ЭФАВИРЕНЗ таблетки 600 мг

Ауробиндо Фарма Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 600 мг

Таблетки, 600 мг

Упаковка

Контейнер пластиковый №30x1

Контейнер пластиковый №30x1

Аналоги

Rp

АРВЕРЕНЗ
АРВЕРЕНЗ 200 мг

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД(IN)

Таблетки

Rp

ЭСТИВА 600
ЭСТИВА 600 600 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ЭФАВИРЕНЗ
ЭФАВИРЕНЗ 200 мг

СТРАЙДС СиАйЭс ЛИМИТЕД(CY)

Таблетки

Rp

ЭФАМАТ
ЭФАМАТ 200 мг

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД(IN)

Таблетки

Rp

ЭФЕРВЕН
ЭФЕРВЕН 600 мг

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭФАВИРЕНЗ

Форма товара

Таблетки, покрытые оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/6563/02/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит эфавирензу 600 мг
  • Торговое наименование: ЭФАВИРЕНЗ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Упаковка

Контейнер пластиковый №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: офицальной инструкцией МОЗ.

И НС Т РУ к эти Ядля медицинского применения лекарственного средства эфавиренз(EFAVIRENZ)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит эфавирензу 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза, вода очищенная; лактоза, моногидрат; магния стеарат;

пленочное покрытие: Opadry 13B58802 Yellow: гипромелоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые продолговатые таблетки, покрытые оболочкой, желтого цвета, с отпечатком " D "на одной стороне и» 37" – на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A G03.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика.

Фармакодинамические эффекты

Механизм действия. Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу или клеточные ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ).

Сердечная электрофизиология

Влияние эфавиренза на интервал QT изучали в открытом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании с 3 тремя периодами у 58 здоровых добровольцев, в частности у носителей неблагоприятного аллеля гена цитохромоксидазы CYP2B6. Среднее значение Смахефавірензу у пациентов с генотипом CYP2B6 * 6/ * 6 после введееня добовоїдози 600 мг в течение 14 дней составил у2, 25 раза выше, чем среднее значение Cmax у лиц с генотипом CYP2B6 *1/*1. Была обнаружена связь между концентрацией ефавірензу и продлением интервала QT. Была обнаружена связь между концентрацией эфавиренза и удлинением интервала QT. Была обнаружена связь между концентрацией эфавиренза и удлинением интервала QT. Соотношение между концентрацией эфавиренза, и средней продолжительностью QT составляет 8, 7 мсек и 11, 3 мсек (90% -ный доверительный интервал) при наличии генотипа CYP2B6 *6 /*6 после приема дозы 600 мг в течение 14 дней (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудину лабораторных и клинических изолятовin vitro, находится в пределах диапазона от 0, 46 до 6, 8 нм на лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.

Устойчивость. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против разновидностей вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптазе на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с замещением аминокислот в протеазе была аналогична той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению наивысшей устойчивости к ефавірензу в клеточной культуре, является замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, с 17 до 22-кратной устойчивости) и лизина на аспарагин в позиции 103 (ДО103N, с 18 до 33-кратной устойчивости). Потеря восприимчивости, превышающая 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих К103N в дополнение к другим замещениям аминокислот в обратной транскриптазе.

К103N представляет собой наиболее часто наблюдаемое замещение в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренза в комбинации с индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90% пациентов, получающих эфавиренз без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптазі на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в сочетании с K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптазе, связанная с устойчивостью к эфавирензу, не зависела от других противовирусных препаратов, которые применяли в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследуемых делавирдинстойких клинических изолятов имели перекрестную резистентность с эфавирензом и содержали замещение К103N. Третий изолят, имеющий замещение в обратной транскриптазе на позиции 236, не имел перекрестной резистентности с эфавирензом.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование ефавірензу, в которых наблюдались признаки неэффективности терапии (скачок вирусной нагрузки), были исследованы относительно чувствительности к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. 13 изолятов, которые предварительно характеризовались устойчивостью к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Оказалось, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы изолятов содержали замещение K103N или замещение валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазі. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавирдину.

Перекрестная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность вследствие различных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между эфавирензом и NRTIs имеет также низкую вероятность вследствие различных участков связывания на мишени и различного механизма действия.

Фармакодинамические эффекты

Контролируемых исследований применение эфавиренза больным на выраженной стадии ВИЧ-инфекции, а именно – пациентам с числом CD4-клеток < 50 в мм3, также пациентам, которые получали терапию ингибиторами протеазы или ранее принимали ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводили.

Опыт клинического применения в ходе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен.

Два контролируемые исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью примерно в 1 год, во время которых эфавиренз применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение числа CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследование 020 выявило аналогичный эффект упациентов, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недели. В этих исследованиях доза эфавиренза составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавирензом и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренза. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов.

Исследование 006 проводили для сравнения схем лечения эфавиренз + зидовудин + ламивудин или эфавиренц + индинавир индинавир + зидовудин + ламивудин. Средний исходный уровень CD4 лимфоцитов был 341клітин/мм3і средний начальный уровень ВИЧ-РНК 60, 250 копий/мл. В исследовании принимали участие 1266 пациентов в течение 48 недель, результаты представлены в таблице.

Результат (NC = Fa)

Начальный уровень ВИЧ-РНК

Начальный уровень CD4 лимфоцитов

клеток / мм3 (S. E. M. c)

< 400 копий/мл (95% C. I. b)

< 50 копий/мл (95% C. I. b)

Схема лечения

количество

48 недель

48 недель

48 недель

EFV +

ZDV + 3TC

202

67 %

(60 %, 73 %)

62 %

(55 %, 69 %)

187

(11. 8)

EFV + IDV

206

54 %

(47 %, 61 %)

48 %

(41 %, 55 %)

177

(11. 3)

IDV +

ZDV + 3TC

206

45 %

(38 %, 52 %)

40 %

(34 %, 47 %)

153

(12. 3)

a NC = F, не завершено = неудача.

b C. I. , доверительный интервал.

cS. E. M. , стандартная ошибка среднего значения.

dEFV – эфавиренз; ZDV – зидовудин; 3TC – ламивудин; IDV – индинавир.

Долгосрочные результаты исследования 006 протязгом 168 недель (160 пациентов завершили исследование по лечению по схеме EFV + IDV, 196 пациентов по схеме EFV + ZDV + 3TC и 127 пацієнтівза схеме IDV + ZDV + 3TC соответственно), результаты свидетельствуют о долговременный клинический эффект по показателям РНКВІЛ < 400 копий/мл, РНК ВИЧ < 50 копий/мл и среднего изменения от исходного количества CD4 лимфоцитов.

Дети. Исследование AI266922 для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимости и оценки противовирусной активности эфавиренза вместе с диданозином и емтрицитабином.

37 пациентов, которые до этого не лечились антиретровирусными препаратами, в возрасте от 3 месяцев до 6 лет (средний возраст составлял 0, 7 года) принимали эфавиренз в течение 132 недель (среднее время лечения), у 27% пациентов лечение прекращено на 48 неделе.

В начале исследования, средняя плазменная концентрация ВИЧ-1 РНК составляла 5, 88 log10копій/мл, средний уровень лимфоцитов CD4+ составил 1144 клетки/мм3, а средний показатель CD4+ в процентах составил 25 %.

