ДОКСОРУБИЦИН АМАКСА раствор 2 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 2 мг/мл

Раствор, 2 мг/мл

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1
Флакон 5 мл №2x1
Флакон 5 мл №5x1
Флакон 25 мл №1x1
Флакон 25 мл №2x1
Флакон 25 мл №5x1
Флакон 75 мл №1x1
Флакон 75 мл №2x1
Флакон 75 мл №5x1

Флакон 5 мл №1x1

Аналоги

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОКСОРУБИЦИН

Форма товара

Раствор для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16213/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 09.08.2022
  • Состав: 1 мл раствора содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида
  • Торговое наименование: ДОКСОРУБИЦИН АМАКСА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные соединения.

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДОКСОРУБИЦИН АМАКСА раствор 2 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Доксорубицин Амакса

(DoxorubicinAmaxa)

Состав:

действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 2 мгдоксорубіцину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от красного до темно-красного цвета, практически свободен от частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные соединения.

Код ATХL01DB01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицин является продуктом ферментации грибовStreptomycespeucetius и относится к группе антрациклиновых антибиотиков, проявляющих противоопухолевые свойства. Он действует быстро и не требует метаболической активации для продуцирования цитостатической активности. Инактивируется отщеплением гликозидной связи. Его точный механизм действия окончательно не выяснен. Допускаются следующие механизмы:

* способность связываться с ДНК вследствие интеркаляции между парами нуклеотидов, что приводит к стерическим помехам синтеза ДНК и РНК;

* образование свободных радикалов;

• прямийвпливнамембрану;

• пригніченняактивностітопоізомерази II.

Фармакокинетика.

Распределение

Объем распределения доксорубіцинує значительно большим, чем объем общей жидкости в организме, и со значительной міжіндивідуальною вариабельностью находится в диапазоне 500-2900 л/м2 площади поверхности тела. После внутривенного введения доксорубицин очень быстро распределяется в организме. Самые высокие концентрации у человека были обнаружены в печени, селезенке, почках, легких и сердце. Период полураспределения после внутривенного введения составляет примерно 12 минут. Он сопровождается двухфазным выводом с периодами полураспределения примерно 3 часа и 30-50 часов.

Доксорубицин быстро распространяется в асците, где он достигает более высоких концентраций, чем в плазме («третье пространство», что приводит к увеличению токсичности). Переход в спинномозговую жидкость незначителен, но увеличивается при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной диссеминации.

Выделение угруднемолоко

Доксорубицин делится в грудное молоко.

Метаболизм / выведение

Доксорубицин в основном метаболизируется в печени. Основным метаболитом является доксорубицинол, который обладает цитотоксической активностью. Также были обнаружены дополнительные неактивные метаболиты. Около 40-50% введенной дозы выводится через печень и с желчью с фекалиями в течение 7 дней. Лишь 5-15 % введенной дозы выводятся почками. Печеночная недостаточность или задержка желчи приводят к удлинению времени вывода, что влечет за собой повышение токсичности и требует изменения дозы.

Степень связывания доксорубицина с белками плазмы составляет примерно 75%. На сегодня не выяснено, от чего зависят терапевтические и токсические эффекты доксорубицина: от пиковой концентрации в плазме или площади под кривой концентрация-время (AUC). Поэтому, следует иметь в виду, что и пиковая концентрация в плазме оказывают решающее влияние на определение способа введения доксорубицина (болюсная инъекция, непрерывная инфузия).

Клинические характеристики.

Показания.

* Мелкоклеточный рак легких (ОКРЛ);

• рак молочной железы;

• рецидивирующая карцинома яичников;

* внутримехуровая профилактика рецидива поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидива;

* системное лечение местно-распространенной или метастазирующей карциномы мочевого пузыря;

* неоадъювантная и адъювантная терапия при остеосаркоме;

* распространенные саркомы мягких тканей у взрослых;

* саркома Юинга;

* ранняя стадия лимфомы Ходжкина (стадия I или II) с неблагоприятным прогнозом;

* распространенная (стадия III или IV) лимфома Ходжкина;

* неходжкинская лимфома высокой злокачественности;

• индукция ремиссии при остром лимфобластном лейкозе;

• индукция ремиссии при остром миелобластном лейкозе;

* распространенная множественная миелома;

• распространенная или рецидивирующая карцинома эндометрия;

* опухоль Уильямса (стадия II высокой злокачественности, все распространенные стадии [III-IV]);

• распространенный папиллярный/фолликулярный рак щитовидной железы;

• анапластический рак щитовидной железы;

• распространенная нейробластома;

• распространенная карцинома желудка.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к доксорубицину или любых других антрациклинов, других составляющих лекарственного средства.

