Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДОКСТОРЕД

(DOXTORED)

Состав:

действующее вещество: docetaxel;

1 мл содержит доцетаксела (безводного) 20 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, кислоталимонная безводная, этанолбезводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий, 20 мг / мл.

Основные физико-химические свойства: раствор от бледно-желтогодо коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Таксаны. Код АТХL01CD02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика:

Доцетаксел-антинеопластическое средство, механизм действия которого заключается в стимулировании объединения тубулина в стабильные микротрубочки и ингибирования их распада, что приводит к существенному снижению уровня свободного тубулина. При связывании доцетаксела с микротрубочками количество протофиламентов не изменяется. Установлено, что доцетакселin vitro разрушает микротубулярную сетку в клетках, которая необходима для осуществления жизненно важных клеточных функций на стадиях митоза и интерфазы.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела относительно различных линий опухолевых клеток животных (мышей) и человека, а также к клеткам только что удаленных опухолей человека.

Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р - гликопротеина, который кодируется геном лекарственной полирезистентности. В дослідженняхіп vivo оказалось, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей животных, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Фармакокинетика доцетакселу изучалась в ходе исследований И фазы у больных раком после введения 20-115 мг/м2препарату. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодом полувыведения в α -, β - и γ-фаз 4 минуты, 36 минут и 11, 1 часа соответственно. Длительный период полувыведения в последней фазе частично обусловлен относительно медленным высвобождением доцетаксела из периферической камеры.

Распределение

После введения дозы 100 мг/м2шляхом инфузии длительностью 1 час, средняя пиковая концентрация препарата в плазме составляет 3, 7 мкг/мл с показателем AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») 4, 6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составляют 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. Межиндивидуальные различия показателей общего клиренса составляют примерно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

Вывод

У трех пациентов, больных раком, проводилось исследование с применением Меченого радиоизотопа 14С-доцетаксела. В течение семи дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450; экскреция с мочой и калом составляла соответственно 6 % и 75 % от введенного изотопа. Около 80 % изотопа, что проявлялась в кали, выводились в течение первых 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех неактивных метаболитов, в незначительных количествах и неизмененного препарата в очень низком количестве.

Применение в особых группах пациентов

Возраст и пол

Популяционный фармакокинетический анализ с применением доцетаксела был проведен у 577 пациентов. Фармакокинетические параметры, проходили оценку с помощью этой модели, были очень подобными полученных по результатам исследований И фазы. Фармакокинетика доцетаксела не менялась в зависимости от возраста или пола пациента.

Печеночная недостаточность

У незначительного количества пациентов (n = 23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени ( уровни АЛТ (аланинаминотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы) у ≥1, 5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), вместе со сростанням уровня щелочной фосфатазы ≥2, 5 раза выше ВГН) общий клиренс препарата снижался в среднем на 27%.

Задержка жидкости в организме

Клиренс доцетаксела не менялся у пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме. Данные о больных с тяжелой задержкой жидкости отсутствуют.

Комбинированная терапия. Доксорубицин

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина) в плазме. Не отмечено изменений фармакокинетики доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида при их одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетакселу и наоборот, не обнаружил ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетакселу (Cmax и AUC), ни влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина – 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Клиренс доцетаксела, применявшийся в комбинации с цисплатином, был подобен таковому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, является подобным таковому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом назначают для адъювантной терапии пациентов с:

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Пациентам с операбельным раком молочных желез без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином применяют для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Монотерапию доцетакселом назначают для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом назначают для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином назначают для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной химиотерапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетаксел назначают для лечения пациентов с місцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным, місцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначают для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному головы и шеи.

Противопоказания. Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток / мм3. Тяжелые нарушения функции печени. Необходимо учитывать также противопоказания для применения других лекарственных средств, применяемых в комбинации с доцетакселом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследованиеinvitroпродемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома Р450-3а, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а следовательно могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью прибегать к одновременному приему этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

В случае комбинированного применения с інгібіторамиСУР3А4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетакселу в результате снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетакселу с мощными інгібіторамиСУР3А4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, індинавіром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом рекомендуется осуществлять тщательный клинический надзор и коррекцию дозы доцетакселу во время лечения мощными інгібіторамиСУР3А4 (см. раздел

«Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором

CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментомСУР3А4, а преднизон является известным индуктором ферментуСУР3А4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовалисьin vivo по данным исследованийin vitro, препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазоном. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась в случае одновременного применения этих препаратов. Существуют некоторые данные, полученные по результатам неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, что были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особенности применения.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетакселу, может уменьшить частоту развития и вираженістьзатримки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата. Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток/мл3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мл3протягом 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF–ДЦ5-Ф (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил)), фебрильная нейтропения и нейтропенічні инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ (гранулоцитарный-макрофагальний колониестимулирующий фактор). Пациенты, которые лечатся ДЦ5-Ф, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически г-КСФ. Пациенты, которые лечатся ДЦ5-Ф, должны находиться под пристальным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропенічна инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантную терапіюТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенічної инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схемоюТАС, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время Первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетакселу, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм, генерализованные сыпь/эритема или анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения доцетакселу и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных сыпей с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже имеющихся необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2визначаються повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН (верхняя граница нормы) и щелочной фосфатазы более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетакселу для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов следует определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел, вообще, не следует применять, если нет насущной потребности.

В опорном исследовании доцетакселу в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина более ВГН; таким образом, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность. Возникновения серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие предостережения. В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по крайней мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) нужно применять методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетакселу.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Лейкоз. Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узла. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста.

Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + Капецитабин, показал увеличение количества случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были старше 75 лет. Среди пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10 % чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % общего объема концентрата, то есть до0, 395 г (0, 5 мл) на один флакон; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или женщинам, которые кормят грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Инструкции по применению и обращению с препаратом (особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Препарат относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом. При работе с препаратом рекомендовано использование защитных перчаток.

Если концентрат препарата или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат препарата или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательно смыть его водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения. Не применяйте другие препараты доцетакселу, что выпускается в 2 флаконах (концентрат и растворитель), с этим препаратом, который выпускается в 1 флаконе. Этот препарат, содержащий 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов для добавления к раствору для инфузий.

Каждый флакон предназначен для одного использования и должен быть использован немедленно после открытия. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество препарата (концентрата для приготовления раствора для инфузий), используя калиброванный шприц с иглой только размера 21G, поскольку при применении игл большего диаметра повышается риск закупорки их отверстия частицами резины из пробки.

Во флаконе с препаратом 20 мг/мл концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл. Необходимое количество препарата (концентратудляприготування раствора для инфузий) необходимо ввести в пакет объемом 250 мл или флакон для инфузий, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0, 9% раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.

Если пациенту нужна доза доцетаксела, больше 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0, 74 мг / мл.

Встряхните пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое смешался с введенным концентратом или осторожно вращайте емкость вручную для перемешивания.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C(в том числе с учетом часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Перед применением раствор для инфузии препарата, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок или кристаллы, или мутными, использовать нельзя.

Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Раствор доцетакселу для инфузий вводят внутривенно путем инфузии продолжительностью 1 час при комнатной температуре (не выше 25 °С) и при нормальном освещении. Флаконы препарата следует хранить при температуре 2-25°С. Если флаконы хранятся в холодильнике, перед применением нужно выдержать необходимое количество флаконов препарата при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение примерно 5 минут.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные о применении доцетаксела во время беременности отсутствуют. У животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие; кроме этого, у животных применение препарата приводило к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении у беременных женщин может проявлять вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел не следует назначать во время беременности, кроме случаев наличия жизненных показаний. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно информировать личного врача в случае наступления беременности. Во время всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая возможность развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом необходимо прекратить кормление грудью.

Фертильность

В доклинических исследованиях доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных - самцов. Поэтому мужчинам, которые получают доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения и обратиться за консультацией по поводу консервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальные исследования по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортными средствами или работе с механизмами не проводились. Этанол, который входит в состав препарата, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в проведении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака головы и шеи можно применять (если не противопоказана) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетакселу (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетакселу можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднізону или преднизолона, должна включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетакселу (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подразделение «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с місцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетакселу для монотерапии составляет 100 мг/м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг / м2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м2кожни 3 недели. В опорном исследовании доцетакселу первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. Далее дозы доцетаксела применялись сразу после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в дозе 75 мг/м2кожні 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м2двічі на день (не позже чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим недельным перерывом.

Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг / м2, сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м2 в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендовано монотерапию доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м2інфузійно в течение 1-3 ч (оба препарата применяют лишь в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), который продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии нужно профилактически применять Г-КСФ (см. также подразделение «Коррекция дозы во время лечения ниже»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 75 мг/м2інфузійно в течение 1-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), которая непрерывно продолжается 5 суток. В таком режиме эти препараты применяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия, после которой назначают хіміорадіотерапію (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии місцевопрогресуючої СККГШ (технически нерезектабельної, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 100 мг/м2 инфузионно в течение 0, 5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м2/сутки), которая непрерывно продолжается 4 суток. В таком режиме эти препараты применяют каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать хіміорадіотерапію.

Коррекция дозы во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 клеток/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм3протягом больше одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетакселу следует снизить со 100 до 75 мг/м2 или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Для пациентов, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»). Для пациентов, у которых развился стоматит III или IV степени тяжести, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был < 25 000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологічні проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетакселу до 65 мг/м2.

В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в инструкции для медицинского применения лекарственного средства капецитабина.

Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняются и в то время, когда должен проводиться последующее введение доцетакселу/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не уменьшатся до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % исходной дозы препаратов.

Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м2.

В случае следующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в инструкции для медицинского применения лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетакселу следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Если и дальше развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м2. В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется до уровня > 1500 клеток/мм3, тромбоцитов – до уровня > 100 000 клеток/мм3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1. Рекомендуемые мероприятия по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетакселу, цисплатина и 5-фторурацила

Проявления токсичности	Коррекция доз
Диарея III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.
Диарея IV степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить терапию.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести	Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению лекарственных средств. В опорном исследовании доцетакселу пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с

6-е по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2 для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет насущной потребности.

В базовом клиническом исследовании доцетакселу в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка среди критериев исключения из исследования были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина более ВГН; таким образом, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 %.

Разбавленный раствор

Срок годности инфузионного раствора послефинального разведения при хранении при температуре выше 25 ° С в мешках, произведенных не из ПВХ, включая 1 час инфузии, составляет 6 часов.

Срок годности инфузионного раствора при хранениепритемператури2-8°С в мешках, произведенных не из ПВХ, составляет 48 часов.

Дети. Не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных относительно безопасности и эффективности препарата для этой категории больных. Результаты исследований по эффективности и безопасности применения препарата для лечения детей не получены. Безопасность и эффективность препарата для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены. Нет значимых доказательных данных о применении препарата детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низькодиференційованої карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Передозировка. Специфический антидот при передозировке доцетаксела неизвестен. Припередозуванніпацієнта необходимо перевести в специализированное отделение и тщательно контролировать показатели жизненных функций. При передозировке возможно усиление побочных эффектов. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение деятельности костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После выявления передозировки пациенты должны как можно быстрее получить г-КСФ в терапевтических дозах. За потребислідвжитидодаткові симптоматические меры.

Побочные реакции.

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Данные о побочных реакциях, которые были расценены как предположительно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием таких пациентов:

1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м2 и 75 мг/м2 соответственно;

258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;

406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;

92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;

255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;

332 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

1276 пациентов (744 и 532 пациенты в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином тациклофосфамідом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

300 пациентов с аденокарциномою желудка (221 пациент с части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов с части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

174 и 251 пациент с раком головы и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием Общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень выраженности 3 = G3; степень выраженности 3-4 = G3/4; степень выраженности 4 = G4), Символов для кодирования словарь терминов побочных реакций (COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции, которые возникали чаще всего на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивний характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм3) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥ 10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 % против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 % против 23 %).

Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетакселу с капецитабином, что наблюдались в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в Инструкции для медицинского применения лекарственного средства капецитабина.

