ДОЛУТЕГРАВИР 50 МГ, ЛАМИВУДИН 300 МГ И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ 300 МГ таблетки 50 мг + 300 мг + 300 мг

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 50 мг + 300 мг + 300 мг

Таблетки, 50 мг + 300 мг + 300 мг

Упаковка

Контейнер пластиковый №30x1
Контейнер пластиковый №90x1
Контейнер пластиковый №100x1
Контейнер пластиковый №180x1

Контейнер пластиковый №30x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17323/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 04.04.2024
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравир натрия эквивалентно долутегравиру 50 мг, ламивудину 300 мг, тенофовиру дизопроксилу фумарата 300 мг
  • Торговое наименование: ДОЛУТЕГРАВИР 50 МГ, ЛАМИВУДИН 300 МГ И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ 300 МГ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях.

Упаковка

Контейнер пластиковый №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДОЛУТЕГРАВИР 50 МГ, ЛАМИВУДИН 300 МГ И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ 300 МГ таблетки 50 мг + 300 мг + 300 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Долутегравир 50 мг, Ламивудин 300 мг и тенофовира Дизопроксила Фумарат 300 мг

(Dolutegravir 50 mg, Lamivudine 300 mg and Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg)

Состав:

действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофовиру дизопроксила фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержитдолутегравир натрия эквивалентнодолутегравира 50 мг, ламивудину300 мг, тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, маннит (Е 421), железа оксид желтый (Е 172), натрия крахмалгликолят, повидон, натрия стеарилфумарат, покриттяInstacoatuniversalwhiteA05e00041;

состав покрытия instacoatuniversalwhitea05e00041: гипромеллоза, триацетин, титана диоксид (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсулоподобной формы, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета с тиснением «F67» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код АТХJ05AR.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Долутегравир

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Ламивудин + Тенофовир

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Ламивудин, отрицательный энантиомер 2’-дезокси-3’-тіацитидину, является аналогом дидезоксинуклеозиду. Тенофовиру дизопроксила фумарат превращаетсяinvivo на тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог аденозинмонофосфата.

Ламивудин и Тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами для образования ламивудина

трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно.

Ламивудинутрифосфат и Тенофовир дифосфат конкурентно подавляют ВИЧ-1 обратнутранскриптазу (RT), что приводит к прерыванию цепи ДНК. Оба вещества активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В.

Резистетность. Штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовиру и мутация K65rузворотний транскриптазе были отобраныin vitro. Она также может возникатьin vivo после неэффективной схемы лечения, включавшей Тенофовир.

В исследованиях ранее леченных пациентов оценивалась противовирусная активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных заналогомтимідину (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), что включали или M41L или L210W мутации обратной транскриптазы, показывали уменьшенную реакцию на лечение тенофовіром.

Во многих случаях, когда схема лечения ламивудином является неэффективной (хотя и менее часто, когда схема лечения содержит ингибитор протеазы, стимулированный ритонавиром), мутации M184V могут проявляться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень устойчивости к ламивудину (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V меньше, чем у неизмененного вируса. Данныеin vitroсвидетельствуют о том, что продолжение лечение ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, из-за нарушения вирусной подвижности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Поэтому поддерживающая лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассмотреть только в случае высокого риска неэффективности основной схемы лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Перекрестная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными / нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрестную резистентность к емтрицитабіну. Для зидовудин и ставудину сохраняется антиретровирусная активность против устойчивого к ламівудину ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную действие протирезистентного доламівудинуВІЛ-1, имеющий только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует снижение чувствительности к диданозина до 4-хразів; клиническое значение этого явления неизвестно.

Клинические результаты. В случае применения тенофовіру и ламівудину вместе с эфавиренцом ранее не леченным пациентам с ВИЧ-1 доля пациентов с ВИЧ-РНК < 50 копий/мл составляли 76, 3% и 67, 8% на 48 и 144 недели соответственно.

Фармакокинетика.

