ДОКСОРУБИЦИН-ВИСТА концентрат 2 мг/мл

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 2 мг/мл

Концентрат, 2 мг/мл

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1
Флакон 10 мл №1x1
Флакон 25 мл №1x1
Флакон 50 мл №1x1
Флакон 75 мл №1x1
Флакон 100 мл №1x1

Флакон 5 мл №1x1

Аналоги

Rp

ДОКСОЛИК 2 мг/мл

Фармстандарт-Биолик(UA)

Концентрат

Rp

ДОКСОРУБИЦИН "ЭБЕВЕ" 2 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Концентрат

Rp

ДОКСОРУБИЦИН АККОРД 2 мг/мл

Аккорд Хелскеа Лтд.(GB)

Концентрат

Rp

ДОПОЛО 2 мг/мл

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОКСОРУБИЦИН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14710/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида;
  • Торговое наименование: ДОКСОРУБИЦИН-ВИСТА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре от 2 до 8 ºC в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные вещества.

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДОКСОРУБИЦИН-ВИСТА концентрат 2 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Доксорубицин-Виста

(Doxorubicine-Vista)

Состав:

действующее вещество: doxorubicin;

1 мл концентрата содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, раствор кислоты хлористоводородной 0, 1 М, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные вещества. Код АТХ L01D В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицин-цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культурыStreptomyces peucetius var. caesius. Теперь доксорубицин производят полусинтетически из даунорубицина.

Точный механизм действия окончательно не выяснен. Предполагается, что доксорубицин проявляет свой противоопухолевый эффект через цитотоксические механизмы действия, особенно путем интеркаляции ДНК, угнетения фермента топоизомеразы II, а также образования активных форм кислорода (АФК). Все они оказывают вредное влияние на синтез ДНК: интеркаляция молекулы доксорубицина приводит к угнетению РНК и ДНК-полимеразы путем нарушения распознавания оснований и специфичности последовательностей. Угнетение топоизомеразы II вызывает одно-и двухцепочечные разрывы спирали ДНК. Расщепление ДНК также возникает в результате химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как гидроксильный радикал ОН*, последствиями чего являются мутагенез и хромосомные аберрации.

Специфика токсичности доксорубицина, очевидно, связана прежде всего с пролиферативной активностью здоровой ткани. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и половые железы являются основными поврежденными нормальными тканями.

Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицину следует применять антагонисты кальция, например верапамил, поскольку первичной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточное захват доксорубицина. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты.

Фармакокинетика.

Распределение

После внутривенного введения доксорубицин быстро выводится из крови и широко распространяется в тканях, включая легкие, печень, сердце, селезенку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Объем распределения составляет примерно 25 л/кг. Степень связывания с белками плазмы крови составляет 60-70%.

Доксорубицин не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер, хотя при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной диссеминации в ликворе могут достигаться более высокие уровни препарата. Доксорубицин быстро распространяется в асцит, где он достигает более высоких концентраций, чем в плазме. Доксорубицин выделяется в грудное молоко.

Вывод

Вывод доксорубицина из крови является трехфазным с периодами полувыведения в 12 минут( распределение), 3, 3 часа и 30 часов. Доксорубицин подвергается быстрому метаболизму в печени. Основным метаболитом является менее активный 13 дигидродеривативный доксорубицинол. Другими метаболитами являются деоксирубицин агликон, глюкуронидный и сульфатный конъюгат. Примерно 40-50 дозы выделяется с желчью в течение 7 дней, из которых примерно половина выводится из организма в виде неизмененного лекарственного средства, а остальные - в виде метаболитов. Только 5-15 % введенной дозы выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Поскольку выведение доксорубицина осуществляется в основном через печень, дисфункция печени приводит к замедленной экскреции, а следовательно, к увеличению содержания и накопления в плазме крови и тканях.

Хотя почечная экскреция является второстепенным путем выведения для доксорубицина, тяжелая почечная недостаточность может влиять на полное выведение.

В исследовании среди пациентов с избыточной массой тела (> 130 % от идеальной массы тела) клиренс доксорубицина был сокращен, а период полураспада увеличивался по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной массой тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим составляющим лекарственного средства, другим антрациклинам или антрацендионам. Беременность, период кормления грудью.

При внутривенном введении:

Персистирующая миелосупрессия, тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции миокарда; нестабильная стенокардия; недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелая аритмия; сердечная недостаточность 4-й степени; острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; тяжелый стоматит, спровоцированный предыдущим лечением с применением цитотоксических средств и/или облучением (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечения); наличие язв ротовой полости; продромальними симптомами могут быть чувство жжения, продления лечения при наличии этого симптома не рекомендуется; острое развитие сердечной недостаточности; предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину и/или другими антрациклинами и антрацендіонами.

Привнутрішньоміхуровому введении:

инфекции мочевыделительного тракта; воспаление мочевого пузыря; гематурия.

Не применять интравезикально для лечения рака мочевого пузыря больным со стенозом уретры, у которых не возможна катетеризация; больным с инвазивными опухолями, которые проникли сквозь стенки мочевого пузыря.

Особые меры безопасности.

Доксорубицин является сильнодействующим цитотоксическим лекарственным средством, которое могут назначать, подготавливать и вводить только специалисты, прошедшие подготовку по безопасному применению лекарственного средства. Содержимое флакона находится под отрицательным давлением для уменьшения образования аэрозоля при восстановлении раствора, поэтому следует соблюдать особую осторожность при введении иглы. Следует избегать вдыхания аэрозоля, образующегося при восстановлении раствора.

При применении доксорубицина следует придерживаться следующих инструкций.

Приготовление:

  1. Цитостатики подготавливаются для применения только персоналом, который прошел обучение по безопасному обращению с такими лекарственными средствами. Перед началом работы следует ознакомиться с соответствующими действующими установками.
  2. Беременных женщин не следует допускать к работе с этим лекарственным средством.
  3. Персонал, который работает с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маски.