При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеуказанные побочные реакции:

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), чувство сжатия в груди, боли в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованного высыпания/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись сыпью, в том числе локализованной на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, который часто сопровождался зудом. Чаще всего сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы " способ применения и дозы» и «особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо - или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизис.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и в отношении частоты развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата доцетакселу в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м2

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные явления	Частые побочные явления	Нечастые побочные явления
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 5, 7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные–в 1, 7 % случаев)	Инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4, 6 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 76, 4 %); анемия (G3/4: 8. 9 %); фебрильная нейтропения	Тромбоцитопения (G4: 0, 2 %)
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 5, 3 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4, 1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0, 07 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 0, 7 %)	Сердечная недостаточность
Со стороны сосудов		Артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения	Одышка (тяжелая: 2, 7 %)
Со стороны пищеварительной системы	Стоматит (G3/4: 5, 3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %)	Запоры (тяжелые: 0, 2 %); боль в животе (тяжелый: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0, 3 %)	Эзофагит (тяжелый: 0, 4 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; кожные реакции (G3/4: 5, 9 %); поражение ногтей (тяжелые: 2, 6 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (тяжелая: 1, 4 %)	Артралгия
Общие нарушения и местные реакции	Задержка жидкости в организме (тяжелая: 6, 5 %); астения (тяжелая: 11, 2 %); боль	Местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелая: 0, 4 %)
Результаты исследований		Повышенный уровень билирубина крови (G3/4 < 5 %); повышенный уровень щелочной фосфатазы (G3/4 < 4 %); повышенный уровень АСТ (G3 / 4 < 3 %); G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (G3/4 < 2 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препаратудоцетаксела 100 мг/м2 как монотерапии.

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы. Есть данные по оборачиваемости поражения нервной системы у 35, 3 % пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме – 16, 4 недели (от 0 до42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степеней наблюдался позже у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818, 9 мг/м2), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза – 489, 7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении препарата доцетакселу как монотерапии в дозе 75 мг/м2

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные явления	Частые побочные явления
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 5 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 54, 2 %); анемия (G3 / 4: 10, 8 %); тромбоцитопения (G4: 1, 7 %)	Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 8 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2, 5 %)
Со стороны сердца		Аритмия (тяжких не было)
Со стороны сосудов		Артериальная гипотензия
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 3, 3 %); стоматит (G3/4: 1, 7 %); рвота (G3/4: 0, 8 %); диарея (G3/4: 1, 7 %)	Запоры
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; кожные реакции (G3/4: 0, 8 %)	Поражения ногтей (тяжелые: 0, 8 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 12, 4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 8 %); боль
Результаты исследований		Повышенный уровень билирубина крови (G3/4 < 2 %)

Таблица 4. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата доцетаксела в дозе 75 мг / м2в комбинации с доксорубицином

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные явления	Частые побочные явления	Нечастые побочные явления
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания
(G3/4: 7, 8 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения
(G4: 91, 7 %); анемия (G3/4: 9, 4 %);
фебрильная нейтропения;
тромбоцитопения
(G4: 0, 8 %)
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1, 2 %)

Метаболические и нутритивные расстройства		Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0, 4 %)	Периферическая моторная нейропатия
(G3/4: 0, 4 %)
Со стороны сердца		Сердечная недостаточность;
аритмия (тяжких не было)
Со стороны сосудов			Артериальная гипотензия
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 5 %);
стоматит (G3/4: 7, 8 %);
диарея (G3/4: 6, 2 %);
рвота (G3/4: 5 %);
запоры
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; поражение ногтей
(тяжелые: 0, 4 %);
кожные реакции (тяжелых не было)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 8, 1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1, 2 %); боль	Местные реакции после введения препарата
Результаты исследований		Повышенный уровень билирубина крови (G3/4 < 2, 5 %);	Повышенный уровень АСТ (G3 / 4 < 1 %);
повышенный уровень щелочной фосфатазы (G3/4 < 2, 5 %)	повышенный уровень АЛТ (G3/4 < 1 %)

Таблица 5. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении препаратудоцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные явления	Частые побочные явления	Нечастые побочные явления
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 5, 7 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 51, 5 %); анемия (G3/4: 6, 9 %); тромбоцитопения (G4: 0, 5 %)	Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 2, 5 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3, 7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 0, 7 %)	Сердечная недостаточность
Со стороны сосудов		Артериальная гипотензия (G3/4: 0, 7 %)
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3 / 4: 9, 6 %); рвота (G3 / 4: 7, 6 %); диарея (G3/4: 6, 4 %); стоматит (G3/4: 2 %)	Запоры
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0, 7 %); кожные реакции (G3/4: 0, 2 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (тяжкая: 0, 5 %)
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 9, 9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 7 %); лихорадка (G3/4: 1, 2 %)	Местные реакции после введения препарата; боль
Результаты исследований		Повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 2, 1 %); повышенный уровень АЛТ(G3/4: 1, 3 %)	Повышенный уровень АСТ (G3/4: 0, 5 %); повышенный уровень щелочной фосфатазы (G3/4: 0, 3 %)

Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата доцетакселу в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные явления	Частые побочные явления
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия
Со стороны психики	Бессонница
Со стороны нервной системы	Парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия
Со стороны сердца		Сердечная недостаточность
Со стороны сосудов	Лимфоэдема
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея
Со стороны органов зрения	Повышенная слезоточивость, конъюнктивит
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; эритема; высыпания; поражение ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия; артралгия; боль в конечностях; костная боль; боль в спине
Общие нарушения и местные реакции	Астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб	Летаргия
Результаты исследований	Увеличение массы тела

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препаратудоцетакселу в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень частые: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/

ІV

степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2нейтропенія, согласно существующим данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % – IV степени (согласно пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию Герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца. Симптомна сердечная недостаточность была выявлена у 2, 2 % пациентов, приймаликомбінацію трастузумабу и доцетакселу, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантную терапию, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Таблица 7. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецітабіном

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные явления	Частые побочные явления
Инфекционные и паразитарные заболевания		Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10%)	Тромбоцитопения (G3/4: 3 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита	Обезвоживание (G3/4: 2 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия (G3 / 4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %)	Головокружение; головная боль (G3 / 4: < 1 %); периферическая нейропатия
Со стороны органов зрения	Повышенная слезоточивость
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения	Фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %)	Одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3 / 4: < 1 %); носовые кровотечения (G3 / 4: < 1 %)
Со стороны пищеварительной системы	Стоматит (G3/4: 18%); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запоры (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия	Боль в верхних отделах живота; сухость во рту
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражение ногтей (G3/4: 2 %)	Дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %)	Боль в конечностях (G3 / 4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %)
Общие нарушения и местные реакции	Астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4: 5 %); периферические отеки (G3/4: 1 %)	Летаргия; боль
Результаты исследований		Уменьшение массы тела; повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 9 %)

Таблица 8. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении препарата доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднізоном абопреднізолоном

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные явления	Частые побочные явления

Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 3, 3 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 32 %);	Тромбоцитопения (G3 / 4:
анемия (G3/4: 4, 9 %)	0, 6 %);
	фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3 / 4: 0, 6 %)
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %);	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %)
дисгевзия (G3/4: 0 %)
Со стороны органов зрения		Повышенная слезоточивость (G3/4: 0, 6 %)
Со стороны сердца		Ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0, 3 %)
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения		Носовые кровотечения (G3/4: 0 %);
одышка (G3/4: 0, 6 %);
кашель (G3/4: 0 %)
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 2, 4 %);
диарея (G3/4: 1, 2 %);
стоматит/фарингит
(G3/4: 0, 9 %);
рвота (G3/4: 1, 2 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция;	Сыпь с шелушением (G3/4: 0, 3 %)
поражения ногтей (тяжелых не было)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Артралгия (G3/4: 0, 3 %);
миалгия (G3/4: 0, 3 %)
Общие нарушения и местные реакции	Повышенная утомляемость (G3/4: 3, 9 %);
задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 6 %)