Используя анализ ITT, общие пропорции пациентов с РНК ВИЧ < 400 копий/мл и < 50 копий / мл на 48-й неделе было 57 % (21/37) и 46 % (17/37) соответственно. Средний прирост по сравнению с первоначальным количеством CD4 + через 48 недель был 215 клеток/мм3 и средний прирост CD4 + в процентах составил 6 %.

Исследование PACTG 1021 для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимости и оценки противовирусной активности эфавирензу вместе с диданозином и емтрицитабином, которые до этого не лечились антиретровирусными препаратами. 43 пациента в возрасте от 3 месяцев до 21 года (средний возраст составлял 9, 6 года) принимали эфавиренз 181 недель, у 16% пациентов лечение прекращено на 48 неделе.

В начале исследования средняя плазменная концентрация ВИЧ-1 РНК составляла 4, 8 log10 копий / мл, средний уровень лимфоцитов CD4 + составлял 367 клеток / мм3, а средний процент CD4 + составлял 18 %.

Используя анализ ITT, общие пропорции пациентов с РНК ВИЧ < 400 копий/мл и < 50 копий/мл на 48 неделе было 77 % (33/43) и 70 % (30/43) соответственно. Средний прирост по сравнению с количеством CD4 + через 48 недель был 238 клеток/мм3 и средний прирост CD4 + в процентах составил 13 %.

Исследование PACTG 382 для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимость и оценки противірусноїактивності ефавірезуразом с нелфинавиром и НИОТ, которые до этого не лечились или лечились антиретровирусными препаратами. 102 пациента в возрасте от 3 месяцев до 16 лет (средний возраст составлял 5, 7 года) принимали эфавиренз. 88 % пациентов ранее получали антиретровирусную терапию. В начале исследования средний плазменный уровень ВИЧ-и РНК составлял 4, 57 log10копий / мл, средний уровень клеток CD4 + был 755 клеток / мм3, а средний процент CD4+ составлял 30 %.

Среднее время исследования было 118 недель, у 25% пациентов прекращено на 48 неделе. Используя анализ ITT, загальначастка пациентов с РНК ВИЧ < 400 копий/мл и < 50 копий/мл на 48 неделе была 57 % (58/102) и 43 % (44/102) соответственно. Средний прирост по сравнению с исходным количеством CD4 через 48 недель терапии был 128 клеток /мм3 и средний прирост CD4 + в процентах составил 5 %.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У неинфицированных добровольцев пиковая концентрация эфавиренза в плазме крови l, 6-9, 1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приема препарата в дозе от 100 мг до 1600 мг. Связанное с приемом препарата увеличение Смах и площади под кривой "концентрация-время" отмечалось при дозировке до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось: результат оказался меньше, поэтому можно предположить, что при высших дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме крови (3 – 5 часов) не изменился после многократного приема препарата, и устойчивые концентрации в плазме крови достигались через 6 – 7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и площади под кривой «концентрация-время» имели линейную зависимость от суточных дозировок 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, стойка Смахстановила 12, 9 ± 3, 7 мкМ (29 %) [среднее ± стандартное отклонение (% коэффициент изменчивости (C. V. ))], стойка Cmin составляла 5, 6 ± 3, 2 мкМ (57 %), а площадь под кривой «концентрация-время» составила 184 ± 73 мкМ/час (40 %).

Влияние продуктов питания. Площадь под кривой «концентрация-время» и Cmax после однократного приема ефавірензу в дозе 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, увеличились в неинфицированных добровольцев на 28 % (90 % ДИ: 22 – 33 %) и 79 % (90 % ДИ: 58 – 102 %) соответственно, когда таблетки принимали вместе с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом таблеток натощак.

Распределение. Эфавиренз обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, особенно с альбумином (примерно 99, 5-99, 75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов (N=9), получавших эфавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значение от 0, 26 до 1, 19 % (в среднем 0, 69%) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раза превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренза в плазме крови.

Биотрансформация. В исследованиях с участием пациентов и исследованияхin vitro с использованием микросом печени человека наблюдалось, что эфавиренз превращается в гидроксилированные производные, образовавшиеся из гидроксилированных метаболитов преимущественно с участием системы цитохрома Р450 с последующей глюкуронизацией. Эти метаболиты являются неактивными в отношении ВИЧ-1. На основании исследованийin vitro было сделано предположение о том, что СУР3А4 и СУР2В6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм ефавірензу, и что он ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В ходе исследованийin vitro эфавиренз не ингибировал СУР2Е1 и ингибировал СУР206 и СУР1А2 только при концентрациях, намного превышавших концентрации, достигаемые в клинических условиях.

Метаболизм эфавиренза в плазме крови может вырасти у пациентов, гомозиготных по G516Т вариантом изофермента СУР2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренза.

Было обнаружено, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев при многократном приеме 200 – 400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдался меньший степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22 – 42 % ниже), и более короткий предельный период полувыведения – 40 – 55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52 – 76 часов).

Вывод. Эфавиренз имеет относительно большой предельный период полувыведения, что составляет от 52 до 76 часов после однократной дозы и 40 – 55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается примерно 14-34% меченой изотопом дозы эфавиренза и менее 1% дозы эфавиренза выделяется с мочой в неизмененном состоянии.

Только у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (стадия C по шкале Чайлда-пью) отмечался больший в 2 раза период полувыведения, что свидетельствует о возможности гораздо большей степени кумуляции.

Фармакокинетика у детей. У 49 детей, получающих дозу, эквивалентную 600 мг эфавиренза( доза рассчитанная в соответствии с возрастом и массой тела), стойка Cmax составляла 14, 1 мкМ, стойка Cmin составляла 5, 6 мкМ и площадь под кривой «концентрация-время» составляла 216 мкМ/час. Фармакокинетика эфавиренза у детей была такой же, как у взрослых.

Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдалась подобная фармакокинетика эфавиренза. Имеются ограниченные данные о том, что уроженцы Азии и Тихоокеанских островов могут иметь повышенную восприимчивость к эфавирензу, однако какой-либо пониженной переносимости эфавиренза у таких пациентов не наблюдалось. Для пациентов пожилого возраста фармакокинетических исследований не проводили.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) у взрослых, с весом не менее 40 кг.

В настоящее время нет адекватных данных по лечению эфавирензом пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ, а именно – у пациентов с количеством CD4 < 50 клеток/мм3, или после отмены лечением ингибитором протеазы (ИП). Несмотря на то, что случаи перекрестной резистентности между эфавиренезом и ИП не были зарегистрированы, в настоящее время нет достаточного количества данных об эффективности лечения ИП вместе с эфавирензом.

Противопоказания.

* Повышенная чувствительность к активному веществу или к другим компонентам, которые входят в состав препарата.

* Тяжелые нарушения функции печени (стадия C по шкале Чайлда-пью).

· Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигідроерготаміном, ергоновіном и метилергоновіном), поскольку конкурирования ефавірензу за CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (таких как сердечные аритмии, длительный седативный эффект или угнетение дыхания).

* Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренза.

* Пациенты с:

- случаями внезапного летального случая в семье, врожденная продолжительность интервала QT или любое другое клиническое состояние, которое, может удлинять интервал QT;

- история симптоматических сердечных аритмий, клинически значимая брадикардия, застойная сердечная недостаточность, что сопровождается уменьшением выброса левого желудочка.

- тяжелые нарушения электролитного баланса, например гипокалиемия или гипомагниемия.