При внутривенном введении:

• глубокое угнетение деятельности костного мозга или тяжелый стоматит (вызванные предыдущим цитотоксическим лечением и/или облучением);

* сердечная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с негативным влиянием на гемодинамику;

* предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов и / или антрацендионов;

* повышенная склонность к кровотечениям;

* генерализованные инфекции;

* тяжелые нарушения функции печени;

* период кормления грудью.

При внутрипузырных введении:

• инвазивные опухоли, прорастающие в мочевой пузырь (> Т1);

* воспаление мочевого пузыря;

* инфекции мочевыделительных путей;

• проблемы при катетеризации, например стеноз уретры;

* гематурия;

* период кормления грудью.

Особые меры безопасности.

Приготовление раствора должно происходить в абсолютно асептических условиях. Рекомендуется использование вертикального ламинарного потока воздуха (LAF). Необходимо пользоваться защитной одеждой во время работы с доксорубицином.

Следует избегать контакта доксорубицина с кожей и слизистыми оболочками (обязательно носить защитные перчатки! ). В случае контакта разведенного доксорубицина с кожей, слизистыми оболочками или глазами немедленно и тщательно промыть их водой. Можно использовать милодля очищения кожи.

Раствор для инъекций имеет рН около 3, 0. Раствор перед введением должен быть комнатной температуры. Раствор для инъекций не содержит консервантов, и поэтому флакон с препаратом не предназначен для многократного использования.

Растворы нужно визуально проверить на наличие частиц перед применением.

Неиспользованный препарат и все материалы, вступающие с ним в контакт, должны быть надлежащим образом утилизированы в соответствии с действующими нормами и правилами для цитостатических средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором), ианамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим жизни. Любые процедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или последующие, могут увеличивать кардиотоксический или гепатотоксический эффект оксорубицина. Это относится также к сопутствующему лечению кардиотоксическими или гепатотоксическими лекарственными средствами.

Терапия доксорубіциномпісля лечение циклофосфамидом можезагострити геморагічнийцистит тазбільшити кардиотоксичность.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении известных химиотерапевтических средств (например меркаптопурина, метотрексата, стрептозоцина) токсичность доксорубицина может потенциально увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса лекарственного средства. Дозу доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими средствами обязательна.

Лечение (предварительное) лекарственными средствами, которые влияют на функцию костного мозга (например цитостатическими средствами, сульфонамидами, хлорамфениколом, фенитоином, производные амидопирина, антиретровирусными лекарственными средствами), может повлечь нарушение функции кроветворения. Дозу доксорубицина в таком случае необходимо изменить. При комбинированной терапии с другими цитостатиками (например цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) токсические эффекты доксорубицина могут усиливаться.

Клозапин может увеличивать риск и серьезность гемотоксичности доксорубицина.

Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином B из-за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.

При применении доксорубицина с ритонавиром сообщалось о повышении уровней доксорубицина в сыворотке крови.

Доксорубицин подвергается метаболизму благодаря системе цитохрома P450 (CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Сопутствующее применение ингибиторов CYP450 и/или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицина в плазме и, таким образом, усиливать его токсичность. С другой стороны, одновременное применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицина в плазме крови и уменьшать его эффективность.

Циклоспорин, ингибитор СУР3А4та Pgp, увеличивает AUC доксорубицина и доксорубицинола на 55% и 350% соответственно. Такая комбинация может потребовать коррекции дозы. Циметидин уменьшает плазменный клиренс и увеличивает AUC доксорубицина.

Доксорубицин может уменьшать пероральную биодоступность дигоксина. Поэтому уровни дигоксина в плазме нужно регулярно контролировать под часлечение доксорубицином.

Доксорубицин связывается с гепарином. Таким образом, возможно выпадение осадка или понижение эффективности лекарственных средств.

