (3, 6%), головокружение (8, 5%), головная боль (5, 7%), бессонница, сонливость (2, 0%)*;

нечасто: ощущение беспокойства, амнезия, атаксия, судороги, патологическое мышление, тремор±.

Со стороны органов зрения

нечасто: расплывчатое видение.

Со стороны органов слуха и лабиринта

нечасто: шум в ушах+, головокружение.

Со стороны сосудов

нечасто: приливы+.

Со стороны ЖКТ

часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота;

нечасто: острый панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения

часто: повышение аспартатаминотрансферазы (ACT)*, повышение аланинаминотрансферазы (ALT)* повышения гаммаглутамінтрансферази (GGT)*;

нечасто острый гепатит;

редко: печеночная недостаточность±,+.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

очень часто: высыпания (11, 6%)*;

часто: зуд;

нечасто: экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона*;

редко: фотоаллергический дерматит+.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

нечасто: гинекомастия.

Общие нарушения

часто: повышенная утомляемость.

*, ±, + для подробной информации см. ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Информация, касающаяся постмаркетинговых наблюдений

+ побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения; однако данные о частоте были использованы из 16 клинических исследований (n = 3, 969).

± побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения, но не сообщались как случаи, связанные с применением эфавиренза в 16 клинических исследованиях. Категория частоты» редко " была определена с помощью руководства а краткой характеристики лекарственного средства (пересмотрено 2 сентября 2009 года) базируясь на определенной верхней границе 95% доверительного интервала при 0 случаев в количестве пациентов, проходивших лечение эфавирензом в этих клинических исследованиях (n = 3, 969).

Высыпания

В клинических исследованиях у 26 % пациентов, получавших 600 мг ефавірензу наблюдалось высыпания на коже по сравнению с 17 % пациентов, которые получали лечение в контрольных группах. Считается, что у 18% пациентов, получавших эфавиренз сыпь связана с лечением. Тяжелые случаи высыпания наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших эфавиренз, и 1, 7 % пациентов прекратили лечение из-за высыпания. Случаи мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляли примерно 0, 1 %.

Обычно наблюдаются макулопапулезные кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, возникающие в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренза в течение одного месяца. Возможно повторное назначение эфавиренза пациентам, которые прекратили его прием из-за появления высыпания. При повторном назначении эфавирензу рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные и / или кортикостероидные препараты.

Опыт работы с эфавирензом у пациентов, прекративших принимать другие антиретровирусные препараты класса NNRTI ограничен.

Зафиксированы показатели повторных высыпаний после перехода с невирапина к ефавірензу в первую очередь на основе ретроспективных данных из опубликованной литературы, составляют от 13 до 18% по сравнению с показателями, которые наблюдались у пациентов, принимавших эфавиренз в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы со стороны психики

Серьезные психические побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз. В контролируемых исследованиях частота конкретных серьезных психических расстройств составляла:

Курс лечения эфавирензом

(n = 1, 008)

Контрольный курс лечения (n = 635)

Тяжелая депрессия

1, 6 %

0, 6 %

Мысли о самоубийстве

0, 6 %

0, 3 %

Нелетальные попытки суицида

0, 4 %

0 %

Агрессивное поведение

0, 4 %

0, 3 %

Параноидальные реакции

0, 4 %

0, 3 %

Маниакальные реакции

0, 1 %

0 %

Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения от 0, 3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидальных мыслей. Также есть постмаркетинговые данные о самоубийствах, бредовые идеи и психозоподібну поведение.

Со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы от умеренных до тяжелых наблюдались у 19 % пациентов (тяжелые случаи 2 %) по сравнению с 9 % пациентов (тяжелые случаи 1 %), которые получали контрольный курс лечения. В клинических исследованиях 2 % пациентов, получавших эфавиренз прекратили терапию в связи с появлением таких симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. В исследованиях неинфицированных добровольцев типичные признаки симптомов со стороны нервной системы в среднем появляются за 1 час после введения дозы и длятся около 3 часов. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренз принимать вместе с пищей, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренза в плазме крови. Для того чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Анализ многолетних данных показал, что за 24 недели терапии, случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы среди пациентов, принимавших эфавиренз, в целом были подобны тем, которые наблюдались в контрольной группе пациентов.

Печеночная недостаточность

Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печеночной недостаточности, в том числе случаев у пациентов, которые ранее не имели печеночных заболеваний или других определенных факторов риска были охарактеризованы как внезапная болезнь и болезнь быстро развивается, которая прогрессирует и в некоторых случаях приводит к необходимости трансплантации или смерти.