* Применение лекарств, которые продлевают интервал QT (проаритмические лекарственные средства), такие как:

- антиаритмические препараты классов IA и III;

- нейролептики, антидепрессанты;

- определенные антибиотики, включая следующие классы: макролиды, фторхинолоны, имидазоловые и триазольные противогрибковые средства;

- определенные антигистаминные препараты (терфенадин, Астемизол);

- а также: цизаприд, флекайнид, некоторые противомикробные препараты, метадон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эфавиренз естьin-vivo индуктор CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении эфавирензу с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови.

Эфавиренз может быть индуктором СУР2С19 и СУР2С9; однако ингибирование наблюдалосьin vitroно общий эффект совместного применения с субстратами этих энзимов не определен.

Діяефавірензу может повыситься с одновременным применением медицинских препаратов (например ритонавира) или с пищей (например грейпфрутовым соком), который ингибирует активность CYP3A4 и CYP2B6. Составляющие, индуцирующие эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме крови.

Удлинение интервала QT

Эфавиренз противопоказан при одновременном применении с лекарственными средствами, которые могут вызывать удлинение интервала QT и вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии, такие как: антиаритмические препараты классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, некоторые антибиотики, включая вещества следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазол, триазольні противогрибковые препараты, определенные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомикробные препараты и метадон (см. раздел «Противопоказания»).

Педиатрическая популяция. Исследования взаимодействия проводили только у взрослых пациентов.

Противопоказания к совместимому применению.

Эфавиренз не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилергоновином), потому что ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям.

Зверобой (Санкт John’s wort) - (Hypericum perforatum)

Сопутствующее применение эфавиренза и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможно уменьшение концентрации эфавиренза в плазме крови при одновременном применении со зверобоем, что связано с индукцией метаболизирующих энзимов препарата и / или транспортировкой протеинов зверобоем. Если пациент принимает зверобой, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, в случае возможности, уровень эфавиренза. Уровень эфавиренза может увеличиться после прекращения применения зверобоя и, возможно, понадобится коррекция дозы эфавиренза.

Индуцирующий эффект зверобоя может продолжаться менее 2 недель после прекращения его применения.

Другие взаимодействия

Взаимодействия ефавірензу с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровірусними медицинскими препаратами приведены в таблице (усиление указано как «», уменьшения как «↓», без изменений как ««» и один раз каждые 8 или 12 часов как «через каждые 8 часов» или «через каждые 12 часов»). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иначе, исследование проводили с участием здоровых добровольцев.

Взаимодействие между эфавирензом и другими лекарственными средствами у взрослых людей

Лекарственный препарат в пределах каждой терапевтической группы (доза)

Влияние на концентрацию препарата

Среднее относительное изменение AUC, Смах, Cmin с доверительными интервалами при их наличии (механизм)

Рекомендация по одновременному введению с эфавирензом

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА

Антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводили во время еды)

Атазанавир (после еды):

AUC: « (от ↓9 до 10)

Смах: 17% * (от 8 до 27)

Cmin: ↓42% * (от ↓31 до ↓51)

Эфавиренз не рекомендуется применять вместе с атазанавиром/ритонавиром. Если атазанавир нужно применять вместе с ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптазы, то в комбинации с ефавірензом рекомендуется увеличить дозу как атазанавира, так и ритонавира соответствующих 400 мг и 200 мг, и при этом нужно обеспечить тщательный клинический контроль.

Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/200 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводили во время еды)

Атазанавир (после еды):

AUC: « */** (от ↓10 до 26)

Смах: "* / * * (от ↓5 до 26)

Cmin: 12 %*/** (от ↓16 до ↓49)

(индукция CYP3A4).

* При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг 1раз в сутки вечером без эфавиренза. Это уменьшение Смипатазанавира может негативно влиять на эффективность атазанавира.

** на основании результатов предыдущего сравнения

Дарунавир/ритонавир/эфавиренз (300 мг дважды в сутки*/100 мг дважды в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

* ниже, чем рекомендуемые дозы, похожие результаты ожидаются при рекомендуемых дозах.

Дарунавир:

AUC: ↓13 %

Смах: ↓31 %

Cmin: ↓15 %

(индукция CYP3A4)

Эфавиренз:

AUC: 21 %

Смах: 17 %

Cmin: 15 %

(торможение CYP3A4)

Эфавиренз в комбинации с дарунавиром / ритонавиром

800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальной Cmin дарунавиру. Если эфавиренз нужно применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, то нужно использовать схему дарунавир/ритонавир 600/100 мг дважды в сутки ежедневно. Такую комбинацию нужно застывать с осторожностью

Фосампренавир / ритонавир / эфавиренз (700 мг дважды в сутки/100 мг дважды в сутки / 600 мг 1 раз в сутки)

Клинически незначимое фармакокинетическое взаимодействие

Коррекция дозы не требуется

Фосампренавир / нелфинавир / эфавиренз

Взаимодействие не изучали

Коррекция дозы не требуется.

Фосампренавир / саквинавир/

эфавиренз

Взаимодействие не изучали

Не рекомендуется, поскольку системное действие обоих ингибиторов протеазы значительно уменьшается

Индинавир/эфавиренз (800 мг через каждые 8 часов/200 мг 1 раз в сутки)

Индинавир:

AUC: ↓31 % (от ↓8 до47)

Cmin: ↓40 %

Похожее уменьшение системного действия индинавира наблюдалось при введении индинавира в дозе 1000 мг через каждые 8 часов вместе с эфавирензом по 600 мг ежедневно. (индукция CYP3A4)

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

Клинически значимое снижение концентрации индинавира не наблюдалось, однако нужно учитывать степень наблюдаемой фармакокинетического взаимодействия

при выборе схемы, в состав которой входит как эфавиренз, так и индинавир.

При введении эфавиренза вместе с индинавиром или индинавиром / ритонавиром коррекция дозы не требуется

Индинавир/ритонавир/эфавиренз (800 мг дважды в сутки/100 мг дважды в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Индинавир:

AUC: ↓25% (от ↓16 до 32)b

Смах: ↓17% (от ↓6 до 26)b

Cmin: ↓50% (от ↓40 до ↓59)b

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

Среднегеометрическая величина Cmin для индинавира(0, 33 мг/л) при введении вместе с ритонавиром и эфавирензом была выше чем средняя предыдущая величина Cmin (0, 15 мг/л) при введении одного индинавира в дозе 800 мг через каждые 8 часов. У пациентов с инфекцией ВИЧ-1 (n = 6) фармакокинетика индинавира и эфавиренза в целом не отличалась от данных, полученных для неинфицированных добровольцев

Лопинавир/ритонавир в виде желатиновых капсул или перорального раствора/эфавиренз

Лопинавир/ритонавир в виде таблеток/эфавиренз

(400/100 мг дважды в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

(500/125 мг дважды в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Значительное снижение системного действия лопинавира

Концентрация лопинавира:

↓30 – 40 %

Концентрация лопинавира: подобна концентрации лопинавира / ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки без эфавиренза

При одновременном применении эфавирензу нужно увеличивать дозы лопинавира / ритонавира в виде желатиновых капсул или перорального раствора на 33 % (4 капсулы /~6, 5 мл дважды в сутки вместо 3 капсул/5 мл дважды в сутки). Такое лечение нужно проводить с осторожностью, поскольку такая коррекция дозы может быть недостаточной для некоторых пациентов.