Применение кардиотоксических препаратов (например трастузумаба) в комбинации с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности. Кардиотоксические лекарственные средства (например трастузумаб) и антрациклины не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом состояния сердца.

Если антрацикліни применяются после завершения лечения кардиотоксичными препаратами (особенно теми, что имеют длительный период полураспада, такими как трастузумаб), может повышаться риск кардиотоксичности. Период полураспада трастузумабу составляет около 28, 5 дня, и препарат может продолжать циркулировать в организме до 24 недель. По возможности, между завершением терапии трастузумабом и началом терапии антрациклинами должен быть достаточно длинный интервал (до 24 недель). Обязателен тщательный контроль функции сердца.

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме. Имеющиеся данные указывают на меньший рост концентраций, если антрациклин применять перед паклитакселом.

Повышение (21-47 %) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности применения.

Особой осторожности следует соблюдать пациентам, которым проводилась радиотерапия ранее, проводится в настоящее время или планируется проводить в дальнейшем. Под влиянием доксорубицина эти пациенты имеют особый риск развития местных реакций в виде облучения (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим, сообщалось о тяжелых, іноділетальні случаи гепатотоксичности. Предварительное изменение медиастинального участка увеличивает кардиотоксичность оксорубицина. В таком случае максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Живые или живые ослабленные вакцины не следует применять при терапии доксорубицином. Такие вакцины могут привести к серьезным, иногда летальным инфекциям у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слаб. Пациенты должны избегать контакта с лицами, которые недавно проходили вакцинацию против полиомиелита.

До начала или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить такие мониторинговые исследования (частота этих исследований зависит от общего состояния пациента, дозы и сопутствующих лекарственных средств):

•рентгенограмагрудної клетки;

* ежедневный осмотр полости рта и гортани относительно изменслизистой оболочки;

• анализы крови: гематокрит, тромбоциты, дифференциальный подсчет лейкоцитов, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, мочевая кислота.

Кардиотоксичность

Доксорубицин-кардиотоксический препарат. Риск развития кардіотоксичних побочных эффектов увеличивается в течение и после облучения медиастинальной участка, после предварительного лечения потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами (например антрациклинами, циклофосфамидом), у пациентов пожилого возраста (более 60 лет) и пациентов с выраженной артериальной гипертензией. Особую осторожность следует проявлять в отношении детей в возрасте до 2 лет, пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе (ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью) и пациентов, которые лечатся от гипертермии.

Поскольку установлено максимальную кумулятивную дозу (для взрослых – 550 мг/м2 площади поверхности тела; при предварительном облучении грудной клетки или сопутствующем лечении алкілувальними агентами – 400 мг/м2 площади поверхности тела; для детей – 400 мг/м2 площади поверхности тела), вероятность развития кардиомиопатии, вызванной применением антрациклінів, быстро растет даже при отсутствии факторов риска. Однако сообщается об отдельных случаях возникновения кардиотоксичности при существенно более низкой общей дозе. Например, после получения максимальной кумулятивной дозы 550 мг/м2 площади поверхности тела, пациенты имеют примерно 5 % риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Избегание высоких концентраций, например достигаемых после внутривенного введения болюсной инъекции, уменьшает кардиотоксичность. Поэтому, рекомендуется применять доксорубицин в виде инфузии.

Нет доступных данных для пациентов женского пола с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например инфарктом миокарда в анамнезе в период последних 6 месяцев до начала лечения. Поэтому, особую осторожность следует проявлять пациентам женского пола с нарушением функции сердца. Пациентам, которые проходят сопутствующее лечение доксорубицином и трастузумабом, нужно пройти мониторинг сердечной функции, как описано ниже. Суммарная доза доксорубицина должна включать также все предыдущие или сопутствующие лечения другими кардиотоксическими препаратами, в том числе антрациклинами и антрахинонами.

