ДРОСПИФЕМ 20 таблетки

мибе ГмбХ Арцнаймиттель

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДРОСПІФЕМ® 20

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон;

1 активная таблетка розового цвета содержит 0, 02 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона;

1 таблетка плацебо белого цвета не содержит активных веществ;

вспомогательные вещества:

1 активная таблеткамістить лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, Opadry 10A240000 розовый (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (E 171), полисорбат 80, железа оксид красный (Е 172)).

1 таблетка плацебоміститьлактози моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, белая смесь для пленочного покрытия(гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, натрия цитрат)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Основные физико-химические свойства:

активные таблетки: круглые таблетки покрыты пленочной оболочкой розового цвета без дефектов покрытия;

таблетки плацебо: круглые таблетки с двусторонним тиснением в виде овала покрыты пленочной оболочкой белого цвета без дефектов покрытия.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, которые применяют при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Дроспиренон и этинилэстрадиол.

Код АТХ G03A А12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата: 0, 41 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал (ДИ): 0, 85).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата: 0, 80 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал (ДИ): 1, 30).

Дроспіфем® 20- комбинированный оральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Итак, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с природным прогестероном.

Противозачаточное действие препарата базируется на взаимодействии различных факторов, важнейшими среди которых являются угнетение овуляции и изменение цервикальной секреции.

Согласно данным клинических исследований умеренные антиминералокортикоидные свойства лекарственного средства Дроспифем®20 приводят к умеренному антиминералокортикоидного воздействия.

В ходе три-циклического клинического исследования угнетение овуляции сравнение комбинации дроспіренон 3 мг/этинилэстрадиол 0, 02 мг при 24-дневном и 21-дневном режиме, 24-дневный режим ассоциировался с большей супрессией развития фолликулов. После преднамеренных ошибок в дозировке в течение третьего цикла терапии у подавляющего большинства женщин с 21-денным режимом наблюдалась активность яичников, включая овуляцию по сравнению с женщинами с 24-денным режимом. Активность яичников возвращалась к уровням, которые были до начала терапии в течение цикла после терапии у 91, 8 % женщин с 24-дневным режимом.

В двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях изучали эффективность и безопасность применения комбинации дроспиренона и этинилэстрадиола в качестве терапии средней тяжести.

После 6 месяцев терапии комбинация дроспіренону и этинилэстрадиола по сравнению с плацебо продемонстрировала статистически более значимое уменьшение количества воспалительных поражений кожи на 15, 6 % (49, 3 % против 33, 7 %), невоспалительных поражений – на 18, 5 % (40, 6 % против 22, 1 %) и общего количества поражений (высыпаний) – на 16, 5 % (44, 6 % против 28, 1 %). Кроме того, в группе активной терапии был зарегистрирован больший процент женщин, имевших чистую или почти чистую кожу по шкале ISGA (Investigator's Stated Global Assessment).

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание. При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке – 38 нг/мл – достигается примерно через 1-2 часа после однократного приема. Биодоступность составляет 76-85 %. Одновременное употребление пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального приема сывороточная концентрация дроспиренона снижается со средним конечным периодом полувыведения около 31 часа. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, при этом не соединяясь с глобулином, связывающим половые стероиды (ГЗСС), и кортикоидосвязывающим глобулином (КЗГ). Только 3-5 % его общего количества в сыворотке присутствуют в свободном состоянии. Вызванное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспіренону с протеинами сыворотки крови. Средний объем распределения дроспиренона составляет 3, 7±1, 2 л/кг.

Метаболизм. Дроспиренон в значительной степени метаболизируется после перорального применения. Главными метаболитами в плазме являются кислотные формы дроспиренона, образующегося вследствие раскрытия лактонового кольца, и 4, 5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, которые образуются путем гидратации с последующим сульфатированием. Дроспиренон также является объектом окислительного метаболизма, что катализуетсясур3а4. In vitroдроспиренон может слабо или умеренно подавлять ферменты цитохрома Р450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 таСУР3А4.