Таблица 9. Побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование

TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805 – - сводные данные

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные явления	Частые побочные явления	Нечастые побочные явления
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 2, 4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2, 6 %);
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1, 6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ)
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3/4: 1, 5 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия (G3/4: 0, 6%); периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4: < 0, 1%);	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %); нейрокортикальні расстройства (G3/4: 0, 3 %); мозжечковые расстройства (G3/4: 0, 1 %)	Синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0%); сонливость (G3 / 4: 0 %)
Со стороны органов зрения	Конъюнктивит (G3/4: < 0, 1%);	Повышенная слезоточивость (G3/4: < 0, 1%)
Со стороны сердца		Аритмия (G3 / 4: 0, 2%); застойная сердечная недостаточность
Со стороны сосудов	Вазодилатация (G3/4: 0, 5 %) Ощущение " приливов»	Артериальная гипотензия (G3 / 4: 0 %); флебит (G3 / 4: 0 %)	Лимфоэдема (G3/4: 0 %)
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения		Кашель (G3/4: 0 %)
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 5, 0 %); стоматит (G3/4: 6, 0 %); рвота (G3 / 4: 4, 2 %); диарея (G3/4: 3, 4 %); запоры (G3/4: 0, 5 %)	Боль в животе (G3/4: 0, 4 %)	Колиты/энтериты/ перфорация толстой кишки
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: стойка < 0, 1 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0, 6 %); поражение ногтей (G3/4: 0, 4 %)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (G3/4: 0, 7 %); артралгия (G3/4: 0, 2 %)
Общие нарушения и местные реакции	Астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: НЗ); периферические отеки (G3/4: 0, 2 %)
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Аменорея (G3 / 4: НЗ)
Результаты исследований		Увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0, 2 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении препаратудоцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследования TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).

Со стороны нервной системы. В исследовании с участием пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) из 84 пациентов, у которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия, у 10 пациентов эта нейропатия сохранялась и в течение периода дальнейшего наблюдения.

Со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3, 5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2, 3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациенты в группе применения схемы TAC и 4 пациенты в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC, у которых алопеция сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода дальнейшего наблюдения.

На конец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 96 месяцев) алопеция оставалась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3, 9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2, 2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая сохранялась после окончания химиотерапии и на протяжении периода дальнейшего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев), была зафиксирована у 49 пациентов (9, 2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6, 7 %) в группе применения схемы FAC.

Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7, 9 %) в группе применения схемы ТАК и у 30 пациенток (5, 8 %) в группе применения схемы FAC.

Зз стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX 316 из 202 пациенток, у которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась аменорея, у 121 пациентки аменорея сохранялась и в течение периода дальнейшего наблюдения.

Общие расстройства и реакции в месте введения. В исследовании TAX 316 из 119 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы TAC, у 19 пациентов периферические отеки сохранялись и на протяжении периода последующего наблюдения; из 23 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы FAC, у 4 пациентов периферические отеки сохранялись и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался в конце химиотерапии у 4 из 5 пациенток в группе применения схемы ТАК и в 1 из 2 пациенток в группе применения схемы FAC и не исчез в течение периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев). Астения сохранялась и в период дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) у 12 пациенток (2, 3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0, 8 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром. В течение 10 лет дальнейшего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 4 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0, 2%) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось.

Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения. В таблице10 показано, что частота возникновения нейтропении, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 10. Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Нейтропенические осложнения	Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111)n (%)	С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ (n = 421)n (%)
Нейтропения (IVступінь )	104 (93, 7)	135 (32, 1)
Фебрильная нейтропения	28 (25, 2)	23 (5, 5)
Нейтропеническая инфекция	14 (12, 6)	21 (5, 0)
Нейтропеническая инфекция (III-Ivступень)	2 (1, 8)	5 (1, 2)

Таблица 11. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномою желудка при применении препарата доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и

5-фторурацилом

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные явления	Частые побочные явления
Инфекционные и паразитарные заболевания	Нейтропенические инфекции; инфекционные заболевания (G3/4: 11, 7 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия (G3/4: 20, 9 %); нейтропения (G3/4: 83, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8, 8 %); фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1, 7 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3/4: 11, 7 %)
Со стороны нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8, 7 %)	Головокружение (G3/4: 2, 3 %); периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 1, 3 %)
Со стороны органов зрения		Повышенная слезоточивость (G3/4: 0 %)
Со стороны органов слуха и равновесия		Ухудшение слуха (G3/4: 0 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 1, 0 %)
Со стороны пищеварительной системы	Диарея (G3/4: 19, 7 %); тошнота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23, 7 %); рвота (G3/4: 14, 3 %)	Запоры (G3/4: 1, 0 %); боль в животе (G3/4: 1, 0%); эзофагит / дисфагия/ одинофагия (G3/4: 0, 7%)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 4, 0 %)	Сыпь с зудом (G3 / 4: 0, 7 %); поражение ногтей (G3 / 4: 0, 7 %); усиленное отшелушивание кожного эпителия (G3/4: 0 %)
Общие нарушения и местные реакции	Летаргия (G3/4: 19, 0 %); лихорадка (G3/4: 2, 3 %); задержка жидкости в организме (тяжелая / опасная для жизни: 1 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препаратудоцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17, 2% и 13, 5% пациентов соответственно, если не учитывать, применяли ли г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19, 3 % пациентов (10, 7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенічні инфекции развились соответственно у 12, 1 % и 3, 4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15, 6 % и 12, 9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 12. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении препарата доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и