4. Для растворения препарата следует использовать соответствующую зону (лучше под ламинарным потоком воздуха). Рабочую поверхность необходимо укрыть одноразовой абсорбирующей бумагой с пластиковой основой.

  1. Все материалы, используемые для растворения, введение или уборке, включая перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для высокотоксичных отходов, с целью дальнейшей высокотемпературной утилизации (700○С).
  2. Всегда необходимо мыть руки после снятия перчаток.

Загрязнение:

  1. В случае контакта препарата с кожей загрязненный участок следует тщательно промыть водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Однако при этом не следует использовать щетку. Мягкий крем можно использовать для лечения транзиторного зуда кожи.
  2. В случае контакта лекарственного средства с глазами необходимо промыть глаз (глаза), придерживая веки, большим количеством воды как минимум в течение 15 минут или обычным раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0, 9 %). Затем необходимо обратиться к врачу.
  3. Раствор, который вытек или был разлит, следует развести раствором натрия хлорида с 1 % активного хлора или фосфатным буфером (pH> 8) до обесцвечивания раствора. Использовать ткань / губку, хранящуюся в указанном месте. Промыть два раза водой. Положить все ткани в пластиковый пакет и герметично закрыть для сжигания.

Утилизация:

Препарат предназначен только для однократного использования. Любой неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Следует придерживаться инструкции для работы с цитостатическими лекарственными средствами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Доксорубицин применяют преимущественно в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг/гематологію и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичными соединениями или в комбинации с другими препаратами, которые влияют на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов верапамилом), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Изменения функций печени вследствие сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и/или токсичность. При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, паклитаксел, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны, усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности. Препараты нельзя смешивать в одном шприце.

Клозапин увеличивает риск и серьезность гематологической токсичности доксорубицина.

Если терапия с применением доксорубицина проводится после лечения с применением циклофосфамида, это может не только увеличить кардиотоксический эффект, но и обострить геморрагический цистит.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например, 6-меркаптопурина, метотрексата, стрептозоцина) токсичность доксорубицина может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозировку доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими лекарственными средствами является обязательной.

При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрация обоих соединений в сыворотке крови повышается. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным увеличением их содержания в крови. Это может вызвать более выраженное угнетение функции костного мозга и чрезмерную иммуносупрессию.

Применение вместе с препаратами, которые влияют на миелоидную функцию (в т . ч. антиретро-вирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфониламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол), может вызвать нарушение функции кроветворения. В случае необходимости дозировку доксорубицина следует скорректировать. Токсические эффекты, вызванные терапией с применением доксорубицина, могут расти в случае его применения в комбинации с другими цитостатиками, такими как цитарабин, цисплатин, циклофосфамид).

При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т. ч. цитарабином, цисплатином) усиливаются токсические эффекты на организм пациента.

Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином в из-за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.

При применении доксорубицина вместе с ритонавиром сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.

Применение барбитуратов может привести к ускоренному выведению доксорубицина из плазмы крови.

Абсорбция противоэпилептических средств (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина.

Применение лекарственных средств, которые задерживают выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков) может привести к гиперурикемии. Лечение с применением доксорубицина может привести к увеличению уровня мочевой кислоты в плазме крови. Таким образом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы лекарственных средств, которые снижают уровень мочевой кислоты.

Доксорубицин может снизить биодоступность при пероральном приеме дигоксина. Поэтому следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время терапии доксорубицином.

Во время лечения с применением доксорубицина гидрохлорида пациентам не следует проводить вакцинацию. Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным за основное заболевание. Во время лечения доксорубицином пациенты должны также избегать контакта с лицами, которым недавно была проведена прививка против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов.

Доксорубицин метаболизируется с участием цитохромов P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также

P-гликопротеина (P-gp). Отмечают клинически значимые проявления взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, с верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться индукторами CYP3A4 (например, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) и индукторами P-gp.

Применение циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению AUC как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, из-за снижения клиренса исходной субстанции препарата и уменьшения метаболизма доксорубицинола (может потребоваться корректировка дозы). При одновременном введении циклоспорина клиренс доксорубицина снижается примерно на 50 %. AUC доксорубицина увеличивается на 55 %, AUC доксорубицинола ― 350 %. С помощью этой комбинации можно уменьшить дозу доксорубицина на 40 %. Циклоспорин ингибирует, так же как верапамил, CYP3A4 и Р гликопротеин, что может объясняться взаимодействием. Это приводит к увеличению выраженности побочных реакций. Сочетание циклоспорина с доксорубицином повлечет более стойкую и долговременную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицина как монотерапии. Также имеются сообщения о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина.

Ингибиторы цитохрома Р450 (например, циметидин)также снижают клиренс из плазмы крови и увеличивают AUC доксорубицина, возможно по такому же механизму, который предполагается для циклоспорина. Это может привести к увеличению выраженности нежелательных реакций. Наоборот, индукторы цитохрома Р450 (например, фенобарбитал и рифампицин) снижают уровень доксорубицина в плазме крови и таким образом могут приводить к снижению эффективности.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором), и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим жизни. Любые процедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или последовательные, могут увеличивать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина. Это также касается комбинированной терапии с применением кардиотоксических или гепатотоксических средств.

При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином выше вероятность развития нейтропении.

При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквідаром токсические эффекты могут усиливаться. Пациенты, которые применяют антрацикліни (например, доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксичными препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначать раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца. Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба следует ограничить до проведения хорошо контролируемого клинического исследования с мониторингом состояния сердца. Пациенты, которые ранее принимали антрациклины, также имеют риск возникновения кардиотоксичности в случае лечения с применением трастузумаба, несмотря на то, что риск ниже, чем в случае одновременного применения трастузумаба и антрациклинов.

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Некоторые данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. Сопутствующее введение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита.

Усиление нейтропении и тромбоцитопении было зарегистрировано после одновременного применения прогестерона.

Повышение (21-47 %) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности применения.

Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в условиях стационара, поскольку в это время пациенты требуют тщательного наблюдения и регулярного контроля главных лабораторных показателей. Дозы доксорубицина следует определять с учетом вида опухоли, функции сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. До начала лечения доксорубицином необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением главных гематологических показателей.

Особую осторожность следует проявлять в отношении больных, которым назначена в прошлом, настоящем или будущем лучевая терапия. При применении доксорубицина возможна тяжелая местная реакция в участках облучения. Сообщалось о связанной с этим тяжелой, иногда летальной гепатотоксичности.

Предварительное облучение средостения повышает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае не следует превышать максимальную кумулятивную общую дозу 400 мг/м2 площади поверхности тела.

До или во время терапии доксорубицином следует провести такие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии): флюорография грудной клетки; ЭКГ; мониторинг функции сердца (фракции выброса левого желудочка, например при помощи ЭКГ, УЗИ сердца и многоканальной радионуклидной ангиографии); ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек; анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических показателей, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина, мочевой кислоты. Если имеется гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости, провести тест на антитела), необходимо делать печеночные пробы во время и после лечения, поскольку возможна реактивация болезни.

Тяжелые инфекции и/или кровотечения необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить до начала терапии.

Состояние пациента должен восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.

У пациентов с ожирением (то есть > 130 % идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения.

Доксорубицин не следует вводить интратекально или внутримышечно, подкожно или в виде долговременной инфузии (поскольку есть сообщения о том, что доксорубицин в комбинации с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок); его также нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и по меньшей мере в течение 3 месяцев после окончания лечения доксорубицином.

Экстравазация

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелое поражение тканей (образование пузырчатой сыпи, тяжелый целлюлит) и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и / или жжение в месте внутривенного введения препарата. В случае подозреваемой экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продлить его в другую вену. Боль можно облегчить путем охлаждения участка в течение 24 часов. Сообщалось о применении в таких случаях с разным успехом таких мероприятий: промывание солевым раствором, локальное введение кортикостероидных средств или раствора бикарбоната натрия (8, 4 %), а также применение диметилсульфоксида. Благоприятное воздействие обеспечивается местным применением 1 % мази гидрокортизона. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение нескольких недель после возникновения экстравазации. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости широкого вскрытия пораженного участка.

Кардиотоксичность

Лечение антрациклинами ассоциировано с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического влияния доксорубицина преимущественно представляют собой синусовую тахикардию и / или неспецифические изменения сегмента ST-T на ЭКГ. Также сообщалось о тахиаритмии, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Обычно эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и в целом не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения препарата или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклініндукованої кардиомиопатии является ЗСН, которая является кумулятивным дозообмежувальним проявлением токсичности препарата.

Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, которые лечились доксорубицином, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентной к традиционному лечению.

В случае превышения максимальной кумулятивной дозы (для взрослых ― 550 мг/ м2 поверхности тела, в случае предварительного облучения грудной клетки или во время терапии с одновременным применением алкилирующих средств ― 400 мг/м2 поверхности тела) показатель антрациклін-индуцированной кардиомиопатии быстро растет даже в случае предварительной отсутствии факторов риска. Однако в отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась в случае применения гораздо более низких общих доз. После применения кумулятивной дозы 550 мг/м2 поверхности тела у пациентов, например, наблюдается 5 % риск развития тяжелой сердечной недостаточности. Кроме того, перед началом каждого курса терапии у таких пациентов необходимо измерять фракцию выброса левого желудочка.

При наличии у пациента кардиологических заболеваний после лучевой терапии области сердца или средостения, а также лечение другими кардиотоксичными неантрацикліновими противоопухолевыми препаратами кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 поверхности тела, также необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Пациентам группы повышенного риска развития кардиологической патологии доксорубицин рекомендуется вводить путем 24-часовых непрерывных внутривенных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается.

Риск развития кардиотоксических поражений вышеупациентов, получавших лучевую терапию на участок средостения или перикарда, лечились ранее антрациклинами и/или антрацендионами, больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) и детей (в возрасте до 15 лет).

Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая ЗСН может развиться даже при общей дозе 240 мг/м2. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предшествующую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксичными препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например, даунорубіцином), а также лучевую терапию на область средостения или перикарда.

Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ, как уменьшение амплитуды комплекса и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка.

Пациенты, которые получают антрацикліни после прекращения лечения другими кардиотоксичными препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28, 5 дня, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует по возможности избегать лечения антрациклинами в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначают раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, которые получали другие кардиотоксические препараты, например циклофосфамид.

Необходимо принимать во внимание кумулятивную дозу, если лекарственное средство применять для лечения детей, которые в целом переносят более низкие общие дозы, которым проводили дополнительную радиотерапию и которые на момент начала терапии были очень молодого возраста, у которых сопутствующая терапия вызывает особенно высокий риск более позднего развития кардиотоксичности с вентрикулярною дисфункцией, сердечной недостаточностью и/или аритмией, которая угрожает жизни. Девочки по сравнению с мальчиками больше склонны к развитию замедленной кардиотоксичности после лечения с применением доксорубицина.

Особую осторожность следует соблюдать также в случае лечения детей в возрасте до 2 лет и пациентов, которые до этого проходили лечение сердечных заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гіпертермічні препараты.

Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным.

Контроль функции сердца

Функцию сердца необходимо оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Существует риск развития антрациклин-индуцированной кумулятивной дозозависимой кардиомиопатии. Поэтому максимальная кумулятивная доза не должна превышать 450-550 мг/м2. При дозах выше этого уровня риск развития сердечной недостаточности значительно повышается. Доксорубицин-индуцированная кардиотоксичность обычно развивается во время лечения или в течение двух месяцев после прекращения лечения, но были и случаи поздних осложнений (от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения). Рекомендуется проводить ЭКГ-исследования до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегментаЅТ или аритмии, являются обычными признаками острой, транзиторной (обратимой) токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановления терапии препаратом. Однако стойкое снижение амплитуды комплекса и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30% амплитуды комплекса или уменьшении на 5% фракции укорочения лечение доксорубицином рекомендуется прекратить.

