ДОКСОРУБИЦИН "ЭБЕВЕ" концентрат 2 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 2 мг/мл

Концентрат, 2 мг/мл

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1
Флакон 25 мл №1x1
Флакон 50 мл №1x1
Флакон 100 мл №1x1

Флакон 5 мл №1x1

Аналоги

Rp

ДОКСОЛИК 2 мг/мл

Фармстандарт-Биолик(UA)

Концентрат

Rp

ДОКСОРУБИЦИН АККОРД 2 мг/мл

Аккорд Хелскеа Лтд.(GB)

Концентрат

Rp

ДОКСОРУБИЦИН-ВИСТА 2 мг/мл

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Концентрат

Rp

ДОПОЛО 2 мг/мл

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОКСОРУБИЦИН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/1379/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида
  • Торговое наименование: ДОКСОРУБИЦИН " ЭБЕВЕ"
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8°С.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДОКСОРУБИЦИН "ЭБЕВЕ" концентрат 2 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДОКСОРУБИЦИН " ЭБЕВЕ»

(DOXORUBICIN «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: doxorubicin;

1 млконцентрат содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код АТХL01D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицин-цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культурыStreptomyces peucetius var. caesius.

Он является полусинтетическим производным даунорубицина. Доксорубицин сильно раздражает ткани.

Биологическая активность доксорубицина заключается в способности связываться с ДНК, что приводит к угнетению ферментной системы, что является основой для репликации и транскрипции ДНК.

Блокировка клеточного цикла является максимальным в течение S-фазы и митоза; однако, ингибирование наблюдалось и в других фазах клеточного цикла.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения кривая выведения доксорубицина из плазмы является трехфазной с периодами полувыведения 30 часов. Объем распределения-примерно 25 л/кг. Степень связывания с протеинами в плазме примерно 70%. Самые высокие концентрации лекарственного средства наблюдаются в легких, печени, селезенке, почках, сердце, кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер.

Доксорубицин быстро метаболизируется, а главным метаболитом является менее активный 13-дигидродеривативный доксорубицинол. Примерно 5% дозы выводится с мочой в течение 5 дней, тогда как 40-50% введенной дозы выводится с желчью в течение 7 дней. При наличии нарушений функции печени клиренс доксорубицина и его метаболитов может снижаться.

Клинические характеристики.

Показания.

Для л

ікування широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к доксорубицину или к другим компонентам лекарственного средства, другим антрациклинам или антрацендионам. Беременность, период кормления грудью.

При внутривенном введении:

- персистирующая миелосупрессия и/или тяжелый стоматит, вызванные предыдущим цитотоксическим лечением и/или облучением(в том числе у пациентов с высоким риском кровотечений);

- наличие случаев кардиопатологии (нестабильная стенокардия, прогрессирующая
сердечная недостаточность, тяжелая аритмия, инфаркт миокарда; остризапальные заболевания сердца, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев)); кардиомиопатия;

- тяжелые нарушения функции печени;

- предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов (таких как: эпирубицин, идарубицин или даунорубицин);

- острые системные инфекции;

- повышенная склонность к кровотечениям;

- наличие язв ротовой полости.

При внутрипузырных введении:

- инвазивные опухоли, прорастающие в мочевой пузырь (≥ Т1);

- инфекции мочевыделительных путей;

- воспаление мочевого пузыря;

- проблемы при катетеризации;

- гематурия.

Особые меры безопасности.

Допускается лишь однократное набирание препарата из флакона.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

Учитывая токсичность препарата, рекомендуются следующие меры предосторожности:

* Персонал необходимо ознакомить с правилами работы с препаратом.

Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

• При манипуляциях с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками).

• Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовали при приготовлении растворов для инфузий и введения препарата, включая перчатки, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ (все оборудование, примененное для введения препарата или очистки, в том числе перчатки, следует складывать в мешки для отходов высокого уровня риска и уничтожать путем сжигания при высокой температуре (700 °С).

* В случае контакта доксорубицина со слизистыми оболочками или с кожей, пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом. Если вещество попало в глаза, их следует промыть водой или стерильным физраствором и обратиться к офтальмологу.

При разбрызгивании или розливе раствора доксорубицина загрязненное место необходимо обработать (залить) разбавленным раствором натрия гипохлорита (с концентрацией активного хлора 1 %), желательно на длительное время (на ночь), а затем промыть водой. Все материалы, которые использовали во время уборки, необходимо уничтожать, как это указано выше. Рекомендованными к применению растворами для приготовления раствора для инфузий является раствор хлорида натрия для внутривенных инфузий 0, 9 % (соотношение масса/объем), 5 % раствор глюкозы для внутривенных инфузий (соотношение масса/объем) (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом различных рекомендованных режимов дозирования введение препарата следует осуществлять исключительно под наблюдением специалиста, имеющего должный опыт терапии с применением веществ цитотоксического действия.

Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед использованием.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после набора из флакона, а раствор для инфузий сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, за продолжительностью и условиями их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2-8 °С, если только все манипуляции не выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Исследования не выявили существенных физических и химических изменений препарата после первого открытия упаковки, а также растворов для инфузий после хранения в течение 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном или не защищенном от света месте. При хранении лекарственного средства в холодильнике он может приобрести желеобразного вида. Восстановление консистенции происходит через 2-4 часа при комнатной температуре 15-25 ºС и при условии покачивания флакона с раствором.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких какантрациклины(даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности.

Если до начала введения доксорубицина применялипаклитаксел это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Сопутствующее введение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита. Определенные данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом.

При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально карідотоксичними соединениями или в комбинации с другими препаратами, которые влияют на сердце (например сблокаторами кальциевых каналов верапамилом), необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном примененииверапамилу.

Применениетрастузумабув комбинации с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности. Кардиотоксические лекарственные средства (например трастузумаб) и антрациклины не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом состояния сердца.

Если антрацикліни применяются после завершения лечения кардиотоксичными препаратами (особенно теми, что имеют длительный период полураспада, такими как трастузумаб), повышается риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель после прекращения лечения. По возможности следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Обязателен тщательный контроль функции сердца.

Доксорубицин подвергается метаболизму благодаря системе цитохрома P450 (CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Сопутствующее применение ингибиторов CYP450 и/или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицина в плазме и, таким образом, усиливать его токсичность. С другой стороны, одновременное применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицина в плазме крови и уменьшать его эффективность.

При комбинированной терапии сциклоспориномможет потребоваться корректировка дозы доксорубицина. Клиренс доксорубицина снижается почти на 50 %. AUC доксорубицина и доксорубицинола увеличивается на 55% и 350% соответственно. Для этой комбинации рекомендовано снижение дозы на 40%. По данным исследований, сочетание циклоспорина с доксорубицином повлечет за собой более стойкую и долговременную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицина в качестве монотерапии. Также сообщается о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина. Как и верапамил, циклоспорин – ингибитор CYP3A4 и Pgp, что объясняет взаимодействие с доксорубицином и приводит к увеличению риска возникновения побочных реакций.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (напримерциметидин), подобно циклоспорину, также уменьшают плазменный клиренс и увеличивают AUC доксорубицина.

Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, который развился вследствие предыдущей терапиициклофосфамидом, а также увеличить кардиотоксический эффект.

Абсорбцияпротивоэпилептических средств (напримеркарбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например 6-меркаптопурина, метотрексата, стрептозоцина) токсичность доксорубицина потенциально может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозировку доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими лекарственными средствами является обязательной. Нарушение гемопоэза наблюдалось после совместного применения лекарственных средств, влияющих на миелоидную функцию(например, производных амидопирина, антиретровирусных препаратов, хлорамфеникола, фенитоина, сульфонамидам). В случае необходимости дозировку доксорубицина можно скорректировать.

Об усилении нейтропении и тромбоцитопении сообщалось после одновременного применения прогестерона. Следует избегать комбинации доксорубицина самфотерицином В через возникновения ярко выраженной нефротоксичности.

После совместного применения доксорубицина иритонавираотмечалось повышение концентрации доксорубицина в сыворотке крови.

При комбинированной терапии доксорубицином ицитостатиками(в т. ч. цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) усиливаются токсические эффекты на организм пациента.

Сообщалось о некрозах толстой кишки с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями вследствие комбинированной терапии с цитарабином. Клозапинувеличивает риск и тяжесть гемотоксического воздействия доксорубицина.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором), и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим жизни. Любыепроцедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или последовательные, могут увеличивать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина.

Доксорубицин может обострить геморрагический цистит, вызванный предварительным применением циклофосфамида.

Доксорубицин может уменьшать пероральную биодоступностьдигоксина.

Лечение с применением доксорубицина может привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке, таким образом, может возникнуть необходимость в корректировке дозы препаратов, которые снижают уровень мочевой кислоты.

Совместное применение лекарственных средств, задерживающих выведение мочевой кислоты (например,
сульфонамидови определенных диуретиков) могут привести догіперурикемії.