Долутегравир

Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы И среди здоровых добровольцев КВb% дляпоказників площади под кривой «концентрация-время» (AUC) тамаксимальної концентрации (Cmax)колебался от ~20 до 40%, а Ct – от 30 до 65%во всех исследованиях. Варіабельністьфармакокінетикидолутегравіру была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2-3часа после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравіру зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-¥)долутегравіру на 33%, 41% и 66%, увеличивали Смахна 46%, 52%и 67%, продлевали Тмахдо 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (>99% ) с белками плазмикровыми, что было установлено на основе данныхin vitro. Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0, 441 до 0, 535, что указывает на минимальный связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У13 пациентов, ранее не получавших лечение и на данный момент находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (что есть на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует, главным образом, слизистые; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (<1% дозы). 53% общей дозы, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравіру (18, 9% общей дозы), метаболита N-деалкилирование (3, 6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловому углероде (3% общей дозы).

Вывод

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/часуу пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Тенофовірудизопроксиилу фумарат

Тенофовиру дизопроксила фумарат-это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращаетсяin vivo на тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовиру монофосфат и в активный компонент–тенофовиру дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в Тенофовир. После применения однократной дозы комбинации ламивудина / тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг здоровым добровольцам среднее значение для тенофовира Cmax(±SD) составляло 312 (± 68) нг/мл, AUC 2754 нг·ч / мл (± 586). Среднее значение(±SD)тенофовіруТмахстановило 2, 06 (± 0, 61) часа.

При пероральном применении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла примерно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax – примерно на 14 %. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не имело существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения устойчивый объем распределения тенофовира составлял примерно 800 мл / кг. Связываниеin vitroТенофовир с белкамиплазмой или сывороткой крови составлял менее 0, 7 и 7, 2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0, 01 до 25 мкг/мл.

Вывод

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс сохранялся на уровне около 230 мл/ч/кг (около 300 мл/мин). Почечный клиренснаблюдался на уровне скоростигломерулярной фильтрации около 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин). Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовира. После перорального применения окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

В дослідженнібуло установлено, что тенофовірвиводитьсяшляхом активной тубулярной секреции, проходячипроксимальніканальцевіклітини с помощью транспортеров органических ионных транспортеров человека (hOAT) 1 та3та выводится с мочой при помощи резистентного к багатьохлікарських средств белка 4 (multidrug resistant protein4 – MRP 4).

Исследованиеinvitroпоказали, что ни Тенофовир, ни Тенофовир дизопроксила фумарат не являются субстратами ферментной системы 450.

Возраст и пол

Ограниченные данные исследования у женщин указывают на то, что пол не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тенофовира. Фармакокинетические исследования у детей и подростков (до 18 лет), а также пациентов пожилого возраста (более 65 лет) не проводили.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и hbvпациентам с почечными нарушением различной степени, которые определялись в соответствии с исходным значением клиренса креатинина

(УК) (нормальная функция почек, если КК > 80 мл/мин; небольшие нарушения – при КК 50-79 мл/мин; умеренные – при КК 30-49 мл/мин и тяжелые – при КК 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) тенофовіру увеличилась с 2 185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин в соответствии 3064 (30 %) нг·ч/мл, 6009 (42 %) нг·ч/мл и 15 985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК < 10 мл/мин), которые нуждались в гемодиализе, концентрации тенофовіру между діалізами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax1 032 нг/мл и среднего значения AUC0‑48p2 857 нг·ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов, которые уже имеют терминальную стадию нарушения функции почек и нуждаются в диализе (см. раздел «способ применения идозы").

Фармакокинетика тенофовіру у пациентов, которые не находятся на гемодиализе с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек, находящихся на перитонеальном или других формахдіалізу, не исследовалась.

Нарушения со стороны печени. Одноразовую дозу тенофовира дизопроксила 245 мг вводили неинфицированным ВИЧ и гепатитом B пациентам с различными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Чайлда-пью-Туркота. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие потребности в корректировке дозы. Средние (% CV) значения Смахта AUC0-∞тенофовіру составили 223 (34, 8 %) нг/мл и 2 050 (50, 8 %) нг·ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46, 0 %) нг/мл и 2 310 (43, 5 %) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24, 8 %) нг/мл и 2 740 (44, 0 %) нг·ч/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, которые не воспроизводятся, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель у стимулированных фитогемоглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Ламивудин

Ламивудин быстро всасывается после перорального применения.

