ЭДЮРАНТ таблетки 25 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Эдюрант®

(EDURANT®)

Состав:

действующее вещество: rilpivirinehydrochloride;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит пивирина гидрохлорида в количестве, соответствующем 25 мг рилпивирина;

вспомогательные вещества: повидон (К30); полисорбат 20; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; целлюлоза микрокристаллическая силикатированная; магния стеарат; гипромеллоза 2910 6мРа. s; макрогол 3000; триацетин; титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки с тиснением «ТМС» с одной стороны и «25» с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антивирусные средства системного действия. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A G05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Рилпівірин есть діарилпіримідиновим ННИОТ ВИЧ-1. Активность рилпівірину опосредованная неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпівірин не подавляет клеточные ДНК-полимеразы α, β и γ человека.

Противовирусное действие in vitro

Рилпівірин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в гостроінфікованій линии Т-клеток; среднее значение 50 % эффективной концентрации (ЕС50) для HIV-1/IIIB составляет 0, 73 нм (0, 27 нг/мл). Хотя рилпивирин продемонстрировал ограниченную активностьinvitro относительно ВИЧ-2 (Значение ЕС50в диапазоне от 2510 до 10830 нм (от 920 до 3970 нг/мл)), лечение ВИЧ-2 инфекции Эдюрантом®не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных.

Кроме того, рилпівірин продемонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (подтип A, B, C, D, F, G, H) с показникамиЕС50у диапазоне от 0, 07 до 1, 01 нм (0, 03 до 0, 37 нг/мл), а также первичных изолятов группы O с показникамиЕС50у диапазоне от 2, 88 к 8, 45 нм (1, 06 до 3, 10 нг/мл).

Резистентность

В клеточных культурах. Резистентные к рилпівірину штаммы отбирались в культурах клеток, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также устойчивых к ННИОТ штаммов ВИЧ-1. Наиболее часто возникающими мутациями, которые ассоциировались с резистентностью, были L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

Резистентность к рилпивирину определялась как кратное изменение (FC)ЕС50вище биологического порогового значения (BCO), характерного для используемого метода анализа.

У пациентов с ВИЧ-1, которые ранее не получали антиретровирусной терапии. Для исследований резистентности было использовано более широкое понятие вирусологической неудачи, чем для первичного анализа эффективности. При кумулятивном анализе общей резистентности на 48 неделе III фазы исследований в 62 (из 72) пациентов с вирусологической неудачей в группе Едюранту®были данные тестирования резистентности в начале лечения и на момент неудачи. В этом анализе ННИОТ-ассоциированными резистентными мутациями, которые развивались, чаще всего были: V90I, K101E, Е138К, Е138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Во время клинических исследований наличие мутаций v90iтаv189iна начале лечения не влияло на ответ на терапию. Мутация E138K, как правило в сочетании с мутацией M184I, возникала наиболее часто при лечении рилпівірином. В анализе на 48 неделе у 31 пациента с 62 с вирусологической неудачей была продемонстрирована появление сопутствующих ННИОТ и НИОТ-мутаций; в 17 случаях с31 это была комбинация мутаційЕ138К таМ184І. Частые мутации сохранялись в анализах на 48 и 96 неделях.

В кумулятивном анализе резистентности на 96 неделе наблюдалась более низкая частота возникновения вирусологических неудач в течение вторых 48 недель лечения, чем в течение первых 48 недель. В анализе от 48 до 96 недели 24 (3, 5 %) и 14 (2, 1 %) вирусологических неудач дополнительно возникло в группе Едюранту®и эфавиренца соответственно. 9 из 24 и 4 из 14 этих вирусологических неудач возникли у пациентов с исходной вирусной нагрузкой < 100 000 копий/мл.

Учитывая все имеющиеся данные исследованийin vitro иin vivo у пациентов, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение, нижеприведенные мутации, связанные с резистентностью, при их наличии в начале лечения могут влиять на активность рилпівірину: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L. Данные мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину, нужно учитывать только при применении Эдюранта®пациентам, которые ранее не получали антиретровирусного лечения. Указанные мутации, ассоциированные с резистентностью, были получены в исследованияхin vivo у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусного лечения, поэтому нельзя ссылаться на приведенные данные для прогнозирования эффективности Эдюранта®у пациентов с вирусологической неудачей предыдущей антиретровирусной терапии.