До начала лечения доксорубицином рекомендуется проводить регулярный мониторинг фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) или путем багатопроекційної радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии. Эти процедуры следует проводить регулярно во время лечения доксорубицином. Оценкуракции выброса левого желудочка нужно обязательно проводить перед каждым последующим введением дозы доксорубицина при условии, что у пациента не превышена кумулятивная доза антрациклина в течение жизни-550 мг/м2-или при подозрении на развитие кардиомиопатии. Если величина ФВЛШ значительно снизилась по сравнению с начальным уровнем, например на 20% абсолютной величины до уровня > 50 %, или на 10% абсолютной величины до уровня < 50 %, пользу от продления терапии необходимо тщательно взвесить с риском необратимого повреждения сердца. Однако следует рассмотреть вопрос о проведении более диагностически убедительного теста для антрациклин-индуцированного повреждения миокарда, то есть эндомиокардиальной биопсии.

В течение курса лечения доксорубицином всем пациентам нужно проводить регулярный мониторинг сердечной функции путем ЭКГ. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как изменения зубцов Т, депрессии сегментаЅТ и доброкачественные аритмии, не являются ранними проявлениями кардиотоксичности и не требуют прекращения терапии. Однако выравнивание QRS-комплекса может указывать на кардиотоксичность.

Хроническая сердечная недостаточность, вызванная кардиомиопатией может развиться внезапно или после прекращения терапии.

Проявления кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина могут быть двух типов:

Ранние (острые) проявления кардиотоксичности

Ранние проявления побочных ефектівзазвичай наблюдаются в течение первых 24-48 часов после проведения терапии, не зависят от введенной дозы и характеризуются следующими симптомами: переходная аритмия (часто), а именно синусовая тахикардия (часто) и наджелудочковая и желудочковая экстрасистолы. Проявления кардиотоксичности (очень редко) проявляются неспецифическими изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ) (депрессия сегментаЅТ, низкое напряжение и длительный інтервалQT). Обычно эти изменения являются обратимыми и их появление не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако возможны угрожающие жизни проявления аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина; сообщалось об отдельных случаях острой сердечной недостаточности, перикардита или летальные случаи синдрома перикардита-миокардита.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности

Поздниепроявления побочных эффектов представляют собой кумулятивный дозообмежувальний токсическое влияние на органы, который, как правило, является необратимым и часто опасным для жизни, часто проявляется отдаленной (дилатационный) кардиомиопатией с признаками сердечной недостаточности через несколько месяцев после завершения терапии. Однако кардиотоксичность может впервые проявиться через несколько лет после прекращения терапии, а ее частота увеличивается с максимальной кумулятивной дозой. Это следует особенно учитывать при применении детям, которым нужны более низкие общие дозы препарата в течение жизни, а через дополнительные облучения, молодой возраст в начале терапии и интенсивные сопутствующие лечения дети находятся в группе особого риска развития поздней, опасного для жизни кардиотоксичности на органы, что проявляется вентрикулярною дисфункцией, сердечной недостаточностью и/или аритмиями. Кроме того, девушки по сравнению с парнями более склонны к поздним проявлениям кардиотоксичности вследствие терапии доксорубицином.

Редко сообщалось о развитии вторичного лейкоза (иногда с прелейкозной фазой) у пациентов, которые лечились токсорубицином в сочетании с ДНК-повреждающими цитостатическими средствами (например алкилирующими агентами, производными платины). Латентный период в таких случаях может быть коротким (1-3 года).

Нельзя исключить развитие опухолевых метастазов из поздних проявлений побочных эффектов.

Реакции в месте введения

Доксорубицин следует рассматривать как раздражитель и соблюдать меры предосторожности во избежание признаков экстравазации. В случае подозреваемой экстравазации инфузию следует немедленно прекратить. К месту инъекции необходимо приложить пакет со льдом на 30 минут. После этого инфузию доксорубицина следует продолжить в другую вену. Доксорубицин можно вводить в Центральную или периферическую вену.

Гематологическая токсичность

Миелосупрессия является одним из побочных эффектов, который ограничивает дозу и может вызвать серьезные последствия. Признаки проявляются, прежде всего, уменьшением количества лейкоцитов в крови. Лейкопения наблюдается примерно у 75% пациентов с депрессией костного мозга, которые получали 60 мг/м2площи поверхности тела каждый 21 день. Менее часто сообщалось о возникновении тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Вместе с проявлением угнетения функции костного мозга сообщалось о случаях суперинфекций (очень часто) и геморрагий. Миелосупрессиядосягаетсябольшего выраженияна 10-14 день послеприменения оксорубицина и возвращается к норме на 21-28 день. Тромбоцитопеніята анемия, спостерігаютьсяпротягом того же периода времени, но, как правило, вменштяжкій форме. В случае развития тяжелой миелосупрессии необходимо прекратить применение, снизить дозу абоотстрочитивведениядоксорубицина.