Вывод. Скорость метаболического клиренса дроспиренона из сыворотки крови составляет примерно 1, 5±0, 2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется в неизмененной форме только в очень незначительном количестве. Метаболиты выделяются с мочой и калом в соотношении от 1, 2 до 1, 4; период полувыведения метаболитов составляет примерно 40 часов.

Состояние равновесия. В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке (примерно 70 нг/мл) достигается после 8 дней приема. Уровни дроспиренона в крови увеличивались в 3 раза как следствие соотношения терминального периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные категории пациенток:

- с нарушением функции почек: рівноважнаконцентрація дроспіренону в сыворотке у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) была сравнима с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке был в среднем на 37% выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренона продемонстрировало хорошую переносимость во всех группах пациенток. Показано, что прием дроспиренона не имеет клинически значимого эффекта на концентрацию калия в сыворотке крови;

-с нарушением функции печени: в исследовании применение разовой дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался примерно на 50% у лиц с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса не повлекло никакой разницы в концентрациях калия в крови между двумя группами добровольцев. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось роста концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится лицами с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс В по классификации Чайлда-пью).

Этинилэстрадиол

Всасывание. Этинилэстрадиол после перорального применения быстро и полностью всасывается. Максимальная сывороточная концентрация, равная 33 пкг / мл, достигает 1-2 часов после однократного приема. Абсолютная биодоступность вследствие пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет примерно 60 %. Одновременное употребление пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25 % исследуемых, при неизменной биодоступности у остальных.

Распределение. Уровни этинилэстрадиола в сыворотке уменьшаются двухфазно, терминальная фаза с периодом полувыведения-примерно 24 часа. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (примерно 98, 5 %) и индуцирует увеличение концентрации ГСПГ и КЗГ в сыворотке крови. Мнимый объем распределения-примерно 5 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и при первом прохождении через печень. Главным образом это происходит путем гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют в свободном состоянии и как конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

In vitroэтинилэстрадиол является обратным ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Вывод. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененной форме. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4: 6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 сутки.

Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается во второй половине цикла приема, когда сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается в 2-2, 3 раза.

Этническая принадлежность

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и представительниц европеоидной расы.

Доклинические данные по безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены ассоциировавшимися с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифических эмбриотоксического и фетотоксического воздействий. При экспозиции, превышающей таковую у пользователей препарата Дроспіфем® 20, у некоторых видов животных наблюдали влияние на половую дифференциацию.

Клинические характеристики.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Решение о назначении Дроспіфем®20 следует принимать, учитывая индивидуальные имеющиеся факторы риска пациентки, в частности на факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Также следует сравнивать риск ВТЭ во время лечения Дроспіфем®20 с таким риском во время лечения другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

КГКне следует применять при наличии хотя бы одного из нижеуказанных состояний. В случае если любое из этих состояний возникает впервые во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.

* Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

o венозная тромбоэмболия в настоящее время, в частности вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе(например тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА));

o наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, в частности резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

o крупные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел " особенности применения»);

o высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия многочисленных факторов риска (см. раздел «особенности применения»).

· Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

o наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например стенокардия);

o нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например транзиторная ишемическая атака (TIA));

o наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, в частности гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);

o мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;

o высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия многочисленных факторов риска (см. раздел «особенности применения») или из-за наличия одного серьезного фактора риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия.

* Наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.

· Почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность.

* Наличие опухолей Печенкина настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).

· Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например половых органов или молочных желез), являющиеся зависимыми от половых гормонов.

* Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

* Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир (см. разделы «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий " и " особенности применения»).

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией относительно лекарственного средства, которое применяли одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на Дроспіфем®20

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это может привести к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, может стать причиной наступления кровотечения прорыва и/или потере эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция энзимов может быть обнаружена уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, которые принимают лекарственные средства, которые индуцируют ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к комбинированного орального контрацептива (КОК). Барьерный метод следует применять в течение всего срока сопутствующей терапии и еще в течение 28 дней после ее прекращения.