При введении вместе с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз в сутки дозу лопинавира / ритонавира в виде таблеток нужно увеличить до 500/125 мг дважды в сутки

Нелфинавир/эфавиренз (750 мг через каждые 8 часов/600 мг 1 раз в сутки)

Нелфинавир:

AUC: 20% (от 8 до 34)

Смах: 21 % (от 10 до 33)

Такая комбинация хорошо переносилась.

Коррекция дозы не требуется

Ритонавир / эфавиренз

(500 мгдвічі на сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Ритонавир:

AUC утром: 18 % (от 6 до 33)

AUC вечером:

Смах утром: 24 % (от 12 до -38)

Смах вечером:

Cmin утром: 42% (от 9 до 86)b

Cmin вечером: 24 % (от 3 до 50)b

Эфавиренз:

AUC: 21% (от 10 до 34)

Смах: 14% (от 4 до 26)

Cmin: 25% (от ↓7 до ↓46)b

(торможение CYP-опосредованного окислительного метаболизма)

Когда при введении ефавірензу вместе с ритонавірому дозе 500 мг или 600 мг дважды в сутки эта комбинация плохо переносилась (например, возникали головокружение, тошнота, парестезия и увеличение уровня ферментов печени).

Достаточные данные о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг 1 или два раза в сутки) отсутствуют

При применении эфавирензу вместе с ритонавиром в низкой дозе нужно учитывать возможность увеличения частоты побочных явлений, связанных с эфавирензом, через возможное фармакодинамическое взаимодействие.

Саквинавир/ритонавир/эфавиренз

Взаимодействие не изучали

Было получено недостаточно данных, чтобы можно было составить рекомендации относительно дозы. Использовать эфавиренз в комбинации с саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендуется

Антагонист хемокинового рецептора CCR5

Маравирок/эфавиренз (100 мг дважды в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Маравирок:

AUC12: ↓45% (от ↓38 до ↓51)

Смах: ↓ 51% (от ↓37 до ↓62)

Концентрацию эфавиренза не определяли, никаких эффектов не ожидается

См. информацию относительно лекарственных средств, в которых содержится маравирок

Ингибитор интегразы

Ралтегравир / эфавиренз (400 мг один раз в сутки/- )

Ралтегравир:

AUC: ↓ 36 %

C12: ↓ 21 %

Cmax: ↓36% (индукция UGT1A1)

Коррекция дозы ралтегравира не требуется

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/эфавиренз

Специальных исследований для эфавиренза в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводили за исключением ламивудина, зидовудина и тенофовира, дизопроксила фумарата. Клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются другим путем, чем эфавиренз, и вряд ли будут конкурировать за одинаковые метаболические ферменты и пути выведения из организма

Коррекция дозы не требуется

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы / эфавиренз

Взаимодействие не изучали

Поскольку применение двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказалось неполезным в отношении эффективности и безопасности, не рекомендуется эфавиренз вводить вместе с другим ненуклеозидным ингибитором возвратной транскриптазы

Противовирусные препараты для лечения гепатита С

Боцепревир / эфавиренз

(800 мг 3 раза в сутки / 600 мг

1 раз в сутки)

Боцепревир:

AUC: 19 %*

Смах: 8 %

Cmin: ↓ 44 %

Эфавиренз:

AUC: 20 %

Смах: 11 %

(индукция CYP3A-эффект по боцепревиру)

* 0 – 8 часов

Отсутствие эффекта ( ) равна уменьшению средней оценки отношения примерно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения примерно на ≤ 25 %

Концентрация боцепревира в плазме крови уменьшилась после применения с эфавирензом.

Наблюдение снижения концентрации боцепревира в плазме крови, что является клиническим следствием этого, не было оценено непосредственно

Телапревир / эфавиренз

(1, 125 мг каждые 8 часов / 600 мг 1 раз в день)

Телапревир (в отношении до 750 мг через каждые 8 часов):

AUC: ↓ 18 % (↓ 8 - ↓ 27)

Смах: ↓ 14 % (↓ 3 - ↓ 24)

Cmin: ↓ 25 % (↓ 14 - ↓ 34) %

Эфавиренз:

AUC: ↓ 18 % (↓ 10 - ↓ 26)

Смах: ↓ 24 % (↓ 15 - ↓ 32)

Cmin: ↓ 10 % (↓ 1 - ↓ 19) %

(CYP3A индукция эфавирензом)

Если эфавиренз и телапревир применять вместе, телапревир применяется по 1, 125 мг через каждые 8 часов

Симепревир / эфавиренз

(150 мг 1 раз в сутки /600 мг 1 раз в сутки)

Симепревир:

AUC: ↓71 % (↓ 67 - ↓ 74)

Смах: ↓ 51 % (↓ 46 - ↓ 56)

Cmin: ↓ 91 % (↓ 88 - ↓ 92) %

Эфавиренз:

AUC:

Смах:

Cmin:

Отсутствие эффекта () равна уменьшению средней оценки отношения примерно на ≤20 % или увеличению средней оценки отношения примерно на ≤ 25 %

(CYP3A индукция энзимом)

Одновременное применение симепревира с эфавирензом привело к значительному снижению плазменной концентрации симепревиручерез индукцию CYP3A эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта для симепревира.

Одновременное применение не рекомендуется

Антибиотики

Азитромицин/эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки/400 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

Коррекция дозы не требуется

Кларитромицин/эфавиренз (500 мг через каждые 12 часов/400 мг 1 раз в сутки)

Кларитромицин:

AUC: ↓ 39% (от ↓30 до ↓46)

Смах: ↓ 26% (от ↓15 до ↓35)

14-гидроксиметаболит кларитромицина:

AUC: 34% (от 18 до 53)

Смах: 49% (от 32 до 69)

Эфавиренз:

AUC:

Смах: 11% (от 3до 19)

(індукціяСУР3А4)

Высыпания возникало у 46% неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз и Кларитромицин

Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме кровіє неизвестным. Вместо кларитромицина можно применять другой препарат (например, азитромицин). Корректировать дозу эфавиренза не нужно

Другие макролидные антибиотики (например, эритромицин)/ эфавиренз

Взаимодействие не изучали

Из-за отсутствия данных нельзя составить рекомендации относительно дозы

Антимикобактериальные средства

Рифабутин/эфавиренз

(300 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Рифабутин:

AUC: ↓38% (от ↓28 до ↓47)

Смах: ↓ 32% (от ↓15 до ↓46)

Cmin: ↓ 45% (от ↓31 до ↓56)

Эфавиренз:

AUC:

Смах:

Cmin: ↓ 12% (от ↓24 до ↓1)

(индукция CYP3A4)

Суточную дозу рифабутина при введении вместе с эфавирензом нужно увеличить на 50 %. При введении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом можно удвоить дозу рифабутина в схеме лечения

Рифампицин /эфавиренз (600 мг1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Эфавиренз:

AUC: ↓ 26% (от ↓ 15 до ↓36)

Cmax: ↓ 20 %(от ↓11 до ↓28)

Cmin: ↓ 32% (от ↓15 до ↓46)

(индукция CYP3A4 и CYP2B6)