Во время лечения доксорубицином не следует использоватьживые вакциныиз-за риска развития генерализованного заболевания, которое может привести к летальному исходу. Риск увеличивается у пациентов с угнетением иммунитета вследствие основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациентам следует воздерживаться от контактов с лицами, которые недавно проходили вакцинацию против полиомиелита.

Совместное применениегепаринаи доксорубицина может привести к повышению клиренса доксорубицина. Доксорубицин связывается сгепарином и5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов.

Особенности применения.

Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога, который имеет опыт применения цитостатиков. Надлежащее ведение терапии и осложнений возможно лишь в условиях соответствующих лечебно-диагностических учреждений.

До начала применения доксорубицина пациентов следует пролечить от острых токсических последствий попередньогоцитостатичного лечения (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций).

Рекомендуется, чтобы пациенты находились под тщательным наблюдением и проходили регулярный контроль основных лабораторных показателей, особенно пациенты пожилого возраста, пациенты с заболеванием сердца или угнетением функции костного мозга, а также пациенты, которые ранее получали лечение антрациклинами или облучения средостения.

До или во время терапии доксорубицином следует проводить такие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии):

- флюорография легких и грудной клетки, электрокардиография (ЭКГ);

- регулярный контроль деятельности сердца (определение фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ), например, с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии);

- ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек;

- анализ крови: определение гематокрита, количества тромбоцитов, дифференциальный подсчет количества лейкоцитов, определение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), билирубина, мочевой кислоты.

Если имеется гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости провести тест на антитела), нужно делать печеночные пробы во время и после лечения, поскольку возможна реактивация болезни.

Тяжелые инфекции необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить до начала терапии.

Доксорубицин следует вводить только путем безопасных интравазальных инъекций, поскольку околовенозное введение приводит к локальному некрозу и тромбофлебиту. Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально.

У пациентов с ожирением (то есть > 130 % идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

Пациента следует проинформировать о том, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет.

Тошнота, рвота и мукозит часто имеют чрезвычайно тяжелое течение, и их нужно лечить соответствующим образом.

Кардиотоксичность.

Риск развития кардіотоксичних поражений вищийупацієнтів, которые получали лучевую терапию на область средостения или перикарда или лечились ранішепотенційно кардиотоксичными лекарственными средствами, пациентов пожилого возраста (от 70 лет) и детей (до 15 лет), а также пациентов с анемией, лейкозним перикардитом и/или миокардитом.

С целью уменьшения риска развития кардиотоксичности до начала лечения доксорубицином, как и другими антрациклинами, а также во время лечения необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Кардиологические заболевания в анамнезе, предшествующее лечение антрациклинами в высоких кумулятивных дозах, как в комбинации с іншимипотенційно кардиотоксичными лекарственными средствами, является кофактором увеличение риска кардиотоксичности доксорубицина.

Поскольку установлено максимальную кумулятивную дозу (для взрослых – 550 мг/м2 площади поверхности тела; при предварительном облучении грудной клетки или сопутствующем лечении – 400 мг/м2 площади поверхности тела), вероятность развития кардиомиопатии, вызванной применением антрациклінів, быстро растет даже при отсутствии факторов риска. Однако известно об отдельных случаях возникновения кардиотоксичности при существенно более низкой общей дозе. После получения максимальной кумулятивной дозы 550 мг/м2 площади поверхности тела пациенты имеют примерно 5 % риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Необходимо принимать во внимание кумулятивную дозу, если лекарственное средство применяется для лечения детей, которые принимают лишь низкие дозы для поддержания продолжительности жизни и которым дополнительно применяют лучевую терапию. Начало терапии в молодом возрасте и агрессивные сопутствующие терапии приводят к увеличению риска развития кардиотоксичности, что угрожает жизни, с нарушением функции желудочков, сердечной недостаточностью и/или отсроченной аритмией. По сравнению с мальчиками, девочки более склонны к развитию отсроченной кардиотоксичности после терапии доксорубицином.

Особую осторожность следует соблюдать также в случае лечения детей до 2 лет и пациентов, которые до этого проходили лечение сердечных заболеваний (коронарное заболевание сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гипертермические препараты.

Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого воздействия препарата дальнейшие кардиологические обследования. В таких случаях необходимо тщательно оценивать потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.

Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться во время беременности У женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином (в течение последних 20 лет), даже если раньше у них не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которых в прошлом лечили доксорубицином, забеременев, должны наблюдаться относительно возникновения побочных реакций со стороны сердца (см. раздел «Побочные реакции).

