ДЖАЗ таблетки

Байер Шеринг Фарма АГ

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

(YAZ®)

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон;

1 упаковка содержит 28 таблеток (24 таблетки светло-розового и 4 таблетки (плацебо) белого цвета);

1 таблетка светло-розового цвета содержит этинилэстрадиола 0, 02 мг (в виде клатрата с бетадексом) и дроспиренона 3 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172);

1 таблетка плацебо белого цвета содержит:

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, светло-розового цвета, с одной стороны которых вытеснены буквы «DS» в правильном шестиугольнику, и круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, с одной стороны которых вытеснены буквы «DР» в правильному шестиугольнику.

Фармакотерапевтическая группа. Гормональные контрацептивы для системного применения. Эстрогены и гестагены в фиксированных комбинациях.

Код АТХ G03А A12.

Фармакологические свойства.

Фармокодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач: 0, 41 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал: 0, 85). Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи +ошибки со стороны пациенток): 0, 80 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал: 1, 30).

Противозачаточное действие препарата Джаз базируется на взаимодействии различных факторов, важнейшими среди которых являются угнетение овуляции и изменение цервикальной секреции.

В ходе три-циклового клинического исследования угнетение овуляции сравнение комбинации дроспіренон 3 мг/этинилэстрадиол 0, 02 мг при 24-дневном и 21-дневном режиме, 24-дневный режим ассоциировался с большей супрессией развития фолликулов. После преднамеренных ошибок в дозировке в течение третьего цикла терапии у подавляющего большинства женщин с 21-денным режимом наблюдалась активность яичников, включая овуляцию по сравнению с женщинами с 24-денным режимом. Активность яичников возвращалась к уровням, которые были до начала терапии в течение цикла после терапии у 91, 8 % женщин с 24-дневным режимом.

Препарат Джаз-это комбинированный оральный контрацептив с этинилэстрадиолом и прогестогеном дроспиреноном. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Итак, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с природным прогестероном.

Согласно данным клинических исследований умеренные антиминералокортикоидные свойства препарата Джаз приводят к умеренному антиминералокортикоидного влияния.

Было проведено два многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования для оценки эффективности и безопасности применения Джаз женщинам сacne vulgaris средней степени. После 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо препарат продемонстрировал статистически значимый эффект снижения на 15, 6 % (49, 3% по сравнению с 33, 7 %) количества воспалительных элементов, 18, 5 % (40, 6 % по сравнению с 22, 1 %) количество невоспалительных элементов и 16, 5 % (44, 6% по сравнению с 28, 1 %) общего количества высыпаний. Также больший процент субъектов, 11, 8 % (18, 6 % по сравнению с 6, 8%), был с «чистой» и «почти чистой» кожей, которые оценивались по шкале ISGA (Investigator's Stated Global Assessment).

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание. Перорально принятый дроспиренон быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, что составляет 38 нг/мл, достигается примерно через 1-2 часа после однократного перорального применения. Биодоступность составляет76-85 %. Одновременное употребление пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального применения концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается со средним конечным периодом полувыведения около 31 часа. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, при этом не соединяясь с ГСПСС, и кортикоидосвязывающим глобулином. Только 3-5 % его общего количества в сыворотке крови присутствуют в свободном состоянии. Вызванное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспіренону с протеинами сыворотки крови. Средний объем распределения дроспиренона составляет 3, 7±1, 2 л/кг.

Метаболизм. Дроспиренон в значительной степени метаболизируется после перорального применения. Главными метаболитами в плазме являются кислотные формы дроспиренона, образующиеся при открытии лактонового кольца, и 4, 5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, которые образуются путем гидратации с последующим сульфатированием. Дроспиренон также является объектом окислительного метаболизма, катализируемого CYP3A4. In vitroдроспиренон может слабо или умеренно подавлять ферменты цитохрома P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение из организма. Швидкістьметаболічногокліренсудроспіренонуізсироватки кровістановитьприблизно 1, 5±0, 2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется в неизмененной форме только в очень незначительном количестве. Метаболиты выделяются с мочой и калом в соотношении от 1, 2 до 1, 4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет приблизительно 40 часов.

Состояние равновесия. В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови, что составляет примерно 70 нг/мл, достигается после 8 дней применения. Уровни дроспиренона в крови кумулировали в 3 раза как следствие соотношения терминального периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные группы пациенток

Женщины с нарушением функции почек. Рівноважнаконцентрація дроспіренону в сыворотке крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) была сравнима с этим показателем для женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке крови был в среднем на 37% выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) по сравнению с этим показателем для женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренона продемонстрировало хорошую переносимость во всех группах пациенток. Показано, что прием дроспиренона не имеет клинически значимого эффекта на концентрацию калия в сыворотке крови.

Женщины с нарушением функции печени.

В исследовании применение разовой дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался примерно на 50% у лиц с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса дроспиренона у лиц с умеренной печеночной недостаточностью не обусловливало каких-либо явных различий относительно концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится лицами с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (класс В по классификации Чайлда-пью).

Этнические группы. Не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и европейцев.