У пациентов с массой тела 50 кг и более увеличение суточной дозы эфавиренза до 800 мг при его применении вместе с рифампицином может обеспечивать такое же системное действие, как и суточная доза 600 мг без сопутствующего введения рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы детально не оценивали. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологическую реакцию Корректировать дозу рифампицина, в том числе 600 мг, не нужно

Противогрибковые средства

Итраконазол/эфавиренз (200 через каждые 12 часов/600 мг 1 раз в сутки)

Итраконазол:

AUC: ↓ 39% (от ↓21 до ↓53)

Cmax: ↓ 37% (от ↓20 до ↓51)

Cmin: ↓ 44% (от ↓27 до ↓58)

(уменьшение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4)

Гидроксиитраконазол:

AUC: ↓ 37% (от ↓14 до ↓55)

Cmax: ↓ 35% (от ↓12 до ↓52)

Cmin: ↓43% (от ↓18 до ↓60)

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического изменения

Поскольку нельзя составить рекомендаций относительно дозы итраконазола, то нужно рассмотреть возможность применения другого противогрибкового средства

Посаконазол/эфавиренз

(- /400 мг 1 раз в сутки)

Посаконазол:

AUC: ↓ 50 %

Cmax: ↓ 45 %

(индукция UDP-G)

Нужно избегать сопутствующего применения посаконазола и эфавиренза, если только преимущества для пациента не перевешивают риск

Вориконазол/эфавиренз (200 мг дважды в сутки/400 мг 1 раз в сутки)

Вориконазол:

AUC: ↓ 77 %

Cmax: ↓ 61 %

Эфавиренз:

AUC: ↑ 44 %

Cmax: ↑38 %

Когда эфавиренз применять вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола нужно увеличить до 400 мг дважды в сутки, а дозу эфавирензу нужно уменьшить на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом нужно восстановить начальную дозу эфавиренза

Вориконазол/эфавиренз

(400 мг дважды в сутки/300 мг 1 раз в сутки)

Вориконазол:

AUC: ↓ 7% (от ↓23 до↑ 13)*

Cmax: ↑23% (от ↓1 до↑ 53)*

Эфавиренз:

AUC: ↑17% (от↑ 6 до ↑29)**

Cmax: ↔**

* по сравнению с применением одного эфавиренза в дозе 200 мг дважды в сутки * * по сравнению с применением одного эфавиренза в дозе 600 мг дважды в сутки

(конкурентное торможение окислительного метаболизма)

Флуконазол/эфавиренз

(200 мг 1 раз в сутки/400 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

Коррекция дозы не требуется

Кетоконазол и другое имидазоловое противогрибковое средство

Взаимодействие не изучали

Из-за отсутствия данных нельзя составить рекомендации относительно дозы

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/люмефантрин/ эфавиренз

(20/120 мг таблетки, 4 таблетки, 6 раз в сутки, 3 дня/600 мг 1 раз в сутки)

Артеметер:

AUC: ↓ 51 %

Смах: ↓ 21 %

Дигідроартеміцин:

AUC: ↓ 46 %

Смах: ↓ 38 %

Люмефантрин:

AUC: ↓ 21 %

Смах: ↔

Эфавиренз:

AUC: ↓ 17 %

Смах: ↔

(Индукция CYP3A4)

Поскольку снижение концентрации артеметера, дигидроартемицина, аболюмефантрина может привести к снижению эффективности противомалярийных средств, рекомендуется осторожность при назначении эфавиренза и артеметера / люмефантрина таблеток больным

Атоваквон и прогуанила гидрохлорид / эфавиренз

(250/100 мг однократно/600 мг1 раз в сутки)

Атоваквон:

AUC: ↓ 75% (от ↓62 до ↓ 84)

Смах: ↓ 44% (от ↓20 до ↓ 61)

Прогуанил:

AUC: ↓ 43% (от ↓7 до ↓ 65)

Смах: ↔

Нужно избегать сопутствующего применения атоваквона и прогуанила вместе с эфавирензом

АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА

Антацид гидроокись алюминия – гидроокись магния – симетикон/ эфавиренз (30 мл однократно/ 400 мг однократно)

Ни гидроокись алюминия / гидроокись магния, ни фамотидин не изменяет абсорбцию эфавиренза

Сопутствующее введение эфавиренза с лекарственными препаратами, которые изменяют рН желудка, не должно влиять на абсорбцию эфавиренза

Фамотидин/эфавиренз (40 мг однократно/400 мг однократно)

УСПОКАИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Лоразепам/эфавиренз

(2 мг однократно / 600 мг 1 раз в сутки)

Лоразепам:

AUC: ↑ 7% (от↑1 до↑14)

Cmax: ↑16% (от↑2 до↑32)

Эти изменения не считаются клинически значимыми

Для любого лекарственного средства коррекция дозы не нужна

Антикоагулянты

Варфарин/эфавиренз

Аценокумарол/эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Эфавиренз может увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме крови и эффекты варфарина или аценокумарола

Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокоумарола

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Карбамазепин / эфавиренз

(400 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Карбамазепин:

AUC: ↓27% (от ↓20 до ↓33)

Смах: ↓ 20% (от ↓15 до ↓ 24)

Cmin: ↓ 35% (от ↓24 до ↓ 44)

Эфавиренз:

AUC: ↓36% (от ↓32 до ↓40)

Смах: ↓ 21 % (от ↓15 до ↓ 26)

Cmin: ↓ 47% (от ↓41 до ↓ 53)

(уменьшение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; уменьшение концентрации эфавиренза: индукция CYP3A4 и CYP2B6).

Величины AUC, Cmax и Cmin для активного эпоксидного метаболита карбамазепина при равновесном состоянии оставались неизменными. Эффекты при сопутствующем введении высших доз эфавиренза или карбамазепина не изучали

Нельзя составить рекомендации относительно дозы. Нужно рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства.

Нужно периодически определять концентрацию карбамазепина в плазме крови

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, которые являются субстратамидля изоферментов системы CYP450

Взаимодействие не изучали. При сопутствующем применении эфавирензу может уменьшаться или увеличиваться концентрацияу плазме крови фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450

При сопутствующем введении эфавиренза с противосудорожным средством, который является субстратом для изоферментов системы CYP450, нужно периодически определять центрацию противосудорожного средства

Вальпроевая кислота/эфавиренз

(250 мг дважды в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавирензу. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты

Коррекция дозы эфавиренза не требуется. За пациентами нужно провести наблюдение для контроля приступов

Вигабатрин/эфавиренз Габапентин/эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Клинически значимое взаимодействие маловероятно, поскольку вигабатрин и габапентин выводится с мочой исключительно в неизмененной форме, и вряд ли они будут конкурировать с ефавірензом за метаболические ферменты и пути вывода

Коррекция дозы не требуется

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Сертралин/эфавиренз (50 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Сертралин:

AUC: ↓39% (от ↓27 до ↓50)

Смах: ↓ 29% (от ↓15 до ↓ 40)

Cmin: ↓ 46% (от ↓31 до ↓58)

Эфавиренз:

AUC: ↔

Смах: ↑ 11% (от↑6 до ↑16)

Cmin: ↔

(индукция CYP3A4)

Увеличивать дозу сертралина нужно в зависимости от клинической реакции. Для эфавирена коррекция дозы не нужна

Пароксетин/эфавиренз (20 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

Коррекция дозы не требуется

Флуоксетин/эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Поскольку флуоксетин имеет такой же метаболический профиль, как и пароксетин, то есть оказывает сильный ингибиторный влияние на CYP2D6, для флуоксетина можно ожидать такую же отсутствие взаимодействия