Как и для других антиретровирусных средств, при назначении Эдюранта®следует руководствоваться результатами анализа на резистентность.

Перекрестная резистентность.

Сайт-направленный ННИОТ мутантный вирус. Рилпивирин демонстрировал антивирусную активность против 64 (96 %) штаммов из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с одной мутацией в гене обратной транскриптазы, ассоциированная с резистентностью к ННИОТ, в т. ч. с наиболее частыми мутаціямиK103N таУ181С. Единичными мутациями, связанными с потерей чувствительности к рилпівірину, булиК101Р, Y181I таY181V. Появление мутаціїK103N сама по себе не влекла уменьшение чувствительности к рилпівірину, однако комбинация мутаційK103N таL100Iдемонструвала уменьшение чувствительности к рилпівірину в 7 раз.

Изоляты рекомбинантных штаммов. Рилпивиринсохранял активность (FC ≤BCO) против 62 % из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов ВИЧ-1, резистентных к эфавиренца и/или невирапину.

Пациенты с ВИЧ-1, которые ранее не получали антиретровирусной терапии. В кумулятивном анализе на 96 неделе III фазы исследований (ECHO таTHRIVE) 42 из 86 пациентов с вирусологической неудачей лечения Эдюрантом®продемонстрировали резистентность к рилпивирину, вызванную лечением (генотипный анализ). У этих пациентов частота фенотипического перекрестной резистентности к другим ННИОТ была такой: этравирин 32/42, эфавиренц 30/42 и невирапин 16/42. Среди пациентов с исходной вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копий/мл 9 из 27 пациентов с вирусологической неудачей лечения Едюрантом®продемонстрировали резистентность к рилпівірину (генотипний анализ) с частотой фенотипического перекрестной резистентности к етравірину – 4/9, эфавиренца – 3/9 и невирапина – 1/9.

Влияние на показатели электрокардиограммы.

Влияние применения Эдюранта®в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки на корректируемый интервал qtc оценивался в клиническом исследовании с участием 60 здоровых добровольцев. При применении в рекомендованной дозе клинически важного влияния Едюранту®на інтервалQTс не наблюдалось.

При изучении применения Едюранту®в надтерапевтичних дозах (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) здоровым добровольцам максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95 %) отклонения в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10, 7 (15, 3) и 23, 3 (28, 4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день приводил к повышению Смахприблизно в 2, 6 и 6, 7 раза соответственно, в сравнении с средним значением Смахпри применении Едюранту®в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства рилпивирина оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов в возрасте от 12 лет, которые ранее не получали антиретровирусной терапии. Воздействие рилпивирина обычно было ниже у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание

После приема внутрь максимальная концентрация рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 часов. Абсолютная биодоступность Едюранту®неизвестна.

Влияние пищи на абсорбцию

Экспозиция рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме Эдюранта®натощак по сравнению с таковой при приеме вместе с пищей стандартной калорийности (533 ккал) или с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). Когда Эдюрант®применяли только вместе с богатыми белком питательными напитками, экспозиция была на 50% ниже, чем при приеме с пищей. Эдюрант®следует принимать во время еды для достижения оптимальной абсорбции. Прием Едюранту®натощак или только вместе с богатыми на белок питательными напитками может привести к снижению концентрации рилпівірину в плазме и уменьшению терапевтического эффекта Едюранту®(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Рилпивирин примерно на 99, 7% связывается с белками плазмыinvitro в первую очередь с альбуминами. Распределение рилпивирина в других средах, кроме плазмы (например спинномозговой жидкости, секрете половых путей), у людей не изучалось.

Биотрансформация

Исследованиеin vitroпоказывают, что рилпивирин главным образом подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 (CYP) 3а.