Биодоступность ламивудина составляет 80-85%.

После однократного применения комбинации ламивудина / тенофовира дизопроксила

фумарата 300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение (±SD) ламивудина Смахстановило 2, 24 мкг/мл (±0, 69), а соответствующее значение AUC составляло 10, 54 мкг/ч/мл (±2, 94). Среднее значение (±SD) ламивудина Тмахстановило 2, 15 часа (±0, 87). Одновременное применение ламивудина с пищей приводит к задержке tmaxта снижения Смахна 47%. Тем не менее, количество ламивудина, всасываемого (согласно показателю AUC), не меняется.

Распределение

Исследования показали, что после внутривенного применения средний объем распределения ламивудина составляет 1, 3 л/кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограниченное связывание с основными белками плазмы крови (<36% сывороточного альбуминаin vitro).

Метаболизм

Ламивудин проходит через малый круг вывода. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая из-за того, что незначительное количество ламивудина метаболизируется печенью (5-10%) и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Вывод

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Период полувыведения внутриклеточного ламивудинутрифосфата-примерно 22 часа. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0, 32 л/ч/кг с преимущественно почечным клиренсом (более 70%), включая канальцевую секрецию через органическую катионную транспортную систему.

Отдельные группы пациентов

Почечные нарушения.

Исследования показали, что почечные нарушения влияют на выведение ламивудина. Снижение дозы рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с дофетилидом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Долутегравир.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравір также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравіру и уменьшить его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира.

Всасывание долутегравира уменьшается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 5).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivoдолутегравир не влияет на мидазолам-детектор CYP3A4. На основеin vivo иin vitroданных, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitroдолутегравір подавляет почечный белок переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносник препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivoдолутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин).

In vitroдолутегравир подавляет почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТin vivo, угнетение ОАТ1in vivoмаловероятное. Угнетение OAT3 не исследовалосьin vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечисленные в таблице 1нижче, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔ площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозирования – Cτ.

Таблица1

Взаимодействии лекарственных средств

Группы лекарственных средств

Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)

Рекомендации по одновременному применению

Противовирусные препараты против ВИЧ-1

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы)

Долутегравир

AUC¯ 71%

Cmax¯ 52%

Cτ¯ 88%

Этравирин«

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг2 раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира / ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Лопинавир/

ритонавир + этравирин

Долутегравир«

AUC­ 11%

Cmax­ 7%

Cτ­ 28%

LPV«

RTV«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Дарунавир/

ритонавир + етавірин

Долутегравир

AUC¯ 25%

Cmax¯ 12%

Cτ¯ 36%

DRV«

RTV«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Эфавиренц

Долутегравир

AUC¯ 57%

Cmax¯ 39%

Cτ¯ 75%

Эфавиренц " (исторические)

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг2разы в сутки при одновременном применении с эфавиренцем.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают эфавиренц.

Невирапин

Долутегравир

(не исследовался, ожидается аналогичное уменьшение влияния, которое наблюдается при применении эфавиренца, в связи с индукцией)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг2разы в сутки при одновременном применении с невирапином.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают невирапин.

Рилпивирин

Долутегравир«

AUC­ 12%

Cmax­ 13%

Cτ­ 22%

Рилпивирин«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир

Долутегравир«

AUC­ 1%

Cmax¯ 3%

Cτ ¯ 8%

Тенофовир«

Нет необходимости в коррекции дозы.

Ингибиторы протеазы

Атазанавир

Долутегравир

AUC­ 91%

Cmax­ 50%

Cτ­ 180%

Атазанавир " (исторические)

(угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Препарат не следует применять в дозе более 50 мг2разы сутки при одновременном применении с атазанавиром, из-за недостаточности данных.

Атазанавир/

ритонавир

Долутегравир

AUC­ 62%

Cmax­ 34%

Cτ­ 121%

Атазанавир«

Ритонавир«

(угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Препарат не следует применять в дозе более 50 мг2разы сутки при одновременном применении с атазанавиром, из-за недостаточности данных.

Типранавир / ритонавир (TPV + RTV)

Долутегравир

AUC¯ 59%

Cmax¯ 47%

Cτ¯ 76%

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг2разы в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации.