Наиболее характерным признаком риска развития кардиомиопатии является снижение ФВЛШ. Риск может быть уменьшен в случае регулярного мониторинга ФВЛШ в течение курса лечения и немедленного прекращения применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Надлежащие количественные методы для регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛШ) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (Эхокг). Рекомендуется оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и многоканальной радиоизотопной ангиографии или Эхокг, в частности у пациентов, которые имеют факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Необходимо регулярное определение ФВЛШ с помощью многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, особенно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Регулярный контроль функции сердца с использованием указанных методик следует проводить на протяжении всего курса лечения.

Вероятность развития ЗСН, что оценивается в пределах примерно 1-2 % при применении кумулятивной дозы 300 мг/м2, медленно растет с увеличением общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м2. Далее риск развития ЗСН стремительно возрастает, поэтому не рекомендуется проверять максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м2.

Необходимо проводить исследования ФВЛШ до начала лечения и повторять его после каждой кумулятивной дозы около 100 мг/м2 и в случае возникновения клинических признаков сердечной недостаточности. Обычно абсолютное уменьшение ФВЛШ на ≥10 % или ниже 50 % у пациентов с нормальными исходными значениями ФВЛШ является признаком ухудшения функции сердца. Риск кардиотоксичности возрастает у пациентов, ранее получавших лучевую терапию медиастинальной зоны, у пациентов, ранее получавших другие антрациклины и / или антрацендионы, у пациентов в возрасте от 70 лет или в возрасте до 15 лет, у больных с сердечными заболеваниями в анамнезе. В таких случаях следует с осторожностью назначать длительное лечение с применением доксорубицина. Риск возникновения кардиотоксичности может расти у пациентов, которые проходили предварительное или сопутствующее лечение с применением других потенциально кардиотоксических средств, например внутривенное применение циклофосфамида в высоких дозах, лучевая терапия в области средостения или применения соединений, родственных с антрациклинами, таких как даунорубицин.

Сообщали о развитии тяжелой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

Изменения в показателях ЭКГ, такие как депрессия или отрицательный зубец Т, снижение сегмента S-T или аритмии, обычно являются признаками острого, но кратковременного (оборотного) токсического эффекта и не считаются показанием к прекращению терапии с применением доксорубицина. Однако снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются большим признаком антрациклин-индуцированной кардиотоксичности.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предыдущую терапию антрациклинами или антрацендіонами, одновременное применение препаратов, способных угнетать сократительную функцию сердца или кардіотоксичних препаратов (например, трастузумабу). Антрацикліни, в том числе доксорубицин не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксичными препаратами, кроме случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, которые получают антрацикліни после прекращения лечения другими кардиотоксичными препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначать раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также у пациентов, имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать возникновение проявлений кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз или в отсутствии указанных факторов риска.

У детей и подростков выше риск возникновения проявлений отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого воздействия препарата рекомендованы регулярные кардиологические обследования.

Токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов может быть аддитивным.

Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться в период беременности У женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином (в возрасте до 20 лет), даже если раньше у них не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщали о случаях ЗСН и отека легких. Женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином при наступлении у них беременности, необходимо наблюдать относительно побочных реакций со стороны сердца.

1 мл раствора доксорубицина гидрохлорида 2 мг/мл содержит 3, 54 мг натрия.

Миелосупрессия

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной вследствие аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже – тромбоцитопения и анемия. Дозозависимая обратимая лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и наиболее частым острым дозолимитирующим эффектом препарата. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 суток после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 сутки после введения препарата. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия. Возможен летальный исход. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупрессии тяжелой степени; необходимо уменьшить дозы или прекратить введение.

Контроль показателей крови. Перед началом каждого цикла лечения необходимо делать дифференциальный анализ крови на уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Угнетение функции костного мозга, вызванное применением доксорубицина гидрохлорида, прежде всего влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к возникновению суперинфекций и кровотечений. Возможно развитие тяжелой лейкопении в случае применения доз, рекомендованных для лечения солидных опухолей (во время лечения с применением полной дозы доксорубицина гидрохлорида ожидается уровень лейкоцитов 1000/мм3або меньше). Лейкопения всего проявляется на 10-14-й день после начала лечения, в большинстве случаев уровень лейкоцитов возвращается к норме на 21-й день. Лечение нельзя начинать или продолжать, если уровень сегментоядерных гранулоцитов составляет менее 2000/мм3. В случае лечения острого лейкоза этот показатель может быть меньше, в зависимости от обстоятельств. Кроме того, необходимо делать регулярное гематологическое исследование в связи с риском развития вторичного лейкоза после лечения с применением противоопухолевых средств. Ремиссия острого лейкоза может достигаться в случае диагностики на ранней стадии и лечения с помощью соответствующей схемы химиотерапии. Вследствие тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановления терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с прелейкемической фазой или без нее, отмечался у пациентов, которые лечились антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения таких препаратов в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предварительное лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язвы слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливает от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии. Доксорубицин не следует назначать при воспалениях, язвах, диарее.

У пациентов с острым нелімфоцитарним лейкозом, проходящих курс полихимиотерапии, включая доксорубицин и цитарабин, в течение 3 дней, могут наблюдаться язвы или некроз толстой кишки. Эти проявления могут привести к летальному исходу в результате геморрагии и интеркуррентных инфекций.

Вторичные новообразования в ротовой полости

Были сообщения о очень редкие случаи рака ротовой полости у пациентов, которые проходили длительную (больше 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, превышающую 720 мг/м2. Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после применения последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы ротовой полости или любого дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном раке ротовой полости.

Кожные реакции в месте введения

Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения.

Легочная токсичность

В случае комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например, гемцитабіном, блеомицином, таксанами или ритуксимабом), в том числе в сочетании с лучевой терапией на область средостения, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия доксорубицина на легкие.

Гиперурикемия

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м2 поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (Аллопуринол).