Необходимо убедиться в том, что тяжелую инфекцию и/или эпизодическое кровотечение можно вылечить быстро и эффективно. Имеющиеся инфекции следует вылечить до начала терапии доксорубицином.

При условии нормального восстановления после терапии лекарственным средством (особенно при угнетении деятельности костного мозга и стоматите) циклы лечения могут повторяться каждые 3-4 недели. Еженедельное лечение дозами 10-20 мг/м2 доксорубицина также оказалось эффективным (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут потенцировать токсическое влияние, рекомендуемая доза на цикл есть 30-60 мг/м2 площади поверхности тела.

Вторичный лейкоз

Вторичный лейкоз с или без прелейкозної фазы (нечасто) отмечался у пациентов, леченных антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения лекарственных средств в комбинации с ДНК-ушкоджуючими антинеопластическими средствами (например алкилирующими агентами, производными платины) или лучевой терапией, в случае осложнений при предыдущем лечении цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклінів. При таких лейкозахлатентный период может длиться от1 до3 лет.

Расстройствасо стороны системы дыхания, органовгруднойклетки и средостение

После внутрипузырного введения доксорубицина сообщалось об отдельных случаях тяжелых системных реакций, включающих отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышку. При системной комбинированной химиотерапии доксорубицином, метотрексатом и циклофосфамидом были случаи пневмонита с летальным исходом. При появлении одышки необходимо сразу провериться относительно инфаркта миокарда, вызванного введением антрациклинов.

Функция печени

У пациентов с печеночной недостаточностью или непроходимостью желчи задерживается выведение доксорубицина с последующим увеличением токсичности, что требует уменьшения дозы препарата.

Уменьшение дозы рекомендовано пациентам при таких уровнях билирубина в крови:

• 1, 2-3 мг/дл –половина рекомендуемой начальной дозы;

* > 3 мг / дл-одна четвертая рекомендуемой начальной дозы.

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми поражениями функции печени (см. раздел«Противопоказания»).

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

После внутрипузырного применения доксорубицина часто сообщалось о появлении симптомов цистита, таких как дизурия, поллакиурия, гематурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания или некроз стенки мочевого пузыря и спазмы мочевого пузыря. Отдельные случаи острой почечной недостаточности и необратимого формирования зрелой половой клетки возможны. Доксорубицин оказывает мутагенное и тератогенное действие. В первые 24 часа после введения доксорубицина часто наблюдается незначительная окраска мочи в красный цвет у пациентов, что связано с цветом антрациклинов. Возможны гиперурикемия и мочекислая нефропатия вследствие быстрого лизиса массивных опухолевых клеток.

Со стороны пищеварительного тракта

Доксорубицин имеет высокий эметогенный потенциал; уже в начале терапии и после его приема у 80% пациентов развивается сильная тошнота и рвота. Рекомендуется проведение антиэметической профилактики. Возможны потеря аппетита (часто) и образование язв на слизистой оболочке полости рта, гортани, пищевода и кишечного тракта. При тяжелых проявлениях они могут вызвать появление инфекций. Диарея (очень часто) может развиваться в результате ингибирования пролиферации в эпителии кишечника. Комбинацияз цитарабином инодиможепризводить доразвиткунекроза толстой кишки с массивными кровотечениями итяжелыми инфекциями (нечасто). После процесса применения доксорубицина может (нечасто)продуцировать мезофагит, что может приводить к изменению структуры пищевода.

Примечание: доксорубицин не следует назначать при наличии воспаления, язв абодиареи.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Обычно развивается полная или субтотальная алопеция, однако она проходит после прекращения терапии. При введении инъекции в малые вены также наблюдается (в единичных случаях): гиперпигментация конечностей и ногтей (очень редко), фотосенсибилизация, онихолизис, вздутие, покраснение (очень часто), аллергические сыпи (очень редко), ладонно-подошвенная эритродизестезия и флебиты.

Паравенозные инъекции обычно производят очень серьезный некроз тканей. Степень повреждения тканей зависит от количества экстравазаций. Экстравазация приводит к боли и образованию язв, которые плохо заживают. Таким образом, рекомендовано только внутривенное введение.