Фосампренавир / ритонавир (FPV + RTV)

Долутегравир

AUC¯ 35%

Cmax¯ 24%

Cτ¯ 49%

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают фосампренавир/ритонавир.

Нелфинавир

Долутегравир«

(не исследовался)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Дарунавир/

ритонавир

Долутегравир

AUC¯ 22%

Cmax¯ 11%

C24¯ 38%

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Лопинавир/

ритонавир

Долутегравир«

AUC¯ 4%

Cmax« 0%

C24¯ 6%

Нет необходимости в коррекции дозы.

Другие противовирусные препараты

Телапревир

Долутегравир

AUC­ 25%

Cmax­ 19%

Cτ­ 37%

Телапревир " (исторические)

(угнетение фермента CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Боцепревир

Долутегравир«

AUC­ 7%

Cmax­ 5%

Cτ­ 8%

Боцепревир " (исторические)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Даклатасвир

Долутегравир«
AUC­ 33%
Cmax­29%
Ct­45%

Даклатасвир«

Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации Даклатасвира в плазме крови

Нет необходимости в коррекции дозы.

Другие препараты

Противоаритмические препараты

Дофетилид

Дофетилид

(не исследовался, потенциальное повышение из-за угнетения переносчика OCT2)

Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано в связи с потенциально угрожающей жизни вследствие токсического действия высокой концентрацией дофетилида.

Противосудорожные препараты

Карбамазепин

Долутегравир

AUC¯49%
Cmax¯33%
Ct¯73%

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепина.

Окскарбазепин

Фенитоин

Фенобарбитал

Долутегравир

(не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов

UGT1A1 таСУР3А, ожидается снижение экспозиции вроде такого при применении с карбамазепином)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.

Азольные противогрибковые препараты

Кетоконазол

Флуконазол

Итраконазол

Посаконазол

Вориконазол

Долутегравир«

(не исследовался)

Нет необходимости в коррекции дозы. Учитывая данипро другие ингибиторы CYP3A4, существенного повышения не ожидается.

Растительные препараты

Зверобой

Долутегравир

(не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, вроде такого при применении с карбамазепином)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг2 раза в сутки при одновременном применении со зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, которые не включают зверобой.

Антациды и биодобавки

Антациды, содержащие магний/алюминий

Долутегравир

AUC¯ 74%

Cmax¯ 72%

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Антациды, содержащие магний / алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема).

Биодобавки с кальцием

Долутегравир

AUC¯ 39%

Cmax¯ 37%

C24¯ 39%

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема).

Биодобавки с железом

Долутегравир

AUC¯ 54%

Cmax¯ 57%

C24¯ 56%

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Поливитамины

Долутегравир

AUC¯ 33%

Cmax¯ 35%

C24¯ 32%

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Кортикостероиды

Преднизон

Долутегравир«

AUC­ 11%

Cmax­ 6%

Cτ­ 17%

Нет необходимости в коррекции дозы.

Противодиабетические препараты

Метформин

Метформин

При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг один раз в сутки

Показатели метформина:

AUC­79%
Cmax­66%

При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг два раза в сутки

Показатели метформина:

AUC­ 145 %
Cmax ­ 111%

Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина повышается риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности.

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин

Долутегравир

AUC¯ 54%

Cmax¯ 43%

Cτ¯72%

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации(см. раздел «Особенности применения»).

Рифабутин

Долутегравир«

AUC¯ 5%

Cmax­ 16%

Cτ¯ 30%

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол (EE) и Норелгестромин (NGMN)

Долутегравир«

EE«

AUC­ 3%

Cmax¯ 1%

NGMN«

AUC¯ 2%

Cmax¯ 11%

Долутегравир не имеет фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром.

Аналгетики

Метадон

Долутегравир«

Метадон«

AUC¯ 2%

Cmax« 0%

Ct¯ 1%

Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Ламивудин и Тенофовир

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Учитывая результаты экспериментовin vitro но известен путь вывода тенофовира, можно утверждать, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, с участием тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Ламівудинопосередковані взаимодействия

Одновременное применение комбинации триметоприм / сульфаметоксазол увеличивает на 40% концентрацию железа. Корректировка дозы не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Одновременное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, применяемого для лечения пневмонии, вызваннойPneumocystis pneumonia, и токсоплазмоза, не рекомендуется.