Синдром реактивации иммунной системы

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут участиться. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса), однако, время появления данного заболевания нестабилен и такие расстройства могут состояться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз: есть сообщения о случаях остеонекрозу, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, Спидом или у тех, кто длительное время проходит КАРТ. Частота возникновения этих исходов неизвестна.

Отклонение лабораторных показателей.

Печеночные ферменты: повышение активности АСТ и АЛТ, повышение гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ).

Повышение уровня АСТ и АЛТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона (ULN) наблюдались у 3 % из 1008 пациентов, которые получали 600 мг ефавірензу (5-8% после длительного лечения в исследовании 006). Аналогичные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольный курс лечения (5% после длительного лечения). Повышение ГГТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона наблюдались у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза и 1,5-2% пациентов, получавших контрольный курс лечения (7% пациентов, получавших эфавиренз и 3% пациентов, получавших контрольный курс после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может быть признаком индукции ферментов. Во время длительного исследования (006) у 1% пациентов в каждой группе лечения прекращали терапию из-за расстройства печени или желчевыделительной системы.

Амилаза: в подгруппе с 1008 пациентов клинического исследования бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови более чем в 1, 5 раза выше верхней нормальной границы наблюдалось у 10% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6 % пациентов, которые отримуваликонтрольний курс лечения. Клиническое значение асимптоматичного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липодистрофия и метаболические нарушения считается, что комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировых отложений (ліподистрофію) у ВИЧ-инфицированных пациентов, что включает потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличение интраабдоминального и висцерального жирового слоя, гипертрофию молочных желез и накопление жира в спинно-шейном отделе (буйволовий горб).

Комбинированную антиретровирусную терапию связывают с такими метаболическими нарушениями как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Липиды: повышение уровней общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов. Изменения уровня липидов могут зависеть от влияния таких факторов как продолжительность лечения, а также от других компонентов антиретровирусных схем лечения.

Тест на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако есть сообщения о ложно положительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, который используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

Дети. Нежелательные явления у детей в большинстве случаев аналогичны таковым у взрослых. У детей сыпь встречается чаще (59 пациентов из 182(32 %), которые проходили лечение ефавірензом), чем у взрослых, и чаще бывает высшего степени тяжести (тяжелые случаи сыпи наблюдались у 6 детей из 182 (3, 3 %)). Назначение детям до начала терапии эфавирензом соответствующих антигистаминных препаратов с целью профилактики высыпаний может быть целесообразным. Несмотря на то, что маленьким детям трудно описывать симптомы со стороны нервной системы, такие симптомы встречаются у детей реже, в большинстве случаев – умеренной степени. Наблюдались симптомы со стороны нервной системы умеренной интенсивности, главным образом головокружение. Выраженные симптомы не были отмечены ни у одного ребенка, и ни одному пациенту не было прекращено применение препарата из-за развития симптоматики со стороны нервной системы.

Другие специальные группы

Ферменты печени при гепатите В или С коинфицированных пациентов: в данных, взятых из долговременного исследования 006, 137 пациентов, для лечения которых применяли режимы лечения, в которые входит эфавиренз (средняя продолжительность терапии 68 недель) и 84 пациенты, которые отримуваликонтрольний курс лечения(средняя продолжительность 56 недель) были серопозитивным на скрининг на гепатит В (поверхностный антиген положительный) и/или гепатит C (антитела гепатита С положительные). Среди коинфицированныхпациентов в исследовании 006 обнаружили повышение уровня АСТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона у 13% пациентов, принимавших эфавиренз и у 7% пациентов, получавших контрольный курс лечения, и повышение уровня АЛТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона у 20% и 7 %, соответственно. Среди коинфицированныхпациентов 3 % из группы пациентов, получавших эфавиренз и 2 %из контрольной группы прекратили лечение из-за нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранил недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 200 мг: по 90 таблеток в контейнере из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, снаряженной системой контроля первого вскрытия, с маркировкой на украинском языке.

Для дозировки 600 мг: по 30 таблеток в контейнере из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, снаряженной системой контроля первого вскрытия, с маркировкой на украинском языке.

По 1 контейнеру в пачке из картона, с маркировкой на украинском языке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.

Заявитель.

Страйдс Сиайэс Лимитед.

Местонахождение заявителя.

Джулия Хауз, 3 Термистоклес Дервис стрит, CY-1066, Никосия, Кипр.