Хирургические и медицинские процедуры

Радиационные поражения (кожи, легких, пищевода, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, сердца), которые уже зажили, могут вновь проявляться в результате применения доксорубицина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

Доксорубицинмает мутагенный и тератогенный эффект (то есть приводит к повреждению генофонда и влияет на развитие ребенка). Мужчины и женщины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после лечения. Если беременность наступает во время лечения обоих партнеров, необходимо пройтигенетическую консультацию. Перед началом терапии мужчинам, планирующим иметь детей, рекомендуется обратиться за консультацией по криоконсервации спермы из-за возможного бесплодия.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение периода применения препарата.

Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Беременность

Имеющиеся ограниченные данные по применению доксорубицина беременным женщинам. В исследованиях на животных доксорубицин продемонстрировал эмбриотоксический, фетотоксический и тератогенный эффект. Учитывая результаты исследований на животных и фармакологические эффекты, доксорубицин не следует применять в период беременности, особенно в первом триместре. В общем, цитостатические средства применяются при условии насущной необходимости, оценив пользу дляжинки и потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Доксорубицин секретируется в грудное молоко. Риск для младенца не может быть исключен. Женщинам не следует кормить грудью во время применения доксорубицина.

Способностьвлиять на скорость реакциикеруванныеавтотранспортом или другимимеханизмами.

В связи с частым возникновением тошноты и рвоты во время лечения препаратом не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Доксорубицин следует применять только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения цитотоксической терапии в условиях лечебно-диагностических учреждений или сотрудничества с ними.

Из-за риска летальной кардиомиопатии перед каждым применением необходимо взвешивать риск и пользу терапии доксорубицином.

Доксорубицин применяют как монотерапию (саркомы мягких тканей, эндометриальной карциномы и папиллярной/фолликулярной карциномы щитовидной железы), а также в комбинированной химиотерапии по общепринятому лечению.

Поскольку способ применения и рекомендации по дозировке существенно отличаются для доксорубицина, только общие указания могут быть предоставлены.

Примечание:

Дозы S-липосомального доксорубицинутадоксорубицина (обычного)отличаются. Эти два препарата нельзя использовать как взаимозаменяемые.

Внутривенное введение

Монотерапия

В случае застосуваннядоксорубіцинуяк монотерапіїрекомендована доза, как правило, составляет 60-75 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно каждые 3 недели.

Комбинированная терапия

Если доксорубицин применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, рекомендуемая доза составляет 40-75 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно каждые 3-4 недели.

Для точной дозировки, пожалуйста, применяйте общее принимаемое лечение, которое оказалось эффективным при лечении конкретного заболевания.

Внутрішньоміхурове введение

Внутримихуровое введение применяют с целью лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидива.

Рекомендованная доза одной внутрішньоміхурової инстилляции составляет 50 мг доксорубицина, растворенного в 25-50 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0, 9 %). Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов.

Корректировка дозы при внутривенном введении

Пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 10 мл/мин) применяют лишь 75% рекомендуемой дозы.

При нарушении функции печени дозу препарата снижают. Пациенты, у которых уровень билирубина в сыворотке крови повышается до 1, 2-3 мг/100 мл, следует вводить 50 % рекомендованной дозы препарата; при повышении уровня билирубина в 3, 1-5 мг/100 мл – 25 % рекомендуемой дозы. Пациентам, у которых концентрация билирубина в крови выше5 мг/100 мл, не следует применять доксорубицин (см. раздел «особенности применения»).

Пациентам с миелосупрессией и пациентам пожилого возраста с угнетением функции костного мозга также необходимо корректировать дозу (см. раздел «особенности применения»).

Препарат следует применять строго в соответствии с указаниями. Продолжительность лечения зависит от частоты лечения,а максимальная аккумулятивная дозаможет быть повышена и после тщательной оценки риска.

Доксорубицин можно применять внутривенно в виде болюсной инъекции в течение нескольких минут, короткой инфузии в течение часа или непрерывной инфузии в период до 96 часов.