Тенофовіропосередковані взаимодействия

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, выводимые почками. Поскольку тенофовірглоовним чиномвиводитьсянирками, одновременное применение тенофовіру дизопроксилу фумарата с лекарственными средствами, угнетающими функцию почек или конкурируют за активную тубулярную секрецию через транспортные белки hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовір), может увеличить концентрацию тенофовіру и/или препаратов, которые одновременно применяются, в сыворотке крови.

Следует избегать своевременного применения тенофовира дизопроксила фумарата с нефротоксичными лекарственными средствами (например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловир, Пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин‑2).

Учитывая то, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациента при его назначении вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаємодіїміжкомбінацієютенофовіру дизопроксилу фумарата и ламівудину в дозе 300 мг/300 мг и ингибиторами ВИЧ протеазы, а также противовирусными агентами, кроме ингибиторов протеаз, приведены в таблице 2 (в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔).

Таблица 2

Группы лекарственных средств

Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)

Рекомендации по одновременному применению

Антибактериальные лекарственные средства

Антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы

Атазанавир

(400 мг 1 раз в сутки)

Атазанавир:

AUC¯ 25%

Cmax¯ 21 %

Cmin¯ 40 %

Тенофовир:

AUC: ↑ 24%

Cmax: ↑ 14%

Cmin: ↑ 22%

При назначении атазанавіруз комбінацієютенофовіру дизопроксилу фумарата/ламівудину, таблеток 300 мг/300 мг атазанавир следует назначать в дозе 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки.

Атазанавир/

Ритонавир

(300 мг/100 мг1 раз в сутки)

Атазанавир:

AUC: ↓ 25%

Cmax: ↓ 28%

Cmin: ↓ 26%

Тенофовир:

AUC: ↑ 37%

Cmax: ↑ 34%

Cmin: ↑ 29%

Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать.

Лопинавир / Ритонавир

(400 мг / 100 мг2 раза в сутки)

Значительного влияния на фармакокинетические параметры лопинавира / ритона Виру не наблюдалось.

Тенофовир:

AUC: ↑ 32%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51%

Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать.

Дарунавир/ритонавир

(300 мг / 100 мг2 раза в сутки)

Значительного влияния на фармакокинетические параметры дарунавира / ритонавира не наблюдалось.

Тенофовир:

AUC: ↑ 22%

Cmin: ↑ 37%

Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

(400 мг1раз на сутки)

ДиданозинAUC ↑ 40-60%

При одновременном применении может возрастать риск развития побочных реакций, связанных с применением диданозина (таких как панкреатит, лактоацидоз), при этом количество клеток CD4 может существенно уменьшаться.

Также применение диданозина в дозе 250 мг одновременно с тенофовиром в нескольких различных комбинациях была

связана с высоким уровнем вирусологической недостаточности. Одновременное применение комбинациитенофовира дизопроксила фумаратуз ламивудином 300 мг/300 мгта диданозина не рекомендуется.

Адефовиру дипивоксил

AUC: ↔

Cmax: ↔

Тенофовиру дизопроксилу фумарата и ламивудин 300 мг/300 мг не следует одновременно назначать с адефовиру дипивоксилом.

Энтекавир

AUC: ↔

Cmax: ↔

При одновременном применении фенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина 300 мг/300 мг с энтекавиром клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при применении ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарата 300 мг/300 мг с індинавіром, эфавиренцом, нелфинавиром, саквинавиром (бустованим ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом или гормональным контрацептивом норгестимом/этинилэстрадиолом.

Влияние пищи. Препарат следует принимать во время еды, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Особенности применения.

Долутегравир.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особое беспокойство.

Принимая решение о применении долутегравіру в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравіру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Непонятно, насколько долутегравір обеспечивает дополнительную эффективность при наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравира сообщалось о реакции повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда-дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравір и другие препараты, которые вызывают подозрение относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильная сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравіром или другими подозреваемыми возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающее жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшения симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystisjirovecii. Любые воспалительные симптомы нужно оценить и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или с наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к начала или поддержания эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравіру начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В.