Этинилэстрадиол

Всасывание. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная сывороточная концентрация, равная 33 пкг / мл, достигается в течение 1-2 часов после однократного перорального применения. Абсолютная биодоступность вследствие пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет примерно 60 %. Одновременное употребление пищи уменьшает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% исследуемых, при неизменной у остальных.

Распределение. Уровни этинилэстрадиола в сыворотке уменьшаются двухфазно, терминальная фаза характеризуется периодом полувыведения, что примерно равно 24 часа. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки (примерно 98, 5 %) и индуцирует увеличение концентрации ГСПГ и КЗГ в сыворотке крови. Мнимый объем распределения составляет примерно 5 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в ЖКТ и при первом прохождении через печень. Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путем гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксильных и метилированных метаболитов, которые присутствуют в свободном состоянии и как конъюгаты с глюкуронідами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет примерно 5 мл/мин/кг.

In vitroэтинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также на основе механизма действия – ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение из организма. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененной форме. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4: 6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 сутки.

Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается во второй половине цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается в 2, 0-2, 3 раза.

Доклинические данные по безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены ассоциировавшимися с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифических эмбриотоксического и фетотоксического воздействий. При экспозиции, превышающей таковую у пользователей препарата Джаз, у некоторых видов животных наблюдали влияние на половую дифференциацию.

Клинические характеристики.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Противопоказания.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК)не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеуказанных состояний. В случае если любое из этих состояний возникает впервые при применении КГК, прием лекарственного средства следует немедленно прекратить.

* Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

o венозная тромбоэмболия в настоящее время, в частности вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА));

o известная наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

o крупные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел " особенности применения»);

o высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «особенности применения»).

· Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ).

o наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например стенокардия);

o нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например транзиторная ишемическая атака (TIA));

o известная наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);

o мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;

o высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «особенности применения») или из-за наличия одного серьезного фактора риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия.

* Наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.

· Почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность.

* Наличие опухолей Печенкина настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).

· Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например половых органов или молочных желез), являющиеся зависимыми от половых гормонов.

* Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов лекарственного средства.

Лекарственное средство Джаз противопоказан при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дасабувир (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией относительно лекарственного средства, применяемого одновременно для выявления потенциальных взаимодействий.

• Влияние других лекарственных средств на лекарственное средство Джаз

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это приведет к увеличению клиренса половых гормонов, что в свою очередь вызывает изменения характера менструального кровотечения и/или потери эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть обнаружена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КОК. Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток из упаковки КОК, то прием таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после предыдущей без привычного интервала без применения таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется Барьерный или другой подходящий негормональный метод контрацепции.

Следующие взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК через индукцию ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericumperforatum).

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрации эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, что принимается. В случае наличия каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается невыясненной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут)/этинилэстрадиол
(0, 002 мг/сутки) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола, что применялся одновременно, в течение 10 дней увеличивалось значение AUC(0-24h)дроспіренону и этинилэстрадиола в 2, 7 и 1, 4 раза соответственно.

Еторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1, 4-1, 6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0, 035 мг этинилэстрадиола.

• Влияние лекарственного средства Джаз на другие лекарственные средства

КОК могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и в тканях могут либо повышаться (например, циклоспорин), либо снижаться (например, ламотриджин).

На основании исследований взаимодействияin vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспіренону в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, которые индуцируются цитохромом Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без такового, увеличивает риск повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы«противопоказания» и «особенности применения»).

Поэтому, женщинам, которые применяют лекарственное средство Джаз, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением указанной комбинации лекарственных средств. Применение лекарственного средства Джаз можно восстановить через 2 недели после завершения терапии указанной комбинацией.

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не показало значимого влияния на уровне калия сыворотки крови. Однако одновременное применение лекарственного средства Джаз и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не исследованы. В этом случае уровень калия в сыворотке крови нужно исследовать в течение первого цикла лечения (см. также раздел «особенности применения»).

Другие формы взаимодействия

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме крови фракций липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения.

Решение о призначеннялікарського засобуДжаз следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, которые существуют на данный момент, в том числе факторов риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также риска ВТЭ, связанный с приемом препаратуДжаз, по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждение

При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения лекарственного средства Джаз.

В случае обострения или при первых проявлениях каких-либо из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема лекарственного средства Джаз.

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЕ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов (кумарины).

• Циркуляторные расстройства

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КГК повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин, которые их применяют, по сравнению с теми, которые их не получают. Лекарственные средства, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Джаз, может приводить к повышению риска вдвое. Решение о применении лекарственных средств, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением лекарственного средстваДжаз, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недели или дольше.

У двух из 10 000 женщин, которые не принимают КГК и не беременны, развивается ВТЭ в течение года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

Установлено, что из 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащих дроспиренон, у 9 - 12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнивается с показателем 62 у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается в течение беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1-2% случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за один год

1Ці показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК, по сравнению с применением КГК, содержащие левоноргестрел.

2В среднем 5-7 случаев на 10 000 женщино-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащие левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (около 2, 3 - 3, 6 случая).

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 1).

Применение лекарственного средства Джаз противопоказано женщинам с множественными факторами риска, что может повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует брать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1.

Факторы риска развития ВТЭ