Максимальная аккумулятивная доза

Максимальная кумулятивная доза доксорубицина составляет 450 мг/м2 и не должна превышать 550 мг/м2 площади поверхности тела. Для пациентов, которые предварительно получили облучения медиастинальной участка и/или сердца, предварительно лечились алкилирующими препаратами, и для других пациентов с высокой степенью риска (наличие артериальной гипертензии более 5 лет, ишемическая болезнь сердца, порок сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, возраст более 70 лет) максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела. Максимальная кумулятивная доза доксорубицина для детей составляет 400 мг/м2 площади поверхности тела.

После введениямаксимальной кумулятивной дозы доксорубицина последующее применение противопоказано.

Доксорубицин предназначен для внутривенного или внутримышечного введения и его нельзя применять перорально, подкожно, внутримышечно или интратекально. Особую осторожность необходимо соблюдать при внутривенном применении оксорубицина. Паравенознесение противопоказано при любых обстоятельствах, поскольку обычно возникает тяжелый некроз тканей. Доксорубицин вводят чреспостоянную инфузионную систему абопостийнуинъекционную иглу. Перед введением доксорубицина нужно перевіритиправильність положение иглы или венозного катетера с використанням5 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0, 9%). Кроме того, после завершения ввода инъекционную иглу или венозный катетер следует промыть розчиномхлориду натрия 9 мг/мл (0, 9%)аборозчиномглюкози 50 мг/мл (5%). Повторного введения самувена, слишком малые вены или вены на тыльной стороне кисти руки следует избегать из-за риска воспаления или некроза тканей.

Дети.

Дозу доксорубицина для детей нужно уменьшить, поскольку дети имеют повышенный риск кардиотоксичности. Особая осторожность требуется при применении детям в возрасте до 2 лет; кроме того, девушки по сравнению с парнями более склонны к поздним проявлениям кардиотоксичности. Максимальная кумулятивная доза для детей составляет 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Передозировка.

Нет известного специфического антидотудлядоксорубіцину. Острая интоксикация может проявляться в течение 24 часов, например, сердечной недостаточностью, включая венокардию, болезнь Руньона–Гебердената инфаркт миокарда. При появлении данных симптомов необходимо проконсультироваться с врачом-кардиологом. Другими признаками передозировки является тяжелая миелосупрессия, которая проявляется через 10-14 дней после начала терапии, а также сильное воспаление слизистых оболочек. Лечение миелосупрессии нужно проводить лишь в условиях стационара. Лечение в таких случаях может потребовать переливания крови и антибиотикотерапии. Пациента необходимо переместить в стерильную комнату. При появлении симптомов интоксикации применение доксорубицина следует немедленно прекратить. Хроническая интоксикация проявляется, в первую очередь, вышеупомянутыми признаками кардиотоксичности. В случае наличия признаков сердечной недостаточности необходимо проконсультироваться с врачом-кардиологом.

Возможно лечение с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распределения и только 5 % введенной дозы выводится почками.

Экстравазация

Паравенозная инъекция вызывает местный некроз и тромбофлебит. Если у пациента ощущается жжение в области введения инфузионной иглы, это свидетельствует о паравенозном введении.

Лечение экстравазации

При появлении экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу сначала нужно оставить в месте введения, а затем удалить после короткой аспирации. Рекомендуется наносить 99 % диметилсульфоксид (ДМСО) на участок, что в два раза превышает по размеру пораженный (4 капли на 10 см2 площади поверхности тела), и повторять это три раза в день в течение по крайней мере 14 дней. При необходимости, следует проводить очищение раны. Охлаждение пораженного участка кожи, например, для уменьшения боли следует проводить сразу после применения ДМСО (вазоконстрикция по сравнению с вазодилатацией) через антагонистический механизм действия.

Побочные реакции.

Частотупобычных реакций оцениваютакимчином:

Очень часто (≥1/10)

Часто (≥1/100 до < 1/10)

Нечасто (≥1/1000 до < 1/100)

Редко (≥1/10000 до < 1/1000)

Очень редко (< 1/10000)

Частота неизвестна (нельзя извлечь из имеющихся данных)

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции.

Нечасто: сепсис/септицемия.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз.

Редко: синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Нечасто: вторичный лейкоз.

Со стороны иммунной системы

Редко ангионевротический отек век и языка и нарушение функции дыхания.

Очень редко: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия.

Нечасто: обезвоживание.