Оппортунистические инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравір или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравира (таких как антациды, которые содержат магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином. Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместимом применении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина[CrCl] 45–59мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекрозу и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщалось в пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Ламивудин татенофовір.

Общие рекомендации. Пациенты пожилого возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, следовательно следует быть осторожным при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом этих пациентов.

Перед тем как начинать терапию тенофовира дизопроксилу фумаратом, следует предложить всем ВИЧ-инфицированным пациентам анализ на антитело к ВИЧ.

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая терапию препаратом, не предотвращает передачу ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому следует продолжать принимать адекватные меры безопасности.

Сопутствующее введение других лекарственных средств.

Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, тенофовиру дизопроксила фумарат, адефовиру дипивоксил, ламивудин или емтрицитабин.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовіру дизопроксилу фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование 250 мг диданозина, который вводили во время терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с высокой частотой вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения инфекции ВИЧ-1.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовиру дизопроксилу фумарат сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Функция почек. Тенофовир главным образом выводится почками за счет сочетания гломерулярной фильтрации и клубочковой секреции. Таким образом, клиренс у пациентов с нарушением функции почек уменьшается. Безопасность применения тенофовира относительно почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями почечной функции (клиренс креатинина < 80 мл / мин). Пациентам с нарушением функции печени следует применять долутегравир 50 мг, Ламивудин 300 мг и тенофовира Дизопроксила Фумарат 300 мг, только если польза превышает потенциальный риск от применения препарата.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек, в связи со снижением почечного клиренса, период полувыведения ламивудина увеличивается. Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин рекомендуется снижение дозы.

Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин применение препарата долутегравир 50 мг, Ламивудин 300 мг и тенофовира Дизопроксила Фумарат 300 мг не рекомендуется, поскольку невозможно уменьшить дозу действующего веществикомбинированного лекарственного средства.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек в течение лечения в случае клинической необходимости. Регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и фосфата сыворотки крови следует проводить у пациентов с риском развития почечной недостаточности.

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1, 5 мг/дл (0, 48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, у любого пациента, который получает тенофовіру дизопроксилу фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом пациентам с уменьшением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1, 0 мг/дл (0, 32 ммоль/л).

Следует избегать применения препарата одновременно знефротоксичнымиликарскими средствами (например аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром и интерлейкином-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Воздействие на кости.

В контролируемом клиническом исследовании в обеих группах лечения наблюдалось уменьшение минеральной плотности костей позвоночника, однако изменения биологических показателей костной ткани в сравнении с начальными показателями были значительно больше в группе, получавшей тенофовіру дизопроксил фумарат, чем в группе, получавшей ставудин (каждый в комбинации с ламивудином и эфавиренцом), на 144-й неделе. Снижение минеральной плотности кости бедра было значимо этой группе до 96 недели лечения. Однако повышенного риска перелома или подтверждения клинически значимых аномалий костной ткани в течение 144 недель не наблюдалось.

Костные аномалии (редко способствующие возникновению перелома) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Если есть подозрение на аномалии костей, следует получить соответствующую консультацию врача.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекрозу считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу происходили главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и С.

У пациентов с хроническим гепатитом B или С, которые получают антиретровирусную терапию, наблюдается повышенный риск возникновения серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции для надлежащего контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, которые инфицированы вирусом гепатита В. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Ламивудин и тенофовир активные против вируса гепатита B при применении всоставе комбинированной антиретровирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Комбинация тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг и ламивудина 300 мг не изучалась для лечения вируса гепатита B.

Комбинация ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300мг / 300мг не предназначена для лечения хронической инфекции вируса гепатита B.

После прекращения лечения комбинацией ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300мг / 300мг у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ, может возникнуть тяжелое обострение гепатита. В течение не менее 6 месяцев после прекращения леченияламивудином и тенофовира дизопроксила фумаратом 300мг / 300мгслед каждый месяц контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печени.

Больные с уже имеющимися печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. В случае появления признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения.

Лактоацидоз.