Нарушение функции печени

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты – усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина), поскольку может потребоваться корректировка дозы. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс препарата с ростом общей токсичности. Для таких пациентов рекомендовано уменьшить дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности у пациентов с предыдущей лучевой терапией в медиастинальной области, которая иногда приводила к летальному исходу. До и во время терапии с применением доксорубицина следует оценивать общий уровень билирубина в плазме крови.

Функция почек

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек может потребоваться снижение дозы. Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Другое

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечалось токсическое влияние лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).

Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (в некоторых случаях летальные).

Синдром лизиса опухолей

Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом сводят к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток. В случае гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемическую терапию. Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови; пациент должен употреблять достаточное количество жидкости (суточный минимум 3 л/м2). Если необходимо, можно ввести ингибитор ксантиноксидазы (Аллопуринол).

Вакцинация

Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезных или летальных инфекций. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слаб.

Внутрішньоміхурове введениедоксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине объемных внутримихуровых опухолей). Во время введения раствора препарата и сразу после его удаления из мочевого пузыря рекомендуется провести тщательное промывание периуретральной зоны.

Внутрішньоміхурова терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карциномыinsitu

Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена, она может быть в пределах от 6 до 12 месяцев. При внутрипузырных применении (в отличие от внутривенного) нет ограничения максимальной кумулятивной дозы, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительная.

Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.

Доксорубицин нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутриартериальное применениедоксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) рекомендуется для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, что наблюдаются при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков в результате медикаментозно индуцированного склерозивного холангита. Этот путь введения может привести к распространенному некрозу тканей в зоне перфузии.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестахin vitroиin vivo.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение периода применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменореюи бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Мужчинам, которых лечат доксорубицином, не рекомендуется зачинать ребенка в течение лечения или до 6 месяцев после лечения, им можно попробовать осуществить криоконсервацию спермы перед лечением из-за возможности необратимого бесплодия через терапию доксорубицином.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными, однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции. Женщинам не следует планировать беременность еще в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Беременность

В исследованияхin vivo иin vitroпродемонстрирована потенциальная эмбриотоксичность доксорубицина. Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое влияние на течение беременности и плод/новорожденного. Доксорубицин не следует применять в период беременности. В исследованиях на животных доксорубицин показал наличие эмбрио-, фето - и тератогенного эффектов.

Через ембріотоксичний потенциал доксорубицина его не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости, только в случае строгих показаний, а пользу для матери взвешивается с учетом возможного риска для плода. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременеет в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода.

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Период кормления грудью

Доксорубицин проникает в грудное молоко. Нельзя исключать риск для младенца, поэтому препарат нельзя применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

За частое появление тошноты и рвоты не рекомендуется управлять автомобилем или работать с другими механическими средствами.

Способ применения и дозы.

Доксорубицин-Виста следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом цитотоксического лечения. Кроме того, необходимо осуществлять тщательный мониторинг состояния пациента во время лечения.

Из-за риска летальной кардиомиопатии перед каждым применением необходимо взвешивать риск и пользу индивидуально для каждого пациента.

Перед началом лечения рекомендуется сделать печеночные пробы, такие как АсАТ (аспартатаминотрансфераза), АлАТ (аланинаминотрансфераза), ЩФ (щелочная фосфатаза) и билирубин, а также оценить функцию почек.

Следует провести анализ фракции выброса левого желудочка с помощью ультразвука или сцинтиграфии миокарда для оценки состояния сердца пациента. Эту процедуру следует проводить перед началом лечения и после каждой суммарной дозы ≈100 мг/м2.

Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально. Доксорубіцинвводити внутривенно и, в случае местного лечения опухоли, путем медленной внутриартериальной инфузии или в виде внутрішньоміхуровоїінстиляції через катетер. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.

Доксорубицин 0, 2% не является взаимозаменяемым с липосомальными формами доксорубицина гидрохлорида.

Внутривенное введение

Доксорубицин-Виста можно вводить внутривенно в виде болюса в течение нескольких минут, в виде короткой инфузии в течение часа или в виде непрерывной инфузии в течение до 24 часов. При монотерапии дозу можно разделить и вводить в течение 2-3 последовательных дней. Раствор вводят с помощью трубки в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости, используя раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0, 9 %) для инъекций или раствор декстрозы 50 мг/мл (5 %) для инъекций, в течение 2-15 минут. Этот метод минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозных кровоизлияний, которые могут привести к серьезным местным реакциям в виде воспаления подкожной клетчатки, образования волдырей и некроза тканей. Введение путем струйной инъекции не рекомендовано из-за риска экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доза доксорубицина зависит от режима применения, общего состояния и предыдущего лечения пациента. Режим применения доксорубицина может варьировать в зависимости от показаний (солидные опухоли или острый лейкоз) и в зависимости от его применения в определенной схеме лечения (в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими средствами или в составе многопрофильной процедуры, которая включает комбинацию химиотерапии, хирургической процедуры и лучевой терапии, а также гормональное лечение).

Монотерапия. Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела (мг/м2). Исходя из этого, рекомендуется доза 60-75 мг/м2 площади поверхности тела каждые три недели в случае применения доксорубицина в качестве монотерапии.

Препарат применять путем внутривенной инфузии с 21-дневным интервалом, учитывая состояние крови и костного мозга пациента, при условии нормального восстановления состояния организма после токсического воздействия препарата (особенно после угнетения функции костного мозга и стоматита). Ниже доза (60 мг/м2) рекомендована пациентам со сниженным резервом костного мозга в пожилом возрасте или в результате предыдущего лечения или опухолевой инфильтрации костного мозга. Рекомендуемая доза на цикл может быть введена за 1 раз, быть разделена на 2-3 введения в течение последовательных дней. Для применения препарата у детей рекомендовано вводить альтернативную дозу 30 мг/м2/сутки внутривенно в течение 3 дней подряд; повторять курс через каждые 4 недели. График дозирования и дозы можно корректировать согласно протоколу. Точную информацию о дозировке см. В текущих протоколах.