Проявления кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина могут быть двух типов:

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности: неспецифические изменения на ЭКГ (депрессия сегментаЅТ, синусовая тахикардия, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы). Сообщалось также о тахиаритмию, включая преждевременные сокращения желудочков и желудочковую тахикардию, брадикардию, а также атриовентрикулярную блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и в целом не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Однако возможны угрожающие жизни проявления аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина; сообщалось об отдельных случаях острой сердечной недостаточности, перикардита или летальные случаи синдрома перикардита-миокардита.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Поздниепроявления побочных эффектов представляют собой кумулятивное дозоограничивающее токсическое воздействие на органы. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения препарата или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения.

Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением ФВЛШ и/или симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и тахикардия. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозоограничивающим проявлением токсичности препарата.

Из-за отсутствия надежного метода прогнозирования сердечной недостаточности антрациклін-индуцированная кардиомиопатия вместе со стойким снижением амплитуды QRS-волны и удлинением систолического интервала времени (PEP/ФВЛШ) выше нормального диапазона и снижением ФВЛШ ниже исходных значений сравнивались с исходными значениями, полученными до начала лечения.

До начала лечения доксорубицином и во время лечения (каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг/м2 поверхности тела и при появлении каких-либо клинических признаков развития сердечной недостаточности) необходимо проводить такие исследования, якЕКГ, Эхокг, многоканальную радіонуклідну ангиографию, оценку снижения ФВЛШ.

Как правило, абсолютное уменьшение ФВЛШ на ≥ 10 % или ниже 50 % у пациентов с нормальными исходными значениями ФВЛШ является признаком ухудшения функции сердца. Необходимость продолжения лечения доксорубицином в этих случаях следует тщательно взвесить.

Ранняя клиническая диагностика повреждения миокарда, вызванного антрациклинами, является важной с точки зрения фармакологического лечения. Показано лечение препаратами наперстянки, диуретиками, ограничение потребления соли и постельный режим.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности составляет примерно 1-2 % при кумулятивной дозе 300 мг/м2 и медленно растет при увеличении общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м2. При дальнейшем увеличении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно возрастает, поэтому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м2.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предыдущую терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, имеющих способность подавлять сократительную функцию сердца, а также Возраст > 70 лет. В этих случаях не следует превышать максимальную совокупную дозу – 400 мг/м2 площади поверхности тела. Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать возникновение проявлений кардиотоксичности и при применении в низких кумулятивных дозах при наличии или даже отсутствии указанных факторов риска.

Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным.

Сообщалось о развитии тяжелой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

Миелосупрессия.

При терапии доксорубицином, как и всеми цитостатиками, может наблюдаться угнетение функции костного мозга. Перед каждым циклом и в период применения доксорубіциномнеобхідний мониторинг гематологических показателей, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического влияния доксорубицина и самой частой острой дозообмежуючою токсичностью препарата. Угнетение функции костного мозга, вызванное применением доксорубицина гидрохлорида, прежде всего влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к возникновению суперинфекций и кровотечений.

Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10-14-й день после введения препарата; количество лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме в большинстве случаев на 21-й день. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньше 2000/мм3. При лечении острого лейкоза этот предел, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже.

Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническим проявлением тяжелой миелосупрессии есть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход. В случае наличия тяжелой миелосупрессии доксорубицин применять нельзя. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупрессии тяжелой степени; необходимо снизить дозу или прекратить введение.

Нужно обеспечить уход для того, чтобы можно было быстро и эффективно лечить серьезные инфекции и/или эпизоды кровотечения. Имеющиеся инфекции следует лечить до того, как начнется терапия доксорубицином.

Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, которые лечились антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения лекарственных средств в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами (например алкилирующими агентами, производными платины) или лучевой терапией, в случае осложнений при предварительном лечении цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозахлатентныйпериодможет длиться от1до3 лет. Необходим регулярный контроль гематологических показателей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язвы слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливает от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии.

Примечание. Доксорубицин не следует применять в случае воспаления, образования язв или диареи.

Вторичные новообразования в ротовой полости.

Были сообщения о очень редкие случаи рака ротовой полости у пациентов, которые проходили длительную (больше 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, превышающую 720 мг/м2. Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после применения последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы ротовой полости или любого дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном раке ротовой полости.

Кожные реакции в месте введения (экстравазация).

Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения.