Коррекция дозы не требуется

Норэпинефрин и ингибиторы обратного захвата дофамина

Бупропион/эфавиренз [150 мг однократно (задержанное высвобождение)/600 мг1раз на сутки]

Бупропион:

AUC: ↓55% (от ↓48 до ↓62)

Смах: ↓ 34% (от ↓21 до ↓ 47)

Гидроксибупропион:

AUC: ↔

Смах: ↑ 50% (от ↑20 до ↑80)

(индукция CYP2B6)

Увеличивать дозы бупропиона нужно в зависимости от клинической реакции, но не нужно превышать максимальную рекомендованную дозу бупропиона. Коррекция дозы эфавиренза не требуется

АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА

Цетиризин/эфавиренз (10 мг однократно/600 мг 1 раз в сутки)

Цетиризин:

AUC: ↔

Cmax: ↓24% (от ↓18 до ↓30)

Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

Коррекция дозы не требуется

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем / эфавиренз

(240 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Дилтиазем:

AUC: ↓69% (от ↓55 до ↓79)

Смах: ↓ 60% (от ↓50 до ↓ 68)

Cmin: ↓ 63% (от ↓44 до ↓ 75)

Десацетилдилтіазем:

AUC: ↓ 75% (от ↓59 до ↓84)

Смах: ↓ 64% (от ↓57 до ↓ 69)

Cmin: ↓ 62% (от ↓44 до ↓ 75)

N-монодесметилділтіазем:

AUC: ↓ 37% (от ↓17 до ↓52)

Смах: ↓ 28% (от ↓7 до ↓ 44)

Cmin: ↓ 37% (от ↓17 до ↓ 52)

Эфавиренз:

AUC: ↑ 11% (от↑ 5 до↑ 18)

Смах: ↑ 16% (от↑ 6 до↑ 26)

Cmin: ↑ 13% (от↑ 1 до↑ 26)

(индукция CYP3A4)

Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не считается клинически значимым

Коррекцию дозы Дилтиазема нужно проводить в зависимости от клинической реакции.

Коррекция дозы эфавиренза не требуется

Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин

Взаимодействие не изучали. При сопутствующем введении эфавиренза с блокатором кальциевых каналов, который является субстратом для фермента CYP3A4, может уменьшаться концентрация блокатора кальциевых каналов в плазме крови

Коррекцию дозы блокатора кальциевых каналов нужно проводить на основании клинической реакции

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы

Аторвастатин/эфавиренз

(10 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Аторвастатин:

AUC: ↓ 43% (от ↓34 до ↓50)

Смах: ↓ 12% (от ↓1 до ↓ 26)

2-гидроксиаторвастатин:

AUC: ↓ 35% (от ↓13 до ↓40)

Смах: ↓ 13% (от ↓0 до ↓ 23)

4-гидроксиаторвастатин:

AUC: ↓ 4% (от ↓0 до ↓31)

Смах: ↓ 47% (от ↓9 до ↓ 51)

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью:

AUC: ↓ 34% (от ↓21 до ↓41)

Смах: ↓ 20% (от ↓2 до ↓ 26)

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы.

Коррекция дозы для эфавиренза не требуется

Правастатин/эфавиренз

(40 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Правастатин:

AUC: ↓ 40% (от ↓26 до ↓57)

Смах: ↓ 18% (от ↓59 до ↓ 12)

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы правастатина. Коррекция дозы для эфавирензуне нужна

Симвастатин/эфавиренз

(40 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Симвастатин:

AUC: ↓ 69% (от ↓62 до ↓73)

Смах: ↓76% (от ↓63 до ↓ 79)

Симвастатинова кислота:

AUC: ↓ 58% (от ↓39 до ↓68)

Смах: ↓ 51% (от ↓32 до ↓ 58)

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью:

AUC: ↓ 60% (от ↓52 до ↓68)

Смах: ↓ 62% (от ↓55 до ↓ 78)

(индукция CYP3A4)

Одновременное введение эфавиренза и аторвастатина, правастатина или симвастатина не влияет на величины AUC или Смах для эфавиренза

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина.

Коррекция дозы для эфавиренза не требуется

Росувастатин/эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Росувастатин в значительной степени выделяется с калом в неизмененной форме, поэтому взаимодействие с эфавирензом маловероятно

Коррекция дозы не требуется

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Для перорального введения:

Этинилэстрадиол + норгестимат/ эфавиренз (0, 035 мг + 0, 25 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки)

Этинилэстрадиол:

AUC: ↔

Смах: ↔

Сміп: ↓ 8 % (от 14 до ↓ 25)

Норелгестромин (активный метаболит):

AUC: ↓ 64% (от ↓62 до ↓67)

Смах: ↓ 46% (от ↓39 до ↓ 52)

Сміп: ↓ 82 % (от ↓79 до ↓ 85)

Левоноргестрел (активный метаболит):

AUC: ↓ 83 % (от ↓79 до ↓87)

Смах: ↓ 80% (от ↓77 до ↓ 83)

Смип: ↓ 86% (от ↓80 до ↓ 90)

(индукция метаболизма)

Эфавиренз: отсутствие клинически значимого взаимодействия.

Клиническое значение этих эффектов неизвестно.

В дополнение к гормональным контрацептивам нужно применять надежное барьерное противозачаточное средство

Инъекция: депомедроксипрогестеронацетат (DMPA)/эфавиренз

(DMPA в дозе 150 мг однократно внутримышечно)

В трехмесячном исследовании для оценки лекарственного взаимодействия не отмечено значительных различий фармакокинетических параметров медроксипрогестеронацетату между пациентками, которым проводили антиретровирусную терапию, в состав которой входил эфавиренз, и пациентами, которым не проводили антиретровирусную терапию. Похожие результаты были получены другими исследователями, хотя во втором исследовании отмечены более вариабельные величины концентрации медроксипрогестеронацетата в плазме крови. В обоих исследованиях концентрация прогестерона в плазме крови у пациенток, которые применяли эфавиренз и DMPA, оставалась низкой, что указывает на угнетение овуляции.

Из-за наличия ограниченной информации нужно в дополнение к гормональным контрацептивам применять надежное барьерное противозачаточное средство

Имплантат:

этоногестрел / эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие этоногестрела (индукция CYP3A4).

Были получены единичные постмаркетинговые сообщения о неэффективности контрацепции при применении этоногестрела пациенткам, которым проводили лечение эфавирензом

В дополнение к гормональным контрацептивам нужно применять надежное барьерное противозачаточное средство

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты, метаболический распад которых осуществляется с помощью CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, Сиролимус) / эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Такие иммунодепре-Санты не должны влиять на системное действие эфавиренза

Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. В начале или после прекращения лечения эфавирензом рекомендуется проводить тщательное контролирование концентрации иммунодепрессанта в течение минимум 2 недель (до достижения стабилизации концентрации)

ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА

Метадон/эфавиренз

(стабильная поддерживающая доза 35 – 100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Метадон:

AUC: ↓ 52% (от ↓33 до ↓66)

Смах: ↓45% (от ↓25 до ↓ 59)

(индукция CYP3A4)

В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-инфекцией, которым проводили внутривенное введение препаратов, одновременное введение эфавиренза вместе с метадоном приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены опиатов. Для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены дозу метадона увеличивали в среднем на 22 %

Одновременное применение противопоказано (см. раздел " противопоказания»)

Бупренорфин/налоксон /эфавиренз

Бупренорфин:

AUC: ↓ 50 %

Норбупренорфин:

AUC: ↓ 71 %

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

Несмотря на уменьшение системного действия бупренорфина у пациентов не отмечались признаки синдрома отмены. При одновременном введении коррекция дозы бупренорфина или эфавиренза не требуется

Если не указано иначе, то приводятся 90% доверительные интервалы.