Если сопутствующая терапия продолжается и после применения последних активных таблеток из упаковки КОК, то таблетки из следующей упаковки КОК следует начать принимать сразу после окончания активных таблеток из предыдущей упаковки, а приемом таблеток плацебо следует пренебречь.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применять барьерный или другой надежный негормональный метод контрацепции.

Следующие взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК через индукцию ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; лекарственные средства, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (hypericum perforatum).

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрации эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, что принимается. В случае наличия любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов):

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается невыясненной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут)/этинилэстрадиол(0, 02 мг/сут) с одновременным применением сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола в течение 10 дней значение AUC (0-24h) дроспиренона и этинилэстрадиола увеличивалось в 2, 7 и 1, 4 раза соответственно.

При одновременном приеме эторикоксиба в дозах от 60 до 120 мг/сут с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0, 035 мг этинилэстрадиола, оказывалось повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1, 4-1, 6 раза соответственно.

Влияние на другие лекарственные средства. Оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов. Они могут изменять концентрацию действующих веществ в плазме и тканях: повышать (как, например, циклоспорин) и понижать (как, например, ламотриджин).

По данным известных исследований ингибирования и взаимодействияin vivo, проведенных с участием женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам как индикаторы-субстраты, влияние дроспиренона в дозе 3 мг с другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием цитохрома Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратівСУР1А2, что вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия. У пациенток с почечной недостаточностью одновременное применение дроспіренону и ингибиторов АПФ или нпвп не оказывает существенного влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение лекарственного средства Дроспіфем®20 и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не изучали. В этом случае необходимо исследование уровня калия в сыворотке крови в течение первого цикла приема препарата (см. также раздел «Особенности применения»).

Лабораторные анализы

Применение КПК может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме фракций липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дазабувир, С или без рибавирина, может увеличить риск повышения уровня АЛТ (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким образом, пациенты, которые принимают Дроспіфем® 20, должны перейти на альтернативный способ контрацепции (например, прогестаген– только контрацепция или негормональные методы контрацепции), прежде чем начать лечение этой схеме комбинированных лекарственных средств. Лечение Дроспифем® 20 можно восстановить через 2 недели после окончания лечения этой схемой комбинированных лекарственных средств.

Особенности применения.

При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения КПК в каждом отдельном случае. При обострении, усилении или возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска рекомендуется обратиться к врачу, который может принять решение о прекращении приема препарата.

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или ATE следует прекратить применение препарата. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов (кумарины).

• Циркуляторные расстройства

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) может развиваться во время применения всех комбинированных пероральных контрацептивов, однако ее частота меньше, чем частота, связанная с беременностью (60 случаев на 100000 беременностей). Лекарственные средства, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Дроспіфем®20, может приводить к повышению риска вдвое. Решение о применении лекарственных средств, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированная с применением лекарственного средства Дроспіфем®20, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недели или дольше.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу).

Дроспіфем® 20протипоказаний женщинам с сочетанием факторов риска, которые создают очень высокий риск венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует брать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза / риск считается отрицательным, то КГК не следует назначать (см. раздел «противопоказания»).

Примерно у2 из 10000 женщин, которые не применяют КГК и не беременны, развивается ВТЭ в течение периода наблюдения в 1 год. Однако для любой отдельной женщины риск может быть намного выше в зависимости от факторов риска (см. ниже).

Установлено, что из 10000 женщин, применяющих КГК, содержащих дроспиренон, у 9-12 женщин разовьется ВТЭ в течение 1 года. Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК, по сравнению с применением КГК, содержащие левоноргестрел.

Это сравнивается с показателем 6 у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел. В среднем 5-7 случаев на10000 женщино-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащие левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (около 2, 3-3, 6 случая).

В обоих случаях количество возникновений ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается в течение периода беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1-2% случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10000 женщин за 1 год

Факторы риска развития ВТЭ