Экстравазация доксорубицина во время внутривенной инъекции может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырчатых сыпей, тяжелый целлюлит), некроз, лимфангит, татромбофлебит.

Ощущение жжения вокруг места введения иглы свидетельствует о кровоизлиянии. Если происходит экстравазация, инъекцию или инфузию следует немедленно прекратить. Канюлю следует оставить на некоторое время и удалить после короткой аспирации. Повторное введение следует начать в другой сосуд.

В случае возникновения экстравазации рекомендуется внутривенная инфузия дексразоксана не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Рекомендации по дозировке, а также другая информация по применению дексразоксана приведены в инструкции для медицинского применения лекарственного средства с этим действующим веществом. В случае наличия противопоказаний к применению дексразоксану, рекомендуется местное применение 99 % диметилсульфоксида на поверхности, которая вдвое превышает размер пораженной поверхности (4 капли на кожу на 10 см2 поверхности тела); процедуру следует проводить трижды в сутки в течение периода не менее 14 дней. В случае необходимости следует проводить очищение раны. В связи с антагонистическим механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида (сужение сосудов по сравнению с расширением сосудов) для уменьшения боли. Целесообразность применения других мер не определена.

Нарушение функции печени.

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты – усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина). Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности, которая иногда приводила к смерти у пациентов, которые предварительно получали радиационную терапию в медиастинальной области.

Контроль уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии. В случае гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемическую терапию.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м2 поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (Аллопуринол).

Пациенты с нарушением функции почек могут нуждаться в снижении дозы.

Изменение окраски мочи.

Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Лучевая терапия.

Особую осторожность следует соблюдать в отношении пациентов, которым проводилась лучевая терапия ранее, проводится в настоящее время совместно с применением доксорубицина или планируется проводиться в дальнейшем. Эти пациенты имеют особый риск развития местных реакций в области облучения (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим сообщалось о тяжелых, иногда летальных случаях гепатотоксичности (поражения печени). У пациентов, ранее получавших лучевую терапию вмедиастинальной области, усиливается кардиотоксичность доксорубицина. В таком случае максимальная кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечалось токсическое влияние лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).

Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (иногда летальные).

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестахin vitroиin vivo.

У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции. Мужчинам, которые проходят лечение доксорубицином, не рекомендуется пытаться зачать ребенка во время и в течение 6 месяцев после лечения. Следует проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия вследствие терапии доксорубицином. Женщины не должны беременеть во время и в течение 6 месяцев после лечения.

Другое. Иногда возможны случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (иногда летальные). Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), вызванный препаратом. Поэтому после начала лечения нужно определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.

Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к серьезных или летальных инфекций. Следует избегать прививки живой вакциной у пациентов, которые применяют доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слаб.

Дополнительные предостережения относительно других способов применения.

Внутрішньоміхурове введениедоксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине объемных внутримихуровых опухолей).

Внутрішньоміхурове введение противопоказано при опухолях, которые проникли в мочевой пузырь (кроме T1).

Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.

Этот препарат содержит около 133, 8 мг натрия на 1 м2 площади поверхности тела. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Противопоказано. Есть основания считать, что доксорубицин может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому его нельзя применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным, фето - и эмбриотоксическим.

Пациентки репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Доксорубицин проникает в материнское молоко, поэтому его применение в период кормления грудью противопоказано.

Доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Исследования на животных показали токсическое влияние доксорубицина на мужские половые органы (атрофия яичек, диффузная дегенерация семиʾяных канальцев и гипозооспермия).

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние доксорубицина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не установлено. Если у пациента наблюдаются такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота или рвота, ему не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Исключительно для внутривенного и внутрипузырного применения.

Прежде чем вводить иглу, следует дать флакону нагреться до комнатной температуры.

Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт проведения цитотоксической терапии в условиях лечебно-диагностических учреждений. Кроме того, рекомендуется, чтобы во время лечения пациенты находились под тщательным наблюдением.

Учитывая риск развития кардиомиопатии, что может угрожать жизни пациента, перед каждым применением препарата следует взвешивать риск и пользу для каждого отдельного пациента.

До начала терапии доксорубицином рекомендуется провести оценку функции печени путем определения уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина. Также следует контролировать функцию почек.

Анализ ФВЛШ с помощью ультразвукового обследования или сцинтиграфии миокарда следует проводить для оценки деятельности сердца пациента. Эти обследования проводят до начала лечения и во время лечения (каждый раз после увеличения кумулятивной дозы примерно на 100 мг/м2 поверхности тела) (см. раздел «Особенности применения»).