Очень редко: гиперурикемия.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна: конъюнктивит / кератит, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца

Часто кардиотоксичность, а именно кардиомиопатия; асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, синусовая тахикардия, тахиаритмия.

Очень редко: изменения ЭКГ, атриовентрикулярная блокадаиблокада ножек пучка Гиса.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: тромбофлебит.

Часто: флебит, кровотечения.

Нечасто: флебосклероз.

Очень редко: тромбоэмболия, шок.

Сбоку системы дыхания, органов грудной клетки и средостения

Редко: респираторные нарушения, отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и диспноэ, лучевой пневмонит.

Частота неизвестна: бронхоспазм.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: мукозит, стоматит, диарея, тошнота/рвота.

Часто: потеря аппетита, эзофагит.

Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, колит, боль в животе.

Очень редко: эрозии/язвы желудка, гиперпигментация слизистой оболочки рта.

Со стороны гепатобилиарной системы

Частота неизвестна: гепатотоксичность, транзиторное повышение уровней печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: локальная токсичность, фотосенсибилизация, онихолиз, сыпь, эритема.

Часто: алопеция, зуд, местные реакции гиперчувствительности в области облучения (анамнестический радиационный феномен), гиперпигментация кожи и ногтей.

Очень редко: акральная эритема, гиперпигментация конечностей и ногтей, крапивница.

Частота неизвестна: ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Со стороны костно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень редко: общая слабость мышц.

Частота неизвестна: артралгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: геморрагический цистит.

Частота неизвестна: поражение почек, острая почечная недостаточность, гиперурикемия (см. раздел «Особенности применения»), красный цвет мочи в течение 1-2 дней после применения.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: аменорея, приливы, олигоспермия, азооспермия.

Общие нарушения реакциев месте введения

Очень часто: горячка.

Очень редко: общее недомогание / чувство усталости.

Частота неизвестна: ощущение покалывания/жгучести в месте введения.

Обследование

Очень часто: асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Частота неизвестна: повышение массы тела.

Хирургические и медицинские процедуры

Частота неизвестна: экстравазация может привести к тяжелому воспалению подкожной клетчатки, образованию волдырей и местному некрозу тканей, что может потребовать хирургического вмешательства (включая кожные трансплантаты).

Сообщение о нежелательных реакциях

Сообщения о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они способствуют дальнейшему контролю за соотношением польза / риск лекарственного средства. Работники здравоохранения просят сообщать о любых нежелательных побочных реакциях через национальную систему отчетов о побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Препарат следует использовать сразу после вскрытия флакона.

Раствор для инфузий

Химическую и физическую стабильность во время применения была продемонстрирована для растворов, разведенных для использования в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0, 9 %) или растворе глюкозы 50 мг/мл (5 %), в течение 7 дней в флаконах, защищенных от света, при хранении в холодильнике или при комнатной температуре и в течение 1 дня при комнатной температуре и в не защищенных от света флаконах.

С микробиологической точки зоруготовый к применению раствор для инфузий следует применять немедленно. Если раствор неиспользован, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь.

Хранение раствора для инъекций в холодильнике может привести к образованию геля, но это не ставит под угрозу качество препарата. Раствор восстанавливает свою нормальную вязкость после выдержки в течение 2, максимум 4 часов при комнатной температуре (15-25 °с).

Условия хранения.

Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Доксорубицин не следует смешивать с гепарином и другими цитостатическими средствами, поскольку может образовываться осадок. Смешивания в щелочном растворе также следует избегать.

Сообщено о несовместимости с такими веществами: аллопуринол, алюминий, цефалотин, дексаметазон, диазепам, 5-фторурацил, фуросемид, нитрат галлия, гепарин, гидрокортизон, метотрексат, растворы для парентерального применения, пиперациллин, теофиллин, винкристин.

Упаковка.

По 5 мл, 25 мл или 75 мл во флаконе; по 1, 2 или 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Стадафарм ГмбХ/StadapharmGmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Феодор-Линен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Германия/Feodor-Lynen-Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.

Заявитель.

Амакса ЛТД / Amaxa LTD.

Местонахожденния заявителя.

31 Джон Ісліп Стрит, Лондон, SW1P 4FE, Великобритания/31JohnIslipStreet, London, SW1P 4FE, United Kingdom.