Комбинированная терапия. При введении доксорубицина гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, которые могут потенцировать токсическое воздействие, такими как циклофосфамид внутривенно в высоких дозах или родственные антрациклінові соединения, такие как даунорубіцин, идарубицина и/или эпирубицин, дозу доксорубицина нужно уменьшить до 30-60 мг/м2кожні 3-4 недели.

Для пациентов, которые не могут получать полную дозу (например, в случае иммуносупрессии, пациенты пожилого возраста), альтернативная доза составляет 15-20 мг/м2 поверхности тела в неделю.

Пациенты с риском развития нарушений со стороны сердца

Для профилактикикардиомиопатиирекомендуется, чтобы совокупная общая доза доксорубицина в течение жизни (включая родственные лекарственные средства, такие как даунорубицин), не превышала 450-550 мг/м2 площади поверхности тела. Для пациентов с сопутствующей болезнью сердца, которые получают облучение средостения и/или сердца, предварительно лечились алкілувальними лекарственными средствами или получающих сопутствующую терапию потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами, а также для пациентов из группы повышенного риска (пациенты, которые болеют на артериальную гипертензию уже больше 5 лет, имеют коронарные, клапанные или миокардиальные сердечные нарушения, пациенты старше 70 лет) рекомендуемая максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела, также нужен тщательный мониторинг функции сердца таких пациентов.

Для пациентов с повышенным риском развития сердечной токсичности следует применять лечение в виде 24-часовой инфузии в однократной дозе, а не в виде инъекции. Применение такого способа снижает риск развития сердечной токсичности без снижения терапевтического эффекта. Таким пациентам перед каждым курсом лечения следует проводить исследование фракции выброса левого желудочка.

Пациенты с ограниченным резервом костного мозга, не связанным с воздействием болезни на костный мозг

Дозу можно уменьшить для пациентов с миелосупрессивным лечением в анамнезе. Резерв костного мозга у них может быть недостаточным.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени дозу следует уменьшать, как показано в таблице 1:

Таблица 1

Уровень билирубина в сыворотке крови

Рекомендуемая доза

20-50 мкмоль / л

½обычной дозы

> 50-85 мкмоль / л

¼ Обычной дозы

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (> 85 мкмоль/л).

Нарушение функции почек

Нет необходимости изменять дозу препарата при применении препарата пациентам с нарушениями функции почек средней тяжести через низкую экскрецию доксорубицина с мочой. Пациентам с почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл/мин следует назначать 75% рассчитанной дозы.

Пациенты с избыточной массой тела

Может потребоваться снижение начальной дозы или удлинение интервала между применением доз пациентам с избыточной массой тела.

Дети.

В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицина детям следует применять максимальные совокупные дозы, которые зависят от возраста. Для детей (в возрасте до 12 лет) максимальной совокупной дозой считается 300 мг/м2, в то время как для подростков (в возрасте от 12 лет) максимальная совокупная доза составляет 450 мг/м2. Для младенцев максимальные кумулятивные дозы еще не установлены, но предполагается еще более низкая переносимость.

Дозы для детей следует уменьшить, поскольку они имеют повышенный риск развития кардиотоксичности, особенно отсроченной токсичности. Предполагается развитие миелотоксичности, по меньшей мере в течение 10-14 дней после начала лечения.

Внутрішньоміхурове введение.

Доксорубицин-Виста может применяться для внутримехуровой инстилляции для лечения поверхностного рака мочевого пузыря или с целью профилактики рецидива рака после трансуретральной резекции (ТУР). Рекомендуемая доза одной инстилляции для внутримехуровой терапии поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30-50 мг препарата, растворенного в 25-50 мл физиологического раствора. Раствор должен оставаться в пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого периода пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 часов до инстилляции (это должно снизить выделение мочи примерно до 50 мл в час).

Ограничения по внутривенному применению препарата не распространяются на интравезикальное применение, поскольку абсорбция доксорубицина и его поступления в кровоток чрезвычайно низкие.

Поскольку в настоящее время применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:

* препарат нужно вводить через катетер, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов;

· оптимальная концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять ≈1 мг/мл;

* во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от употребления напитков в течение 12 часов до инстилляции, это должно уменьшить выделение мочи примерно до 50 мл в час;

· после введения препарата пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут для увеличения площади действия раствора на мочевой пузырь и слизистую оболочку мочевого пузыря.

После завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Длительность лечения определяет врач индивидуально.

Инстилляции могут проводиться с интерваломот 1 недели до 1 месяца, в зависимости от того, терапевтическое или профилактическое это лечение.

Дети.

Препарат применять с рождения. У детей и подростков выше риск возникновения проявлений отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.

Передозировка.

Специфический антидот доксорубицина неизвестен.

Манифестация острой интоксикации может произойти в течение 24 часов с такими проявлениями как сердечная недостаточность с болью в грудной клетке, стенокардия и инфаркт миокарда. В таких случаях необходима консультация кардиолога. Острая передозировка доксорубицином может привести к миелосупрессии (в частности, к лейкопении и тромбоцитопении), обычно через 10-14 дней, желудочно-кишечных токсических эффектов (в частности, воспаление слизистой оболочки). Если появляются признаки интоксикации, введение доксорубицина следует немедленно прекратить. Лечение включает внутривенные антибиотики, переливание гранулоцитов и тромбоцитов, а также лечения желудочно-кишечных симптомов и дисфункций сердца. Следует рассмотреть возможность перемещения пациента в стерильную комнату и использование гемопоэтических факторов роста.

Однократные дозы 250 мг и 500 мг доксорубицина оказались летальными.

Хроническая передозировка суммарной дозой, которая превышает 550 мг/м2, увеличивает риск кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, лечение которой осуществляется традиционными средствами. Замедленная форма сердечной недостаточности может наблюдаться до 6 месяцев после передозировки.

Возможна терапия с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распространения, и только 5 % дозы выводится почками.

Экстравазация

Ложное перивенозное введение вызывает местный некроз и тромбофлебит. Ощущение жжения в месте введения инфузии является признаком перивенозного введение.