Внутривенное введение доксорубицина должно осуществляться с особой осторожностью.

Доксорубицин вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение 3-5 минут, используя для разведения раствор натрия хлорида для инъекций или 5% раствор глюкозы.

Этот метод введения минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозных кровоизлияний, которые могут привести к возникновению таких серьезных местных реакций, как воспаление подкожной клетчатки, образование волдырей и некроза тканей.

Доксорубицин также можно вводить внутривенно в виде болюсной инъекции в течение нескольких минут, в виде краткосрочных инфузий продолжительностью до 1 часа или в виде непрерывной инфузии в течение максимум 24 часов. Введение путем струйной инъекции не рекомендовано из-за риска экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально.

Внутривенное введение.

Обычно доза доксорубицина рассчитывается на основе площади поверхности тела (мг/м2). Схема дозировка доксорубицина может быть разной, в зависимости от определенной схемы лечения (например: монотерапия, сочетание с другими цитотоксическими препаратами, комплексное лечение, состоящее из химиотерапии, хирургического вмешательства, лучевой терапии и гормонального лечения), а также в зависимости от показаний к применению (солидная опухоль или острый лейкоз).

Монотерапия

Рекомендованная стандартная доза доксорубицина составляет 60-75 мг/м2 площади поверхности тела в виде одноразовой внутривенной дозикожні 3 тижніабо в виде отдельных доз, вводимых внутривенно в течение 2-3 календарных дней с интервалами в 21 день.

Схемы применения и дозы должны быть адаптированы в соответствии с протоколами применения. Для получения более подробной информации, пожалуйста, пользуйтесь национальными протоколами.

Комбинированная терапия

Если препарат применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, может быть необходимым уменьшение дозы до 30-60 мг/м2кожні 3-4 недели.

Максимальная кумулятивная доза:

Нельзя превышать максимальную кумулятивную дозу доксорубицина 450-550 мг/м2 площади поверхности тела, учитывая применение сопутствующих лекарственных средств, таких как даунорубіцин.

Для пациентов, которые предварительно получили облучения медиастинальной участка и/или сердца, предварительно лечились алкилирующими препаратами, и для других пациентов с высокой степенью риска (наличие артериальной гипертензии более 5 лет, ишемическая болезнь сердца, порок сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, возраст более 70 лет) максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела. У таких пациентов следует регулярно контролировать сердечную функцию.

Коррекция доз для особых групп пациентов

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациентам с ослабленным иммунитетом дозу следует уменьшить. Альтернативная доза составляет 15-20 мг/м2 площади поверхности тела в неделю.

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить как показано в таблице:

Уровни билирубина в сыворотке крови

Рекомендуемая доза

20-50 мкмоль / л

½ От обычной дозы

> 50-85 мкмоль / л

¼ От обычной дозы

Применять доксорубицин пациентам с тяжелым нарушение функции печени противопоказано (см. раздел «противопоказания». .

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 10 мл/мин) применяют лишь 75% рекомендуемой дозы.

Пациенты с риском сердечной недостаточности

Для пациентов с повышенным риском кардиотоксичности следует рассмотреть возможность терапии в виде однократной дозы в 24-часовой непрерывной инфузии вместо инъекции. Это может уменьшить кардиотоксичность без снижения эффективности терапии. У таких пациентов следует измерять фракцию выброса перед каждым курсом лечения.

Пациенты с пониженным миелоидным резервом

Для пациентов, получавших миелосупрессивную терапию в анамнезе, дозы можно уменьшать из-за недостаточности миелоидного резерва.

Пациенты с избыточной массой тела

Для пациентов с избыточной массой тела рекомендуется уменьшить начальную дозу или удлинить интервал между применением доз.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Для пациентов пожилого возраста доза может быть снижена.

Внутрішньоміхурове введение.

Доксорубицин применяется для внутрипузырного введения для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и для предотвращения рецидива после трансуретральної резекции. Рекомендуемая доза препарата для внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30-50 мг в 25-50 мл физиологического раствора на інстиляцію. Оптимальная концентрация составляет примерно 1 мг / мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого времяпрепровождения следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Во избежание нежелательного разбавления доксорубицина мочой пациент должен воздерживаться от потребления жидкости в течение 12 часов до инстилляции (это должно снизить выделение мочи примерно до 50 мл/ч). Инстилляции препарата можно повторять с интервалом от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от того, является лечение терапевтическим или профилактическим.

Дети.

Препарат применять с рождения.