Лактоацидозэто редкое, но тяжелое, потенциально опасное для жизни осложнение, связанное с применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Известно, что некоторые другие лекарственные средства данного класса могут причинитилактоацидоз. Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что риск возникновения лактоацидоза, характерный для класса аналогов нуклеозидов, очень низкий для тенофовира дизопроксила фумарата. Однако этот риск не может быть исключен, поскольку тенофовир структурно подобен аналогов нуклеозидов. Лактоацидоз может возникнуть через несколько месяцев лечения НИОТ. Гіперлактатемія у больных может протекать бессимптомно или привести к критическому состоянию, или проявляться неспецифическими симптомами, такими как одышка, утомляемость, тошнота, рвота, диарея и боль в животе. Женщины и пациенты с ожирением относятся к группе риска возникновения ацидоза, связанного с применением НИОТ.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с повышенным риском возникновения лактоацидоза. Пациенты с проявлениями симптомов лактоацидоза обычно имеют уровни молочной кислоты > 5 ммоль / л, таким пациентам лечение препаратом следует прекратить. Уровень молочной кислоты > 10 ммоль / л, как правило, требует неотложной медицинской помощи.

Липодистрофия.

у ВИЧ-инфицированных пациентовкомбинированная антиретровирусная терапия вызывала перераспределение жировых отложений (липодистрофия). Данная побочная реакция является характерной для некоторых других антиретровирусных лекарственных средств, однако влияние тенофовира на возникновение липодистрофии недоказано. При переходе с аналога тимидина (например, ставудина) на Тенофовир отмечалось увеличение жировых отложений на конечностях у пациентов с липоатрофией. Более высокий риск липодистрофии наблюдался, например, у пациентов пожилого возраста или при более длительной антиретровирусной терапии и связанных с этим нарушений обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировых отложений. Необходимо учитывать измерения уровня липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови, а также должное лечения липидных расстройств.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналогиinvitro иinvivoвызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальные дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). На сегодняшний день неизвестно, имеют ли неврологические расстройства транзиторный или постоянный характер. Сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, которая подверглась влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должна находиться под клиническим и лабораторным наблюдением. В случае появления соответствующих симптомов нужно провести полное обследование относительно возникновения митохондриальных дисфункций. Также следует придерживаться рекомендаций по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Панкреатит.

Следует немедленно прекратить прием препарата, если появляются клинические симптомы или лабораторные нарушения, свидетельствующие о развитии панкреатита.

Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, инфекции, вызванные микобактериями илиPneumocystisjiroveci (P. сarinii)pneumonia.

Это лекарственное средство содержит натрий. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Долутегравир.

Беременность.

Данные о применении долутегравира беременным женщинам ограничены. Влияние долутегравира на беременность у человека неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных долутегравир показал способность проникать сквозь плаценту. Из-за потенциального риска возникновения дефективнервовой трубки, долутегравир не следует применять в течение первого триместра беременности, если нет альтернативы. Долутегравир необходимо применять во время беременности лишь в случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, выводится ли долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравира с молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Ламивудин и Тенофовир

Беременность

Исследования на животных не показали прямого или опосредованного вредного влияния тенофовира на беременность, развитие плода, роды или постнатальное развитие.

Клинические данные относительно влияния тенофовира на беременность ограничены. Было дослідженодостатню кількістьвагітних уІтриместрі, чтобы обнаружить по крайней мере двойное увеличение риска общих врожденных пороков. Роста врожденных дефектов не наблюдалось.

Роста врожденных дефектов не наблюдалось также после применения ламивудина. Однако нельзя полностью исключить риск воздействия на плод.

Ламивудин и тенофовиру дизопроксил фумарат 300мг/300мг, следует применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза дляжинкивыправдовуе риск дляплода / ребенка.

Для назначения препарата данной категории пациентов следует рассмотреть действующие рекомендации по антиретровирусной терапии во время беременности (например рекомендации ВОЗ).

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что Тенофовир проникает в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли Тенофовир в молоко человека. Ламивудин попадает в молоко человека.

Поэтому рекомендуется, чтобы женщины, получающие препарат, не кормили грудью.