Вывод

Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 часов. После перорального приема одноразовой дози14С-рилпівірину около 85 % и 6, 1 % дозы препарата, содержащего радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно. Выведение рилпивирина в неизменном виде с фекалиями в среднем составляло 25% принятой дозы. Лишь незначительное количество рилпивирина в неизмененном виде (<1% дозы) была обнаружена в моче.

Особые группы пациентов

Дети.

Фармакокинетика рилпівірину после применения Едюранту®в дозе 25 мг один раз в сутки ВИЧ-1-инфицированным детям, которым раньше не применяли антиретровирусной терапии, была сопоставимой с фармакокинетикой рилпівірину у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, которым ранее не применяли антиретровирусной терапии. Так как и у взрослых, влияния массы тела в ходе исследования с213 (от 33 кг до 93 кг) на фармакокинетику рилпивирина не наблюдалось.

Сейчас фармакокинетика рилпивирина у детей в возрасте до 12 лет изучается. Рекомендации по дозировке для детей в возрасте до 12 лет не могут быть сформулированы из-за недостаточности данных (см. раздел «способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики у ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается неизменной для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет). Были оценены только три пациента в возрасте 65 лет и старше. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется, однако следует соблюдать осторожность при применении Едюранту®этой группе пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол. Клинически значимых различий в фармакокинетике рилпивирина у мужчин и женщин выявлено не было.

Этническое происхождение. Популяционный анализ фармакокинетики рилпивирина у ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что этническое происхождение не имеет клинически значимого влияния на экспозицию рилпивирина.

Нарушение функции печени. Рилпивирин преимущественно метаболизируется и выводится печенью. В исследовании сравнивали 8 пациентов с легким нарушением функции печени (класс A по шкале Чайльда – Пью) с 8 пациентами контрольной группы и 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайльда – Пью) с 8 пациентами контрольной группы. Экспозиция многократной дозы рилпивирина была на 47% выше у пациентов с легким нарушением функции печени и на 5% выше у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Однако не следует исключать возможность значительного повышения экспозиции фармакологически активного, несвязанного рилпивирина у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

Необходимости в коррекции дозы Эдюранта®для пациентов с умеренным нарушением функции печени нет, однако следует с осторожностью назначать ее таким пациентам. Применение Едюранту®пациентам с тяжелой формой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайльда – Пью) не исследовалось, поэтому не рекомендуется назначать Едюрант®таким пациентам (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В и/или С. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что сопутствующая инфекция вируса гепатита В и / или с не имела клинически значимого влияния на экспозицию рилпивирина.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Рилпивирин выводится почками в незначительном количестве. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией заболевания почек концентрация рилпивирина в плазме крови может повышаться из-за изменений в абсорбции препарата, распределении и/или метаболизме на фоне нарушения функции почек, поэтому Эдюрант®таким пациентам применяют с осторожностью. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией заболевания почек Эдюрант® в сочетании с мощными ингибиторамисур3 применяют только в случае, если преимущества такого применения значительно преобладают потенциальный риск. Поскольку рилпивирин в значительной степени связывается с белками плазмы, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирина из организма(см. раздел «способ применения и дозы»).

Беременность и послеродовой период.

Общая концентрация рилпівірину после его приема в дозе 25 мг один раз в день в составе антиретровирусной терапии в период беременности (одинаково для 2-го и 3-го триместра) была ниже по сравнению с послеродовым периодом (см. таблицу 1). Снижение фармакокинетических показателей несвязанного (активного) рилпивирина в период беременности было менее выраженным по сравнению с послеродовым периодом, чем общего рилпивирина.

У женщин, которые получали рилпівірин в дозе 25 мг один раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние інтраіндивідуальні значения Смах, AUC24h и Cmin общего рилпівірину были соответственно на 21 %, 29 % и 35 % ниже, чем в послеродовой период; в течение 3-го триместра беременности значение Cmax, AUC24h и Cmin были соответственно на 20 %, 31 % и 42 % ниже, чем после родов.

Таблица 1

Значение фармакокинетических показателей общего рилпивирина после его применения в дозе 25 мг один раз в сутки в составе антиретровирусной терапии в течение 2-го, 3-го триместров беременности и в послеродовой период