В случае возникновения экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу следует оставить на месте на короткий период, а затем вынуть после кратковременной аспирации.

В случае возникновения экстравазации начинать внутривенную инфузию дексразоксана следует не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Если дексразоксан противопоказан, рекомендовано применение 99% диметилсульфоксида местно на поверхности, которая вдвое превышает размер поверхности, о которой идет речь (4 капли на кожу на 10 см2этажные тела); процедуру следует проводить 3 раза в сутки в течение не менее 14 дней. В случае необходимости следует проводить очищение раны. В связи с антагоничным механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида для уменьшения боли. Диметилсульфоксид нельзя применять пациентам, которые принимают дексразоксан для лечения экстравазации, вызванного антрациклинами.

Побочные реакции.

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции, и некоторые из этих реакций достаточно серьезные, поэтому требуется тщательный надзор за состоянием пациента. Частота и вид побочных реакций зависят от скорости введения и дозы препарата.

Основными побочными проявлениями являются угнетение костного мозга и кардиотоксичность (см. раздел «особенности применения»). Супрессия костного мозга является острой дозолимитирующей побочной реакцию, но в большинстве случаев кратковременной. Клиническими последствиями костномозговой/гематологической токсичности доксорубицина могут быть повышение температуры тела, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровоизлияния, тканевая гипоксия или летальный исход. Почти у всех пациентов наблюдают тошноту и рвоту.

Самым частым побочным эффектом, возникающим в 86% случаев, является алопеция. У мужчин лечение сопровождается прекращением роста бороды и усов, однако после прекращения терапии рост волос восстанавливается.

Примерно через 5-10 дней после начала лечения может возникнуть стоматит. Болезнь проявляется в виде болезненных эрозий, расположенных на боковых краях языка и слизистой оболочке под языком. Частота и степень тяжести выше при схемах дозирования, по которым доксорубицин следует вводить 3 дня подряд.

Внутрішньоміхурове введение может вызвать такие побочные реакции: гематурия, раздражение пузыря и уретры, чувство жжения в области мочевого пузыря и при мочеиспускании, дизурия, затрудненное мочеиспускание и поллакиурия. Обычно эти реакции средней тяжести и непродолжительны.

Внутрішньоміхурове введения доксорубицина иногда может вызывать геморрагический цистит, это может привести к снижению емкости мочевого пузыря.

Экстравазация может привести к тяжелому целлюлиту, образованию волдырей, тромбофлебита, лимфангита и локальному некрозу тканей, что может потребовать оперативного вмешательства (в том числе трансплантации кожи). Флебосклероз, в частности, отмечается при введении препарата в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ниже представлена классификация побочных реакций, возникающих в связи с применением доксорубицина, по классам пораженных органов (MedDRA) и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто(от ≥1/1000 до < l/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто ― инфекции; часто ― сепсис, септицемия.

Доброкачественные и злокачественные неоплазмы * и образование неизвестной этиологии (включая кисты и полипы): нечасто-острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, которые лечились доксорубицином в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, повреждающими ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким (1-3 года).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто ― миелосупрессия**, лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения; очень редко ― септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход.

Со стороны иммунной системы: редко-анафилактические реакции; частота неизвестна-анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко-аменорея, олигоспермия или азоспермия, приливы.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто ― снижение аппетита, уменьшение массы тела; очень редко ―гиперурикемия; частота неизвестна ― дегидратация, анорексия.

Со стороны органов зрения: частоконъюнктивит; частота неизвестна-усиленное слезоотделение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны сердца: очень часто ― кардиотоксичность***, которая может проявляться в виде тахикардии, в том числе наджелудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ; часто ― ЗСН, конгестивна (дилатационная) кардиомиопатия с угрозой для жизни (после кумулятивной дозы 550 мг/м2), синусовая тахикардия, вентрикулярна тахикардия, суправентрикулярна и вентрикулярна экстрасистолия, брадикардия, аритмия, асимптоматичне уменьшение фракции выброса левого желудочка; очень редко ― неспецифические изменения на ЭКГ (изменения сегмента S-T, низкий вольтаж, удлинение интервала Q-T), отдельные случаи аритмии с угрозой для жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/миокардита с летальным исходом; частота неизвестна ― атриовентрикулярная блокада, тахиаритмия, блокада ножек пучка Гиса.

Риск развития кардиомиопатии возрастает с ростом совокупной дозы препарата. Не следует превышать совокупную дозу в 450-550 мг/м2 поверхности тела, хотя необратимая ЗСН возможна и при получении препарата в дозе 240 мг/м2 поверхности тела.

Факторами риска следует считать возраст от 70 лет или до 15 лет. Также есть сообщения о том, что предыдущее или одновременное получение митомицина С, циклофосфамида или дакарбазина вызывает развитие кардиомиопатии, индуцированной введением доксорубицина.

Явления кардиотоксического влияния могут наблюдаться через несколько недель, месяцев, или даже лет после завершения терапии с применением оксорубицина. Риск развития сердечной недостаточности у пациентов с онкологическими заболеваниями при получении доксорубицина сохраняется на протяжении всей жизни.

Со стороны сосудистой системы: часто ― кровотечение; нечасто ― тромбоэмболия; частота неизвестна ― флебит, тромбофлебит, приливы крови, шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко -токсическое поражение легких (с такими проявлениями, как частое дыхание, удушье/плевральный выпот, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентричний гранулематоз/угнетение дыхания, что угрожает жизни; синдром, напоминающий постпульмонектомічний; интерстициальный пневмонит; лучевой пневмонит; эмболия легочной артерии); усиление кашля, фарингит, инфекции верхних отделов респираторной системы.

Со стороныжелудочно-кишечноготракта: очень часто ― мукозит/стоматит, эзофагит, гастроинтестинальные нарушения****, диарея, тошнота, рвота, колит; часто ― боль в животе; нечасто ― гастроинтестинальное кровотечение, боль в животе, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями; очень редко ― эрозии/язвы слизистой оболочки желудка, язвы слизистой оболочки (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна ―гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), незначительное транзиторное повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня общего билирубина. В случае сопутствующей лучевой терапии на участок печени возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто ―ладонно-подошвенная еритродизестезія (ДПЕ), дозозависимая обратимая алопеция развивается у большинства пациентов; покраснение, фотосенсибилизация; часто ― местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), крапивница, сыпь, местная токсичность, гиперпигментация кожи и ногтей, зуд; редко ― экзантема, оніхолізис, екстравазація (может приводить к тяжелому целлюлита, образование пузырей, тромбофлебита, лімфангіту и местного некроза тканей); очень редко ― образование пузырей; частота неизвестна ― воспаление кожи, актинический кератоз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: частота неизвестнагенерализованная миастения, артралгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто- окраска мочи у красного цвета;

часто ―некроз стенки мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, дизурия, химический цистит вследствие інтравезикального введения препарата (с такими симптомами как раздражение мочевого пузыря и уретры, дизурия, странгурія, поллакиурия, гематурия, везикулярных спазмы, геморрагический цистит); очень редко ― острая почечная недостаточность, гиперурикемия и дальнейшая сечокисла нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: редко ― тремор, головокружение.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто ―повышение температуры тела, астения, лихорадка; часто ― реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз); нечасто ― дегидратация; частота неизвестна ― дискомфорт, тяжелый целлюлит.

Обследование: очень часто ― отклонение показателей ЭГК от нормы, изменения уровней трансаминаз,увеличение / уменьшение массы тела.

Хирургические и медицинские процедуры: частота неизвестна ― повреждения, вызванные облучением (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердце), которые уже заживают, после введения доксорубицина могут возникать снова.

аПротягом 1-2 дней после введения.

b назначают у женщин с раком молочной железы, которые получают комплексную адъювантную терапию с применением доксорубицина.

* Вторичная лейкопения (иногда) с или без прелейкемической фазы наблюдалась у пациентов, которые применяли антрациклины (включая доксорубицин). Чаще вторичная лейкемия наблюдалась при комбинированном применении с ДНК-повреждающими цитостатиками (алкилирующими соединениями, дериватами платины), при применении радиотерапии, при предварительном применении интенсивной терапии цитотоксическими препаратами, при повышении дозы антрациклинов. Такая лейкемия может возникнуть после задержки в 1-7 лет.

** Одним из дозообмежувальних эффектов является угнетение функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в уменьшении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75% пациентов с соответствующим резервом костного мозга, которые получали лечение с применением дозы препарата 60 мг/м2 поверхности тела каждый 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщалось о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Наблюдались также суперинфекции (очень часто) и кровотечения в связи с угнетением функции костного мозга. Пиковая угнетение функции костного мозга обычно наблюдается на 10-14-й день после введения доксорубицина, и в большинстве случаев между 21-м и 28-м днем наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот же период, но обычно они менее тяжелые.

*** Доксорубицин является кардиотоксическим. Риск возникновения кардиотоксических побочных эффектов повышен во время и после терапии с применением облучения в медиастинальной зоне, после предварительного лечения с применением потенциально кардиотоксических средств (например, антрациклинов, циклофосфамидов), а также у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 60 лет) и пациентов с артериальной гипертензией.

Кардиотоксический эффект доксорубицина может проявляться в двух формах.

Острая форма

Побочные эффекты острой формы возникают в большинстве случаев в первые 24-48 часов после начала терапии; они не зависят от дозы и характеризуются такими симптомами: временная аритмия( часто), особенно синусовая тахикардия( часто), суправентрикулярная и вентрикулярная экстрасистолия. Они (очень редко) характеризуются неспецифическими изменениями ЭКГ (измененияS-T, низкий вольтаж и удлинение интервалаQ-T). Эти изменения в целом являются обратимыми, и их возникновение не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако во время или через несколько часов после применения доксорубицина возможно возникновение аритмии с угрозой для жизни; в отдельных случаях сообщали об острой левожелудочковой недостаточности, перикардит или перикардит/миокардит с летальным исходом.

Замедленная форма

Побочные эффекты замедленной формы проявляются в кумулятивной токсичности для органов зависимой дозы, что в целом является необратимым эффектом, часто с угрозой для жизни. Эти эффекты часто проявляются в виде застойной (дилатационной) кардиомиопатии с признаками левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Однако впервые кардиотоксичность может проявляться даже в течение нескольких лет после окончания терапии; риск ее возникновения возрастает вместе с ростом общей кумулятивной дозы.

**** Доксорубицин имеет выраженный эметогенный эффект; относительно тяжелая тошнота и рвота возникают примерно у 80% пациентов в первый день лечения и позже. Затем может возникнуть потеря аппетита (часто) и образование волдырей на слизистых оболочках рта и глотки, пищевода и кишечно-желудочного тракта. В тяжелых формах это может привести к инфекциям. Диарея (очень часто) может возникнуть вторично после ингибирования пролиферации кишечного эпителия. Сообщали о некроз толстой кишки с массивным кровоизлиянием и тяжелыми инфекциями (не часто) в связи с одновременным применением цитарабина. После радиотерапии эзофагит (нечасто) может возникнуть во время терапии доксорубицином и может привести к сужению пищевода.

Побочные проявления у больных, получающих доксорубицин как адъювантную терапию рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в аксиллярные лимфоузлы, самым частым побочным проявлением (кроме характерных для доксорубицина) была потеря массы тела.

Срок годности.

2годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °Св оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок. Доксорубицин несовместим с аминофиллином, цефалотином, флуороурацилом, гидрокортизоном. Если необходима сопутствующая терапия доксорубицином и флуороурацилом, рекомендуется промывать катетер после применения этих препаратов. Следует избегать контакта с алюминием. Следует избегать длительного контакта с любым раствором щелочной рН, поскольку это приведет к гидролизу препарата.

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Актавис Италия С. п. А.

Синдан Фарма С. Р. Л.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Милан), Италия.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.