Для назначения препарата следует руководствоваться действующими рекомендациями относительно лечения ВИЧ-инфекции и кормления грудью (например рекомендации ВОЗ). Лучший вариант может варьироваться в зависимости от местных условий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования, которые бы изучали способность препарата влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом. При возникновении головокружения пациентам следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для лечения ВИЧ-инфекции, резистентной к другим лекарственным средствам, подобных долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг и тенофовіру дизопроксилу фумарата 300 мг, обычно назначают по 1 таблетке в сутки.

Таблетку запивают достаточным количеством жидкости, можно принимать независимо от приема пищи.

Дети.

Данное лекарственное средство не назначается детям.

Передозировка.

Долутегравир

На сегодня опыт передозировки долутегравира ограничен.

На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравира отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Ламивудин и Тенофовир

Уразіпередозування за пациентом необходимо наблюдать для выявления признаков токсичности. В случае необходимости следует применить стандартное поддерживающее лечение.

Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл / мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

Ламивудин выводится с помощью гемодиализа, перитонеального диализа в очень малых количествах (4-часовой диализ), поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя соответствующих исследований не проводили.

Побочные реакции.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 –< 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 3

Системы организма

Частота

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы

Нечасто

Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации

Со стороны психики

Часто

Бессонница, патологические сны, депрессия, тревога

Нечасто

Суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе)

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Часто

Головокружение

С бокутравноготракту

Очень часто

Тошнота, диарея

Часто

Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто Редко

Гепатит острая печеночная недостаточность

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Сыпь, зуд

Со стороны костно-мышечной ткани

Нечасто

Артралгия, боль в мышцах

Общие расстройства

Часто

Утомляемость

Отклонение показателей лабораторных анализов от нормы

Часто

Підвищеннярівніваланінамінотрансферази (АЛТ)и/абоаспартатамінотрансферази (АСТ), підвищеннярівнякреатинфосфокінази (КФК)

Ламивудин + Тенофовир

Нежеланиреакции, которые считалисяможнообязаннымиизприменениемламивудинуаботенофовиру, указаниясистемамиорганизма, классамиорганизовтаабсолютнойчастотоюехвинения.

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена из доступных данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто –нейтропения, анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко –истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны метаболизма: очень часто –гипофосфатемия; редко – лактоацидоз; неизвестно – гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто –головокружение; часто –головная боль, бессонница; очень редко-периферическая нейропатия (парестезия).

Со стороны дыхательной системы: часто –кашель, симптомы простуды; очень редко –одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто –диарея, тошнота, рвота; часто-боль в животе / спазмы, метеоризм; редко –панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто–транзиторное повышение уровня печеночных ферментов; редко –гепатит; неизвестно –стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто –высыпания, алопеция; неизвестно-рабдомиолиз, остеомаляция (что проявляется как боль в костях, приводящая к переломам), Мышечная слабость, миопатия, остеонекроз.

Со стороны мочевыводящей системы: редко – острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), повышение креатинина в сыворотке крови; очень редко – острый трубчатый некроз; неизвестно – нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный сахарный диабет.

Общие расстройства: часто –усталость, недомогание, лихорадка; очень редко –астения; неизвестно – синдромімунного восстановления.

Другие: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.

Вследствие проксимальной почечной тубулопатии могут возникнуть такие побочные реакции, указанные выше: рабдомиолиз, остеомаляция (которая проявляется как боль в костях и редко является причиной переломов), гипокалиемия, Мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Эти реакции не считаются причинно связанными с применением тенофовира дизопроксила фумарата при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии.

У пациентов с гепатитом B проявлялись клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения противовирусной терапии. При применении комбинированных антиретровирусных лекарственных средств сообщалось о нарушении обмена веществ, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме

(липодистрофия) у пациентов с ВИЧ-инфекцией, включая потерю периферического и подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочной железы и накопление жира в дорзоцервікальній участке (горб буйвола).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или по 90 или по 100 таблеток в пластиковом контейнере, содержащем два саше с силикагелем. По 1 контейнеру в картонной упаковке.

По 180 таблеток в пластиковом контейнере, что міститьтрисаше с силикагелем. По 1 контейнеру в картонной упаковке.

По 30 или по 90 или по 100 таблеток в пластиковом контейнере, содержащем два саше с силикагелем.

По 180 таблеток в пластиковом контейнере, содержащем три сашезсилікагелем.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.