В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицина для детей, совокупные максимальные дозы устанавливаются в зависимости от возраста пациента. Для детей (< 12 лет) максимальная совокупная доза обычно составляет 300 мг/м2, в то время как для подростков (> 12 лет) максимальная совокупная доза составляет 450 мг/м2. Для младенцев максимальная совокупная доза остается неопределенной, поскольку ожидается значительно более низкий порог переносимости.

Дозы для детей должны быть уменьшены, поскольку дети имеют повышенный риск кардиотоксичности, особенно удаленной кардиотоксичности.

Следует предусмотреть риск миелотоксичности, пик которой достигается через 10-14 дней после начала лечения. Дополнительную информацию см. в действующих протоколах лечения и научной литературе.

Передозировка.

Очень высокие разовые дозы доксорубицина могут вызвать сердечную недостаточность, включая стенокардию, инфаркт миокарда в течение 24 часов, а также тяжелую миелосупрессию (преимущественно лейкопению и тромбоцитопению), что, как правило, развивается через 10-14 дней после применения.

Острая передозировка доксорубицина приводит к токсическому воздействию на желудочно-кишечный тракт (преимущественно к мукозиту).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов, а в случае проявления симптомов сердечной недостаточности применение доксорубицина следует немедленно прекратить.

Лечение миелосупрессии нужно проводить лишь в условиях стационара. Лечение в таких случаях может потребовать переливания крови и антибиотикотерапии. Пациента необходимо переместить в стерильную комнату.

Гемодиализ в случае передозировки неэффективен. Специфический антидот доксорубицина неизвестен.

Длительная интоксикация при кумулятивной дозе свыше 550 мг/м2 увеличивает риск развития кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, которую следует лечить по общепринятым правилам. Отдаленная сердечная недостаточность может проявиться аж через 6 месяцев после передозировки.

Побочные реакции.

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции, и некоторые из этих реакций довольно тяжелые, поэтому требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Частота и вид побочных реакций зависят от скорости введения и дозы препарата.

Дозолимитирующим токсическим эффектом является угнетение функции костного мозга, но в большинстве случаев оно имеет преходящий характер.

Клиническими проявлениями тяжелого токсического действия доксорубицина на функцию костного мозга гематологическую систему могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, гипоксия тканей или смерть.

Тошнота, рвота и алопеция наблюдаются почти у всех пациентов.

Экстравазация доксорубицина может вызвать местную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырчатых сыпей, тяжелый целлюлит), некроз и тромбофлебит (см. раздел «особенности применения»).

Побочные реакции, которые наблюдались при применении доксорубицина, классифицированы по системам органов и частоте возникновения.

Частоту возникновения побочных реакций оценивают таким образом:

очень частые (≥ 1/10);

частые (≥1/100 до < 1/10);

нечастые (≥ 1/1000 до < 1/100);

одиночные (≥1/10000 до < 1/1000);

редкие (< 1/10000);

неизвестно(нельзя).

Инфекции и инвазии.

Очень частые: инфекции; частые: сепсис, септицемия; нечастые: септический шок.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы).

Нечастые: острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часты: миелосупрессия*, в частности лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тканевая гипоксия или летальный исход⃰; нечасты: вторичный миелоидный лейкоз.

Со стороны иммунной системы.

Единичные: ангионевротический отек и языка с дыхательной недостаточностью; редкие: анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания.

Очень часто: анорексия; часто: дегидратация; редкие: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия; неизвестно: синдром лизиса опухолей.

Со стороны органов зрения.

Частые: конъюнктивит; неизвестно: усиленное слезоотделение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны сердечной системы.

Очень частые: кардиотоксичность**; частые: конгестивна (дилатационная) кардиомиопатия с угрозой для жизни (после кумулятивной дозы 550 мг/м2), синусовая тахикардия, вентрикулярна тахикардия, тахиаритмия, суправентрикулярна и вентрикулярна экстрасистолы, брадикардия, аритмия, асимптоматичне уменьшение фракции выброса левого желудочка; редкие: неспецифические изменения на ЭКГ (изменения ST, низкий вольтаж, удлинение интервала QT), отдельные случаи аритмии с угрозой для жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/миокардита с летальным исходом, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса.

Сообщалось о возникновении кардиомиопатии.

Со стороны сосудистой системы.

Очень частые: тромбофлебит; частые: кровотечение, флебит; нечастые: тромбоэмболия; единичные: шок; неизвестно: приливы крови.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения.