95% доверительные интервалы.

Особенности применения.

Нет достаточных клинических данных о применении эфавиренза больным с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно-пациентам с количеством CD 4-клеток < 50 в 1 мм3, а также в случае неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако в настоящее время нет достаточных данных об эффективности комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы, если нет клинического эффекта от применения комбинированной терапии, содержащей Эфавиренз.

Эфавиренз не следует применять как единственное средство для лечения ВИЧ-инфекции, а также не следует добавлять как единственное средство к неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда эфавиренз применять как монотерапию. При выборе нового антиретровирусного средства для применения в комбинации зефавірензом необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов одновременно с Эфавирензом врачам следует обратиться к инструкции для применения этих препаратов.

Одновременное применение эфавиренза с фиксированной комбинацией эфавиренза, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендовано.

Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, включающая эфавиренз, не предотвращает риск передачи ВИЧ через половые контакты и через кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующих мер.

В случае если прием любого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов нужно восстановить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии.

Высыпания. В ходе клинических исследований эфавирензу сообщали о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходит по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные препараты и / или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение сыпи. У менее чем 1% пациентов, получавших эфавиренз, сообщали о случаях тяжелой сыпи с образованием волдырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались примерно у 0, 1% пациентов. Эфавиренз следует отменить при возникновении тяжелой сыпи с образованием волдырей, шелушением кожи, поражением слизистой оболочки или с появлением лихорадки. Если лечение эфавирензом прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, устойчивых к терапии.

Опыт применения эфавиренза пациентам, прекратившим лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Прием эфавиренза не рекомендуется для пациентов, которые ранее имели кожную реакцию, которая представляла угрозу для жизни (например, синдром Стивенса-Джонсона), во время лечения другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Психиатрические симптомы.

Психиатрические побочные эффекты наблюдали у больных, получавших эфавиренз. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психиатрических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также имеются отдельные сообщения на этапе пострегистрационного применения о летальном суициде, бреде, психозоподобном поведении и кататоническом синдроме. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением эфавиренза и, если связь будет установлена, для определения, преобладают ли риски продолжения терапии ее польза.

Симптомы со стороны нервной системы.

В ходе клинических исследований сообщалось о побочных реакциях, которые включали, но не ограничивались такими симптомами как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, которые возникали у пациентов, получающих эфавиренз 600 мг в сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дня лечения и, как правило, проходят после первых 2-4 недель. Пациентов следует проинформировать о том, что эти распространенные симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, уменьшатся по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития любых менее распространенных психиатрических симптомов.

Судороги. У пациентов, получающих эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. В ходе исследования лекарственного взаимодействия концентрация карбамазепина вплазме крови снижалась при одновременном назначении с эфавирензом. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.

Заболевания печени.

Существует небольшое количество сообщений на этапе пострегистрационного применения препарата о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других идентифицированных факторов риска. Необходимость контроля ферментов печени также следует рассмотреть у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска.

Удлинение интервала QT.

Удлинение QT наблюдалось при применении эфавиренза (см. разделы " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «фармакологические свойства»).

Необходимо розглядать альтернативу ефаріензу, случае необходимости применять препараты с известным риском развития пароксизмальной желудочковой тахикардии или когда его назначают пациентам с повышенным риском развития пароксизмальной желудочковой тахикардии в анамнезе.

Прием пищи.

Назначение эфавиренза во время приема пищи может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Эфавиренз натощак, преимущественно перед сном.

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострения симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystis jiroveci (обычно известная какPneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; в случае необходимости следует назначить лечение.

Масса тела и метаболические показатели: Увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы крови может наблюдаться во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть частично связаны с непосредственно с болезнью или образом жизни. Снижение уровня липидов, в некоторых случаях наблюдался лечебный эффект, в то время как для увеличения массы тела нет никаких убедительных доказательств, касающихся какого-либо конкретного лечения. Для контроля уровня липидов в крови и уровня глюкозы необходимо проводить согласно установленным правилам лечение ВИЧ-инфекции. Липидные нарушения следует корректировать соответствующими клиническими мерами.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология должна считаться мультифакторною (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу было сообщено преимущественно у пациентов с давней ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением КАРТ. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если у них жалобы на суставную боль, скованность в суставах или затруднение при ходьбе.

Специальные группы пациентов.

Заболевания печени. Поскольку метаболизм эфавиренза происходит преимущественно с участием системы цитохрома P450, а также в связи с тем, что есть только ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени, следует с осторожностью назначать эфавиренз пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести. За пациентами нужно тщательно наблюдать по выявлению нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность эфавиренза для пациентов с серьезными нарушениями функции печени не установлены. Эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, в том числе с хроническим активным гепатитом, частота возникновения нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается. За такими пациентами нужно наблюдать в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии ефавірензом и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Для таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Для пациентов, получающих другие препараты, оказывающие токсическое действие на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эфавирензу у пациентов с почечной недостаточностью не изучали, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии в мочу выделяется менее 1% дозы, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому для таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Пациенты пожилого возраста. Определить различия реакции пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов невозможно, поскольку исследований с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводили.

Эфавиренз в таблетках, покрытых оболочкой, содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат. Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор эфавиренза для перорального применения, не содержащий лактозы. Дети. Опыт применения эфавирензуу детей с массой тела менее 40 кг во лекарственной форме – таблетки, покрытые оболочкой, отсутствует. Поэтому эфавиренз не следует применять для лечения этой группы пациентов.

Сообщения о сыпи у 59 из 182 детей (32 %) были зафиксированы во время лечения эфавирензом, в шести случаях течение было тяжелым. Возможно есть необходимость применять соответствующие антигистаминные препараты перед началом лечения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема эфавиренза. Эфавиренз нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения.

Контрацепция у женщин и мужчин

Женщинам, принимающим эфавиренз, следует предотвращать беременность. Всегда следует использовать барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции (например пероральными или гормональными контрацептивами). В связи с тем, что период полувыведения эфавиренза длительный следует применять адекватные методы контрацепции еще в течение 12 недель после завершения приема эфавиренза.

Беременность

Было получено семь ретроспективных сообщений относительно дефектов развития нервной трубки, включая менингомиелоцеле, при применении эфавиренза (за исключением таблеток в формах фиксированной комбинации, содержащих эфавиренз) в 1 триместре беременности. Также были два сообщения (1 перспективный и 1 ретроспективный), о дефектах развития нервной трубки, при применении таблеток, содержащей эфавиренз, емтріцітабін и тенофовир, в фиксированной комбинации. Причинная связь с использованием эфавиренза не была установлена. Поскольку дефекты развития нервной трубки возникают в течение первых 4 недель беременности (в это время нервные трубки герметизируются), потенциальный риск будет касаться женщин, получающих эфавиренз в 1 триместре беременности.

По состоянию на июль 2013 г. было получено 904 сообщения о рождении 766 детей от матерей, применявших в I триместре беременности эфавиренз. У одного ребенка был зафиксирован врожденный дефект развития нервной трубки, частота и структура других врожденных пороков были подобными тем, что наблюдались у детей, которые родились у матерей, которые принимали антиретровирусные лекарственные средства, не содержащие ефавірензу. Частота дефекта развития нервной трубки в общей популяции колеблется от 0, 5 до 1 случая на 1000 норожденных.

Исследования на животных установили, что эфавиренз вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект.

Применение в период кормления грудью

Исследование на крысах показало, что эфавиренз проникает в грудное молоко, достигая концентраций, намного превышающих концентрации в плазме крови матери. Неизвестно, проникает ли эфавиренз в грудное молоко человека. Данные исследований на животных свидетельствуют о том, что вещество может проникать в грудное молоко, поэтому женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, рекомендуется прекратить кормление грудью. ВИЧ-инфицированные матери ни в коем случае не должны кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Рождаемость

Эффект воздействия от применения эфавиренза на фертильность самцов и самок крыс была оценена только для доз, которые вызывают системное влияние препарата. Не исследовали влияние доз, эквивалентных или низших таким, которые влияли на пациентов, учитывая рекомендуемые дозы применения эфавирензу. В этих исследованиях эфавиренз не уменьшал влечение к спариванию или фертильность у самцов или самок (в дозах до 100 мг/кг в сутки) и не влиял на подвижность спермы или потомство самцов крыс (дозы до 200 мг/кг). Репродуктивная продуктивность потомства, родившегося у самок, которым давали эфавиренз, не подверглась воздействию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Специальных исследований по оценке возможного влияния эфавиренза на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами не проводили. Эфавиренз может вызывать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациентов нужно проинструктировать о том, что в случае появления подобных симптомов они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом и работа со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Сопутствующая антиретровирусная терапия. Эфавиренз следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендовано принимать Эфавиренз натощак. Установлен рост концентрации препарата в плазме крови при приеме с пищей, что может привести к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослые и дети с массой тела более 40 кг. Рекомендуемые дозы эфавиренза в комбинации с нуклеозидами-ингибиторами обратной транскриптазы вместе, или без них, составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Коррекция дозировки. Если Эфавиренз назначать вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего нужно увеличить до 400 мг каждые 12 часов; дозу Ефавірензу нужно уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальную дозировку эфавиренза следует восстановить.

При сопутствующем введении эфавиренза с рифампицином пациентам с массой тела от 50 кг рекомендуется повышение дозы эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эфавирензу у пациентов с почечной недостаточностью не изучали, однако в связи с тем, что в неизменном состоянии с мочой выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза.

Заболевания печени. Пациенты с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендуемую дозу эфавиренза. Пациентов следует тщательно обследовать относительно нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Дети. Препарат применять детям с массой тела менее 40 кг не рекомендуется.

Передозировка.

У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг 2 раза в сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

В случае передозировки эфавиренза лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Побочные реакции.

Общая оценка профиля безопасности.

Наиболее распространенными побочными реакциями при применении эфавиренза были расстройства со стороны нервной системы и со стороны кожи.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; реакции со стороны психики, в том числе тяжелая депрессия, летальный исход от самоубийства, психоз и приступы были зарегистрированы во время применения препарата.

Симптомы возникать чаще, если эфавиренз принимать вместе с пищей, вследствие повышенных концентраций эфавиренза в плазме крови (см. раздел "особенности применения").

Со стороны нервной системы.

Нарушение баланса моговой координации, расстройство внимания(3, 6 %), головокружение(8, 5 %), головная боль(5, 7 %), сонливость (2, 0 %)*, возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации, судороги, патологическое мышление*, тремор.

Со стороны органов зрения.

Расплывчатое видение.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Шума ушах, головокружения.

Со стороны сосудов.

Приливы.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Триглицеридемия, холестеринемия*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Боль в животе, диарея, тошнота, рвота, острый панкреатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Высыпания (11, 6 %)*, зуд, эритема, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит фотоалергічний†.

Общие нарушения.

Повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы.

Аллергия.

Гепатобилиарные нарушения.

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)*, аланинаминотрансферазы (АЛТ)*, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)*, острый гепатит, печеночная недостаточность‡, ‡.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Гинекомастия.

Со стороны психики.

Беспокойство, депрессия, бессонница*, эмоциональная лабильность, склонность к аффекту, агрессия, спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз, попытки самоубийства, суицидальные мысли, кататонический синдром, заблуждение‡, ‡, невроз‡, ‡, завершенные самоубийства‡*.

Общие расстройства.

Усталость.

* ,†, ‡ - см. описание отдельных побочных реакций.

Данные об этих побочных реакциях поступили от постмаркетингового наблюдения. Частота определялась согласно данных 16 клинических испытаний (п= 3, 969).

Данные об этих побочных реакциях поступили от постмаркетингового наблюдения, но связь с применением эфавиренза не установлена.

Кожа

Обычно наблюдаются макулопапулезные кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, возникающие в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренза в течение одного месяца. Возможно повторное назначение эфавиренза пациентам, которые прекратили его прием из-за появления высыпания. При повторном назначении эфавирензу рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные и / или кортикостероидные препараты.

Со стороны психики

Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из указанных выше явлений от 0, 3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидальных мыслей. Также есть постмаркетинговые данные о самоубийствах, маниакальные идеи и психозоподібну поведение и кататонический синдром.

Симптомы со стороны нервной системы

Обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, если эфавиренз принимать вместе с пищей, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренза в плазме крови. Для того чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуют тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться подобные симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Печеночная недостаточность.

Данные получены из постмаркетинговых исследований от пациентов, не имевших в анамнезе печеночных расстройств. Редко быстрое развитие болезни может приводить к необходимости трансплантации или летальных исходов.

Синдром реактивации иммунной системы. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут участиться.

Остеонекроз. В ходе клинических исследований сообщали о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, СПИДом или у тех, кто длительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна.

Отклонение лабораторных показателей.

Печеночные ферменты. Повышение активности АСТ и АЛТ, повышение гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может быть признаком индукции ферментов.

Амилаза. Бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови.

Клиническое значение асимптоматического повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Метаболические показатели.

Увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы крови может наблюдаться во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Сообщение о сыпь у 59 из 182 детей (32 %) были зафиксированы во время лечения ефавірензом, в шести из 183 (3, 3 %) случаях ход был тяжелым. Возможно есть необходимость применять соответствующие антигистаминные препараты перед началом лечения.

Другие специальные группы пациентов

Пациенты, ко-инфицированные гепатититом В или С

Среди ко-инфицированных пациентов наблюдалось повышение уровней АСТ и АЛТ более чем в пять раз. 3 % пациентов, получавших эфавиренц и 2 % в контрольной группе лечение было прекращено из-за развития печеночной недостаточности.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Упаковка.

По 30 таблеток в пластиковом контейнере, по 1 пластиковому контейнеру в картоной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Ауробиндо Фарма Лимитед – Юнит III / Aurobindo Pharma Limited, Unit III

Месторасположение. Сарвей №313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалі Виладж, Кутубуллапур Мандал, Медчал Дистрикт, Телангана, 500090, Индия / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quathubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India.