5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии

(исследование TAX 323)

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные явления	Частые побочные явления	Нечастые побочные явления
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 6, 3 %); нейтропенические инфекции
Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)		Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3 / 4: 0, 6 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 76, 3 %); анемия (G3 / 4: 9, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 5, 2 %)	Фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности(тяжелых не было)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3/4: 0, 6 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия / паросмия; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 6 %)	Головокружение
Со стороны органов зрения		Повышенная слезоточивость; конъюнктивит
Поражение органов слуха и равновесия		Ухудшение слуха
Со стороны сердца		Ишемия миокарда (G3/4: 1, 7 %)	Аритмия (G3/4: 0, 6 %)
Со стороны сосудов		Поражение вен (G3/4: 0, 6 %)
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 0, 6 %); стоматит (G3/4: 4, 0 %); диарея (G3 / 4: 2, 9 %); рвота (G3/4: 0, 6 %)	Запоры; эзофагит / дисфагия / одинофагия (G3/4: 0, 6 %); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0, 6 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 10, 9 %)	Сыпь с зудом; повышенная сухость кожи; усиленное отшелушивание кожного эпителия (G3/4: 0, 6%)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия (G3 / 4: 0, 6 %)
Общие нарушения и местные реакции	Летаргия (G3/4: 3, 4 %); лихорадка (G3/4: 0, 6 %); задержка жидкости в организме; отеки
Результаты исследований		Увеличение массы тела

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование TAX 324)

Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 3, 6 %)	Нейтропенические инфекции
Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)		Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1, 2 %)
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 83, 5 %); анемия (G3/4: 12, 4 %); тромбоцитопения (G3/4: 4, 0 %); фебрильная нейтропения
Со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3/4: 12, 0 %)
Со стороны нервной системы	Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0, 4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %)	Головокружение (G3/4: 2, 0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0, 4 %)
Со стороны органов зрения		Повышенная слезоточивость	Конъюнктивит
Со стороны органов слуха и равновесия	Ухудшение слуха (G3/4: 1, 2 %)
Со стороны сердца		Аритмия (G3/4: 2, 0%)	Ишемия миокарда
Со стороны сосудов			Поражение вен
Со стороны пищеварительной системы	Тошнота (G3 / 4: 13, 9 %); стоматит (G3/4: 20, 7 %); рвота (G3/4: 8, 4 %); диарея (G3/4: 6, 8 %); эзофагит / дисфагия / одинофагия (G3/4: 12, 0 %); запоры (G3/4: 0, 4 %)	Диспепсия (G3/4: 0, 8 %); боль в животе (G3/4: 1, 2 %); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0, 4 %)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 4, 0 %); Сыпь с зудом	Повышенная сухость кожи; усиленное отшелушивание кожного эпителия
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия (G3/4: 0, 4 %)
Общие нарушения и местные реакции	Летаргия (G3/4: 4, 0 %); лихорадка (G3/4: 3, 6%); задержка жидкости в организме (G3/4: 1, 2 %); отеки (G3/4: 1, 2 %)
Результаты исследований	Уменьшение массы тела		Увеличение массы тела

Данные постмаркетингового наблюдения.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и / или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Расстройства со стороны нервной системы. Назначение доцетакселу обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мигание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства проходили сами по себе после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышенной слезоточивости с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивались как следствие обструкции слезной протоки и оговаривали усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как последствия желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные расстройства. Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летальному (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетакселу системной красной волчанки и буллезных высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие расстройства и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированные с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Срок годности. 2года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 1 мл (20 мг) или 4 мл (80 мг) во флаконе, по 1 флакону в пластиковом лотке в картонной коробке.

Категория отпуска. Зарецептом.

Производитель. Д – р Редди'с Лабораторис Лтд (производственный отдел-7).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Участок № Р1-Р9, Фаза-III, ВСЕЗ, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.