Одиночные: нарушение дыхания, отек слизистой оболочки носа, учащенное дыхание, одышка, лучевой пневмонит**** ; неизвестно: бронхоспазм.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень частые: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта***, в т. ч. тошнота и рвота, диарея, мукозит, стоматит, эзофагит; частые: боль в животе или ощущение жжения; нечастые: гастроинтестинальная кровотечение, колит, эрозивный гастрит, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями в случае сопутствующего введения доксорубицина и цитарабина; редкие: язвы слизистой оболочки (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт); гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Неизвестно: гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), временное повышение уровня печеночных ферментов, трансаминаз, повышение уровня общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень частые: алопеция (в большинстве случаев дозозависимая и обратимая), оніхоліз, покраснение (эритема), фотосенсибилизация, экзантема, локальная токсичность; частые: местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), зуд, гиперпигментация кожи и ногтей, кропивʾянка; единичные: екстравазація (может приводить к тяжелому целлюлита, образование пузырей, тромбофлебита, лімфангіту и местного некроза тканей); редкие: акральна эритема, ладонно-подошвенная еритродизестезія; неизвестно: старческий кератоз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Редкие: генерализованная миастения; неизвестно: артралгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень частые: окрашивание мочи в красный цвет через 1-2 дня после введения; частые: после внутрипузырного введения: цистит с жалобами надизурію, везикальне раздражение, уретральное раздражение, полиурию, ніктурію, странгурію, полакіурію, гематурию, спазмы мочевого пузыря, некрозы, геморрагический цистит; редкие: острая почечная недостаточность (единичные случаи), гиперурикемия и дальнейшая сечокисла нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли.

Со стороны репродуктивной системы.

Неизвестно: аменорея, олигоспермия или азоспермия.

Эффекты общего характера и реакции в месте введения.

Очень частые: лихорадка, астения, озноб; частые: реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз); редко: головокружение; редкие: общее недомогание.

Обследование.

Очень частые: бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, отклонение показателей ЭКГ от нормы, изменения уровней трансаминаз, увеличение массы тела1.

Хирургические и медицинские процедуры.

Неизвестно: повреждения, вызванные облучением (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердце), которые уже заживают, после введения доксорубицина могут возникать снова.

Со стороны нервной системы. Парестезия, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения вкуса.

1У женщин с ранними стадиями рака молочной железы, получающих адъювантную терапию доксорубицином (исследование NSABP B-15).

Побочные эффекты, зарегистрированные во время терапии доксорубицином, в основном являются обратимыми.

* Одним из дозообмежуючих эффектов является угнетение функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в уменьшении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75% пациентов с соответствующим резервом костного мозга, которые получали лечение с применением дозы препарата 60 мг/м2 площади поверхности тела каждый 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщалось о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Наблюдались также суперинфекции (очень часто) и кровотечения в связи с угнетением функции костного мозга. Пиковая угнетение функции костного мозга обычно наблюдается на 10-14 день после введения доксорубицина и в большинстве случаев между 21-м и 28-м днем наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот же период, но обычно они менее тяжелые.

** Доксорубицин является кардиотоксическим. Риск возникновения кардіотоксичних побочных эффектов повышен во время и после терапии с применением облучения в медіастинальній зоне, после предыдущего лечения с применением потенциально кардіотоксичних средств (например антрациклінів, циклофосфамідів), а также у пациентов старше 70 лет и в возрасте до 15 лет, а также пациентов со специфическим вызванным болезнью клиническим состоянием.

*** Доксорубицин имеет сильный эметогенный эффект; относительно тяжелая тошнота и рвота возникает примерно у 80% пациентов в первый день лечения и позже.

**** Лучевой пневмонит с летальным исходом наблюдался во время исследования системной комбинированной химиотерапии доксорубицина с метотрексатом и циклофосфамидами. В случае развития диспноэ его следует сначала рассматривать как признак антрациклин-индуцированного кардиомускулярного нарушения.

Кроме того, в отдельных случаях сообщалось о миастенией.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Нельзя допускать контакта препарата с любыми щелочными растворами, поскольку это вызывает гидролиз доксорубицина.

Без проведения исследований совместимости доксорубицин "Эбеве" не следует смешивать с другими препаратами. Особенно его не следует смешивать с гепарином и 5-фторурацилом, поскольку при этом может образовываться осадок.

Упаковка.

По 5 мл (10 мг), 25 мл (50 мг), 50 мл (100 мг) или 100 мл (200 мг) во флаконе из коричневого стекла с пробкой из каучука и алюминиевым обжимным колпачком; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВЕ Фарма ГЭС. М. Б. Х. Нфг. КГ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия