ДОКСОРУБИЦИН АККОРД концентрат 2 мг/мл

Аккорд Хелскеа Лтд.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 2 мг/мл

Концентрат, 2 мг/мл

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1
Флакон 10 мл №1x1
Флакон 25 мл №1x1
Флакон 50 мл №1x1
Флакон 100 мл №1x1

Флакон 5 мл №1x1

Аналоги

Rp

ДОКСОЛИК 2 мг/мл

Фармстандарт-Биолик(UA)

Концентрат

Rp

ДОКСОРУБИЦИН "ЭБЕВЕ" 2 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Концентрат

Rp

ДОКСОРУБИЦИН-ВИСТА 2 мг/мл

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Концентрат

Rp

ДОПОЛО 2 мг/мл

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОКСОРУБИЦИН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17439/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.05.2024
  • Состав: 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида
  • Торговое наименование: ДОКСОРУБИЦИН АККОРД
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения.

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДОКСОРУБИЦИН АККОРД концентрат 2 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДОКСОРУБИЦИН АККОРД

(DOXORUBICINACCORD)

Состав:

действующее вещество: doxorubicinhydrochloride;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная 37%, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения. Код АТХL01D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицин является цитостатическим антибиотиком ряда антрациклинов, изолированным из культурStreptomyces peuceticus var. caesius. Механизм диидоксорубицин связан с его способностью связываться с ДНК и подавлять синтез нуклеиновых кислот. Исследования культуры клеток показали, что антибиотик проникает внутрь клетки, где непосредственно связывается с навколоядерцевим хроматином. Наблюдается также быстрое угнетение синтеза нуклеиновых кислот и митотической активности, а также появление хромосомных аберраций.

Фармакокинетика.

Распределение

Объем розподілудоксорубіцину явно ниже общего объема тканевой жидкости, в связи с чем сообщали о значительной вариабельности показателей у разных пациентов от 500 до 2900 л/м2 площади поверхности тела. Соответственно, после внутривенного введения доксорубицин очень быстро распределяется в организме. Самые высокие концентрации были обнаружены у человека в печени, селезенке, почках, легких и сердце. Период полураспада после внутривенного введения составляет 12 минут.

Связывание с белками плазмистановитьприбыльно 75%.

Доксорубицин быстро распределяется в асците и достигает там концентрации, превышающие уровень в плазме крови («третье пространство», повышенный уровень токсичности).

Уровень проходимости к ликвора кажется настолько малым, что им можно пренебречь, однако в случае метастазов в мозг и лейкозных поражениях головного мозга он растет.

Доксорубицин проникает в грудное молоко.

Биотрансформация (метаболизм)

Происходит большей частью в печени. Важнейшим метаболитом является доксорубицинол, которому также свойственна цитотоксическая активность. Кроме того, были обнаружены другие неактивные метаболиты.

Вывод

Результаты фармакокинетических исследований с внутривенным введением миченогодоксорубицина свидетельствуют о быстром снижении концентрации лекарственного средства в плазме крови. Уровень незміненогодоксорубіцину в плазме крови является трехфазным с такими периодами полураспада: 12 минут, 3 часа и 30 часов. Относительно долгий окончательный период полувыведения отражает интенсивное связывание с тканями. Доксорубицин, в основном, выводится с желчью. Выведение препарата с желчью в течение 7 дней составляет 40-50% от введенной дозы. Очевидно, остатки оксорубицина и его метаболитов в течение длительного времени остаются в тканях. Ограниченная функция печени или нарушение оттока желчи приводят к более медленному выведению препарата и, соответственно, вызывают его накопление в плазме крови и тканях. Почками выводится примерно 2-10% препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Доксорубицин как монотерапия и в составе комбинированной терапии показан при систематическом лечении различных видов злокачественных новообразований:

· рак молочной железы;

* неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы;

* прогрессирующая саркома мягких тканей у взрослых;

* саркома Юинга;

* мелкоклеточный рак легкого (ОКРЛ);

* лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);

* неходжкинская лимфома высокой степени злокачественности;

· индукционная и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе;

· острый миелобластный лейкоз;

· прогрессирующий или рецидивирующий сосочковый/фолликулярный рак щитовидной железы;

· анапластический рак щитовидной железы;

* системное лечение локально прогрессирующего или метастазирующего рака мочевого пузыря;

* интравезикальная профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидивов;

· рецидивирующий рак яичников;

* опухоль Вильмса (стадия II в случаях высокой степени злокачественности, все прогрессирующие стадии [III-IV]);

· прогрессирующая нейробластома.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к доксорубицину или к другим компонентам препарата, другим антрациклинам или антрацендионам.

Применение доксорубицина во время беременности и кормления грудью противопоказано (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказания для внутривенного применения

Доксорубицин противопоказан:

· пациентам, у которых наблюдается выраженная миелосупрессия (в т. ч. у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям);

· при наличии кардиологических патологий в анамнезе (нестабильная стенокардия, прогрессирующая сердечная недостаточность, тяжелые нарушения сердечного ритма и проведения импульса, острые воспалительные сердечные заболевания, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, кардиомиопатия);

· у пациентов с тяжелыми поражениями почек и печени;

* у пациентов, прошедших предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов (например, эпирубицином, идарубицином или даунорубицином);

· при острых инфекционных заболеваниях.

Противопоказания для интравезикального применения:

* пролиферирующие опухоли, проникающие в мышечный слой стенок мочевого пузыря;

· инфекции мочевыводящего тракта и воспаление мочевого пузыря;

* гематурия.

Особые меры безопасности.

В связи с токсичностью вещества персоналу рекомендуется принимать следующие меры безопасности: · Персонал должен быть ознакомлен с техникой разведения и применения препарата. · Беременном медицинскому персоналу запрещается работать с препаратом. * Использование защитной одежды (защитные очки, халат, одноразовые варежки и маска) обязательно. · Соответствующая рабочая поверхность (предпочтение отдается ламинарном бокса или бокса для роботиз цитостатическими препаратами) должна быть предназначена для растворения препарата и покрыта одноразовым гигроскопической подкладкой на основе непроницаемой для жидкости пленки. · Все предметы, которые используются для применения препарата или мытья, в том числе перчатки, следует держать в контейнерах для отходов с повышенным уровнем риска, предусмотренных для сжигания при высоких температурах. * В случае разливания или вытекания вещества зараженные предметы необходимо вымочить в 1% растворе гипохлорита натрия, после чего промыть водой. · В случае контакта вещества с кожей пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. При этом тереть кожу щеткой не рекомендуется. * В случае контакта вещества с глазами следует оттянуть веко и промывать глаз водой в течение 15 минут. После этого рекомендуется немедленно обратиться к врачу. Необходимо всегда мыть руки после снятия перчаток. Необходимо соблюдать предписания по утилизации цитостатических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Доксорубицин входит в основу цитохромов P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также

P-гликопротеина (P-gp). Сообщали о клинически значимые проявления взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, с верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться стимуляторами CYP3A4 (например, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) и стимуляторами P-gp123.

Сочетание циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению площади под кривой "концентрация-время" (AUC) как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, в связи со снижением клиренса исходной субстанции препарата и уменьшения метаболизма доксорубицинола. По данным исследований, сочетание циклоспорина с доксорубицином вызывает более стойкую и долговременную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицина как монотерапии. Также сообщали о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина.

Доксорубицин применяют в комбинации с противоопухолевой химиотерапией. Аддитивный токсический эффект чаще всего проявляется проявлениями со стороны костного мозга, других кроветворных органов и желудочно-кишечного тракта (см. раздел «особенности применения»). Применение доксорубицина в комбинированной химиотерапии вместе с другими потенциально кардиотоксичными препаратами, а также одновременное применение с другими кардіоактивними препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) требует мониторинга функции сердца в течение всего периода лечения.

Одновременное применение с препаратами, которые влияют на функцию печени, может изменить метаболизм, фармакокинетику и терапевтическую эффективность доксорубицина.

Доксорубицин подавляет функцию костного мозга. Соответственно, в случае комбинированной химиотерапии, включающей в себя вещества с подобным эффектом, следует ожидать аддитивное миелосупрессивное действие (см. раздел «особенности применения»).

Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным повышением уровней различных показателей крови. Возможно, необходимо будет пересмотреть дозировку при одновременном применении доксорубицина и циклоспорина.

Циметидин, с одной стороны, снижает плазменный клиренс доксорубицина, а с другой стороны, при его применении повышается уровень показателя AUC доксорубицина.

Зато фенобарбитал снижает уровень доксорубіцинуу крови и, соответственно, может уменьшить эффективность препарата.

Доксорубицин повышает эффективность лучевой терапии. Даже если применение препарата осуществляется через значительный промежуток времени после завершения лучевой терапии, в соответствующих участках организма могут возникать серьезные симптомы.

Доксорубицин является сильным радиосенсибилизирующим веществом (радиосенсибилизатором), и вызванные доксорубицином анамнестические радиационные феномены могут быть опасными для жизни. Любое предварительное, одновременное или последующее применение лучевой терапии может вызвать повышение кардиотоксичности и гепатотоксичности доксорубицина.

Если терапия доксорубицином применяется параллельно с лечением циклофосфамидами, вместе с усилением кардиотоксичности может также возникать ухудшение симптомов геморрагического цистита.

Терапия доксорубицином может привести к повышению уровня мочевой кислоты в крови, поэтому может потребоваться пересмотр дозировки лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты в крови.

Абсорбция противоэпилептических средств (например, карбамазепин, фенитоин, вальпроат) после одновременного применения доксорубицина гидрохлорида снижается.

Доксорубицин может уменьшать пероральное всасывание дигоксина. Соответственно, во время терапии доксорубицином следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови.

Применение живых вакцин или вакцин, содержащих живые ослабленные микроорганизмы, у пациентов с поражением иммунной системы вследствие проведения химиотерапии, в том числе терапии доксорубицином, может привести к возникновению тяжелых или потенциально летальных инфекций. Соответственно, пациентам, которые проходят терапию доксорубицином, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Применение убитых или инактивированных вакцин допускается, однако реакция наци вакцины может быть сниженной. Во время лечения доксорубицином пациентам следует также избегать контактов с лицами, которые недавно получили живую вакцину против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином. Поэтому при одновременном применении может наблюдаться выпадение осадка и потеря эффективности обоих веществ.

Применение трастузумаба в сочетании с антрациклинами, такими как доксорубицин, связано с высоким риском кардиотоксичности. Не рекомендуется применять трастузумаб и антрациклины одновременно, разве что в условиях хорошо контролируемых клинических обследований с мониторингом функции сердца.

У пациентов, которые после окончания приема других кардіотоксичних веществ (прежде всего веществ с длинным периодом полураспада, таких как трастузумаб) начали лечение антрациклинами, может также возникать высокий риск кардиотоксичности. Период полураспада трастузумабу, о котором сообщали, составляет примерно 28-38 дней, и вещество может до 27 недель оставаться в крови. Поэтому врачам следует по возможности начинать терапию на основе антрациклинов не ранее, чем через 27 недель после окончания приема трастузумаба. Если антрациклины применяли до этого, необходимо осуществлять тщательный контроль функции сердца.

Следует избегать сочетания доксорубицина с амфотерицином В, поскольку это может привести к выраженной нефротоксичности.

При одновременном применении доксорубицина и ритонавира сообщали о повышенном уровне доксорубицина в сыворотке крови.

При одновременном применении с сорафенибом в дозі400 мг 2 раза в сутки наблюдались как случаи повышение показателя AUC на 21-47 %, так и случаи отсутствия изменения показателя AUC. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Сообщали о случаях некротического колита, иногда с тяжелыми последствиями в виде инфекций, при сочетании доксорубицина с цитарабином.

Если до начала применения доксорубицина применялся паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов в сыворотке крови. Определенные данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применяется перед паклитакселом.

Особенности применения.

До начала применения доксорубицина пациенты должны восстановиться после острой токсичности (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предшествующей терапии цитотоксическими средствами.

Во время терапии доксорубицином следует осуществлять тщательный контроль состояния пациента и лабораторных показателей. Перед и во время терапии необходимо контролировать функцию печени и почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует также контролировать уровень мочевой кислоты в крови, в случае гиперурикемии необходимо начать соответствующую терапию.

Перед началом терапии следует принять необходимые меры для контроля возможных генерализованных инфекций. Доксорубицин следует применять исключительно путем внутрисосудистой инъекции, поскольку паравенозная инъекция может привести к локальному некрозу и тромбофлебиту.

У пациентов с избыточной массой тела (> 130 % от идеальной массы тела) систематический клиренс доксорубицина уменьшается (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердце

Риск міокардіальної токсичности может повыситься после одновременной или предварительной радиотерапии медіастинально-перікардіальної зоны или после лечения другими потенциально кардиотоксичными веществами, а также у пациентов с особым, обусловленным заболеванием, состоянием, таким как анемия, лейкемічний перикардите и/или миокардите.

Перед началом лечения следует провести точное обследование функции сердца, а во время лечения обеспечить тщательный контроль с целью снижения риска кардиотоксичности, как и описано для других соединений антрациклинов. Заболевания сердца в анамнезе или предыдущая терапия антрациклинами в высокой суммарной дозе или другими потенциально кардиотоксичными веществами представляет собой дополнительный фактор повышенного риска кардиотоксичности, вызванной доксорубицином. У детей и подростков наблюдается повышенный риск кардиотоксичности с отсроченными проявлениями. У женщин был обнаружен более высокий риск, чем у мужчин. Для контроля действия препарата рекомендуется проведение дополнительных кардиологических обследований.

Кардиотоксичность может проявляться в двух разных формах:

Острая (ранняя) кардиотоксичность не зависит от дозировки и характеризуется неспецифическими изменениями на ЭКГ (депрессия сегмента ST, синусовая тахикардия, суправентрикулярные и вентрикулярні экстрасистолы). Также есть данные о тахиаритмии, в том числе преждевременное сокращение желудочков и вентрикулярной тахикардию, брадикардию, а также о атриовентрикулярные блокады и блокады ножек пучка Гиса. Эти проявления обычно не обусловливают возникновения поздней кардиотоксичности, они редко имеют клиническое значение и, вообще, не считаются причиной для прекращения лечения доксорубицином.

Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность дозозависимая и обычно возникает в конце курса лечения или в течение 2-3 месяцев после завершения терапии. Также сообщали о случаях еще более поздних проявлений в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения терапии. Она проявляется преимущественно в форме левосторонней сердечной недостаточности и/или признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и ритм галопа. Также наблюдались подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Опасная для жизни застойная сердечная недостаточность является самой тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и представляет собой кумулятивную дозолімітуючу токсичность препарата.

Поскольку до сих пор не существует надежного метода прогнозирования возникновения острой сердечной недостаточности, то вызванная антрациклинами кардиомиопатия соотносится с устойчивым снижением напряжения QRS, увеличением систолического интервала (продолжительность фазы преобразования/длительность периода изгнания крови из левого желудочка) более нормальные границы и снижением длительности периода изгнания крови из левого желудочка по сравнению с исходными значениями перед началом лечения. Перед началом лечения и во время лечения следует проводить электрокардиографию, эхокардиографию и многопроекционное радиоизотопное обследование сердца, а также определять продолжительность периода изгнания крови из левого желудочка. Ранняя клиническая диагностика повреждений миокарда, вызванных применением доксорубицина, считается важной составляющей лечения. В соответствующих случаях показано лечение наперстянкой, диуретиками, а также диета с ограниченным употреблением соли и постельный режим.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, оценивается в пределах примерно 1-2 % при применении кумулятивной дозы 300 мг/м2, медленно растет с увеличением общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м2. Далее риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, поэтому не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м2.

Кроме того, факторами риска кардиотоксичности являются активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, предшествующее или одновременное проведение лучевой терапии медиастинальной или перикардиальной зоны, предыдущее лечение другими антрациклинами или антрацендіонами, одновременное применение препаратов, которые могут угнетать сократительную функцию сердца, а также возраст свыше 70 лет. В таких случаях общая суммарная доза у взрослых не должна превышать 400 мг/м2. У пациентов, получающих высокую кумулятивную дозу, а также у таких, в которых проявляются факторы риска, необходим тщательный контроль сердечной функции. Однако доксорубицин может вызывать кардиотоксичность и при применении низких суммарных доз, а также тогда, когда не прогнозируются никакие факторы риска.

Вероятно, токсичность доксорубицина и других антрациклинов и антрацендионов аддитивна.

Костный мозг

Как и другие цитотоксические вещества, доксорубицин может вызывать угнетение функции костного мозга. Поэтому до начала лечения и в течение каждого курса лечения доксорубицином следует исследовать развернутую формулу крови, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является основным проявлением гематологической токсичности и самым частым проявлением дозообмежувальної токсичности препарата. Лейкопения и нейтропения в целом достигают минимального уровня через 10-14 дней после введения препарата; нормализация количества лейкоцитов и нейтрофилов обычно наблюдается до21 дня. Могут также наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии проявляются повышением температуры, развитием инфекций, сепсиса/септицемии, септического шока, геморрагиями, тканевой гипоксией или летальным исходом.

Возникновение вторичного лейкоза с предыдущей прелейкемической фазой или без нее наблюдалось у пациентов, которые лечились антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще всего возникает при комплексном применении этих препаратов с ДНК-токсическими антинеопластическими средствами, в комбинации с радиотерапией, в случаях осложнений предыдущего лечения цитотоксическими средствами или в случаях значительного повышения дозы антрациклинов. Такой лейкоз имеет латентный период от 1 до 3 лет.

Желудочно-кишечный тракт

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Уже в начале применения препарата могут возникать мукозит / стоматит, которые в тяжелых случаях в течение нескольких суток могут прогрессировать до язв на слизистых оболочках. В основном эти проявления исчезают на 3-ю неделю лечения.

Функция печени

Основной путь выведения доксорубицина пролегает сквозь гепатобилиарную систему. До начала и в течение лечения доксорубицином следует определять уровень билирубина в сыворотке крови. Больным с повышенным уровнем билирубина свойствен более медленный клиренс доксорубицина, связанный с увеличением общей токсичности. Для лечения таких больных рекомендовано уменьшить дозу препарата. В случаях тяжелого поражения функции печени доксорубицин назначать нельзя (см. раздел «противопоказания»).

Кожные реакции в месте введения

Флебосклероз может возникнуть в случаях инъекции в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену. Четкое соблюдение рекомендаций по технике введения препарата поможет минимизировать риск флебита/тромбофлебита в месте инъекции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Экстравазациядоксорубицина во время внутривенной инъекции может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырчатых высыпаний, тяжелое воспаление рыхлой клетчатки), некроз и тромбофлебит.

Если в зоне введения иглы возникает чувство жжения, это свидетельствует о паравенозном введении. Если во время внутривенного введения доксорубицина появляются проявления экстравазации, инъекцию следует немедленно прекратить. Иглу необходимо сначала оставить, а затем, после короткого всасывания, удалить. Рекомендуется не позднее чем через 6 часов после экстравазации осуществить внутривенное вливание дексразоксана (по вопросам дозирования и дальнейшей информации ознакомьтесь с информацией о лекарственном средстве дексразоксан). В случаях, когда дексразоксан противопоказано, рекомендуется локально нанести диметилсульфоксид 99 % на площадь поверхности кожи, в два раза большую, чем пораженный участок (4 капли на 10 см2поверхні кожи), и повторять 3 раза в сутки в течение по крайней мере 14 дней. В соответствующих случаях следует удалить отмершие ткани. С целью достижения противоположного эффекта необходимо последовательно обеспечить охлаждение пораженной зоны, например для уменьшения боли, путем применения диметилсульфоксида (вазоконстрикция против вазодилатации). Другие меры рассматриваются в литературе как спорные и неоднозначные.

Другое

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуцированного циклофосфамидом, а также усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. Также отмечается токсическое влияние лучевой терапии на миокард, слизистую оболочку, кожу и печень.

Сообщали также о токсических реакциях (со стороны миокарда, слизистых оболочек, кожи и печени) на лучевую терапию.

Как и в случае других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии (в том числе летальные), включая эмболии легочных сосудов. В связи с катаболизмом Пурина, который обычно сопровождает быстрый лизис злокачественных клеток (синдром лизиса опухоли), лечение доксорубицином может вызвать гиперурикемию. После начального лечения необходимо осуществить контроль показателей мочевой кислоты в крови, калия, кальция фосфата и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика с применением аллопуринола для предотвращения гиперурикемии может минимизировать риск возможных осложнений в виде синдрома лизиса опухоли.

Дополнительные предостерегающие указания и меры безопасности при других видах введения

Интравезикальное введение

Интравезикальное введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (в частности дизурию, полиурию, никтурию, болезненное мочеиспускание, гематурию, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам при катетеризации, таким как обструкция уретры, в связи с опухолями мочевого пузыря.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

У женщин доксорубицин во время лечения может вызывать аменорею и бесплодие. Обычно после окончания терапии овуляция и менструация восстанавливаются, однако сообщали также о случаях преждевременной менопаузы.

Во время исследований на животных наблюдалась токсическое действие доксорубицина на репродуктивные органы самцов (атрофия яичек, диффузная дегенерация семявыводящих протоков и гипоспермия).

Доксорубицин обладает мутагенными свойствами и может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми. В некоторых случаях была зафиксирована нормализация показателей спермограммы, иногда через несколько лет после окончания терапии. Мужчины, получающие лечение доксорубицином, должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность и период кормления грудью

Доксорубицин у крыс оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Применение доксорубицина во время беременности и во время лактации противопоказано.

Как женщины, так и мужчины, принимающие доксорубицин, должны позаботиться об эффективных средствах контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если после окончания терапии пациент/пациентка желает завести ребенка, рекомендуется в обязательном порядке получить медико-генетическую консультацию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность к активному участию в дорожном движении или управлению механизмами может быть нарушена.

Способ применения и дозы.

Доксорубицин должны назначать исключительно врачи, имеющие опыт лечения цитостатическими препаратами. Дозировку обычно высчитывают на основе площади поверхности тела.

Общая доза доксорубицина в пределах одного цикла зависит от показаний и от того, он применяется как монотерапия или в составе комбинированной терапии.

Пероральное, подкожное, внутримышечное и интратекальное введение доксорубицина противопоказано!

Доксорубицин в инъекционном флаконе не является инфузионным флаконом; для извлечения его содержимого следует использовать стерильную иглу и шприц. Особенности применения лекарственного средства см. в разделе «Особые меры безопасности».

Обратите внимание, что дозировка S-липосомального доксорубицина отличается от дозировки обычного доксорубицина. Запрещено взаимно заменять соответствующие указания по дозировке.

Внутривенное введение

Обычно доксорубицин применяют внутривенно. Раствор вводят в трубку системы внутривенного вливания со свободным потоком (0, 9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы). Введение должно длиться от 3 до 20 минут, это позволит минимизировать риск возникновения тромбоза или перивенозной экстравазации. Не рекомендуется вводить лекарственное средство путем непосредственного укола из-за риска экстравазации, поскольку он существует даже тогда, когда при всасывании имеется достаточный обратный ток крови.

Стандартная дозировка при начальной терапии

В случае монотерапии рекомендуемая начальная стандартная доза у взрослых составляет 60-75 мг/м2 поверхности тела на каждый цикл. Общая начальная доза на цикл может быть применена в виде разового дозировка, разделенная на три дня подряд или может быть применена в 1-й и 8-й дни. При нормальном восстановлении организма после токсического действия (в частности депрессии костного мозга и стоматита) лечебные курсы можно повторять каждые 3-4 недели. Еженедельное применение в пределах 10-20 мг/м2 поверхности тела также оказалось эффективным.

При комбинированной терапии с применением других цитотоксических препаратов с перекрывающим токсическим потенциалом рекомендуемая доза составляет 30-60 мг/м2 поверхности тела на каждый цикл.

На основании многолетнего клинического опыта рекомендуются такізниження дозировка:

а) на основании анализа крови:

лейкоциты тромбоциты доксорубицин

более 5000 более 150 000 100 %

4000–5000 100 000–150 000 75 %

3000–4000 75 000–100 000 50 %

2000–3000 50 000–75 000 25 %

менее 2000 менее 50 000 0 %

b)на основании функции печени и почек:

У пациентов с повышенными уровнями в сыворотке крови

- билирубин 1, 2-3 мг/дл ½ початковоїдози

- билирубин > 3-5 мг/дл ¼ начальной дозы

При тяжелых нарушениях функции печени (более 5 мг/дл) применять доксорубицин не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

При почечной недостаточности с показателем скорости клубочковой фильтрации меньше

10 мл/мин следует применять 75 % рассчитанной дозы.

Во время лечения поверхностного рака мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов опухолей после трансуретральной резекции может быть назначено интравезикальное введение доксорубицина. Рекомендуется осуществлять инстилляцию 30-50 мг в 25-50 мл соляного раствора. При локальной токсичности (химический цистит) дозу необходимо вводить в 50-100 мл соляного раствора. Инстилляции можно повторять с недельными или месячными интервалами.

Для предотвращения нежелательного разведения препарата мочой пациенту следует в течение 12 часов перед инстилляцией не употреблять жидкость; благодаря этому можно уменьшить выработку мочи до 50 мл в час. Во время действия лекарственного средстваin situ необходимо переворачивать пациента на 90°. В целом, показанное время действия составляет 1 час. После этого пациенту следует опорожниться. Интравезикальное введение не назначается при пролиферирующих опухолях, проникающих в мышечный слой стенок мочевого пузыря.

Особые группы пациентов

Пациентам, которые перед этим прошли интенсивный курс лечения, детям, пациентам пожилого возраста, пациентам с избыточной массой тела или с опухолевой инфильтрацией костного мозга необходимо применять сниженные начальные дозы или же придерживаться более длительного интервала между циклами лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется применять доксорубицин (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Показан для внутривенного и интравезикального применения.

Дети. Может быть необходимо снижение дозировки. У детей выше риск возникновения проявлений отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. У детей максимальная суммарная общая доза составляет 400 мг/м2.

Передозировка.

Очень высокие одноразовые дозы лекарственного средства вызывают острое поражение сердечной мышцы, в том числе стенокардию, коронарную недостаточность и инфаркт миокарда в течение 24 часов, тяжелопригничення деятельности костного мозга (в частности лейкопению и тромбоцитопению) в течение 10-14 дней и желудочно-кишечную токсичность (прежде всего мукозит). В случае возникновения слабости сердечной мышцы необходимо прекратить лечение доксорубицином. При тяжкомупригніченні деятельности костного мозга может потребоваться принятие общих мер противодействия, таких как переливание крови, антибиотикотерапия и перевода пациента в асептическое помещение. Доксорубицин не подлежит диализу. Специфический антидот для доксорубицина неизвестен. Хроническая передозировка суммарной дозой свыше 550 мг/м2 повышает риск возникновения кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, которую необходимо лечить традиционными методами. Отсроченная сердечная недостаточность может возникнуть в течение 6 месяцев после передозировки.

Побочные реакции.

Ниже приведена классификация побочных эффектов, возникающих в связи с применением доксорубицина, по классам пораженных органов (MedDRA) и частотой. При оценке побочных действий были использованы следующие критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до ≤l/100), редко (от ≥1/10 000 до ≤1/1 000), очень редко (≤1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии:

очень часто: инфекция;

часто: сепсис/септицемия;

нечасто: септический шок.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и неспецифические образования (включая кистами и полипами):

нечасто: острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз.

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы:

очень часто: миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тканевая гипоксия или смерть, фебрильная нейтропения;

нечасто: вторичные лейкозы.

Со стороны иммунной системы:

редко ангионевротический отек век и языка с респираторными нарушениями;

очень редко: анафилаксия;

частота неизвестна: анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания:

очень часто: анорексия;

нечасто: обезвоживание;

очень редко: гиперурикемия;

частота неизвестна: синдром лизиса опухоли (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения:

часто: конъюнктивит;

частота неизвестна: кератит, повышенная слезоточивость.

Со стороны сердца:

часто кардиотоксичность, которая может проявляться в форме кардиомиопатии, синусной тахикардии, тахиаритмии, брадикардии, застойной сердечной недостаточности;

очень редко: атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса.

Со стороны сосудов:

очень часто: тромбофлебит;

часто: флебит, геморрагия;

нечасто: тромбоэмболия;

очень редко: шок;

частота неизвестна: приливы крови.

Со стороны дыхательных путей, грудной клетки и средостения:

редко: респираторные нарушения, отек слизистой оболочки носа, учащенное дыхание и одышка, лучевой пневмонит.

Со стороны ЖКТ:

очень часто: тошнота/рвота, мукозит, стоматит, диарея;

часто: эзофагит, боль в животе или ощущение жжения;

нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, эрозивный гастрит, некротический колит, иногда с тяжелыми последствиями в форме инфекций при сочетании доксорубицина с цитарабином;

очень редко: эрозии, изменение цвета слизистой оболочки рта.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень часто: локальная токсичность, онихолизис, экзантема, эритема, фотосенсибилизация, эритродизестезия ладоней и подошв, алопеция;

часто: зуд, гиперчувствительность кожи к облучению, гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница;

очень редко: акральная эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костей:

очень редко: общая мышечная слабость;

частота неизвестна: боль в суставах.

Со стороны почек и мочеполовой системы:

часто: послеинтравезикального введения: цистит с дизурией, полакиурией, гематурией, полиурией, никтурией, странгурией; некроз и спазмы мочевого пузыря;

частота неизвестна: красный оттенок мочи через 1–2дня после приема, острое нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень редко: аменорея, олигоспермия, азооспермия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто: повышенная температура, астения, озноб;

часто: реакции в месте введения;

очень редко: общее плохое самочувствие/слабость;

неизвестно: флебосклероз (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование:

очень часто: бессимптомное уменьшение длительности периода изгнания крови из левого желудочка, изменения на ЭКГ, изменения уровней трансаминаз, увеличение массы тела.

а у пациенток с раком молочных желез на ранней стадии, получавших адъювантную терапию оксорубицином (исследование в-15 Национальной программы США по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки).

Описанные выше побочные эффекты терапии доксорубицином обычно обратимы.

Сообщение о нежелательных реакциях на лекарственное средство

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о нежелательных реакциях. Это позволяет вести постоянный мониторинг баланса пользы и риска соответствующего медицинского средства.

Срок годности.

Срок годности закрытого флакона -18 месяцев.

Предлагаемый срок годности (после первого вскрытия упаковки/контейнера).

Подготовленные растворы для инфузий:

Химическая и физическая стабильность после открытия флакона была продемонстрирована в течение периода:

  • до 28 дней - при температуре от 2° до 8 °Су 0, 9 % растворе хлорида натрия;
  • до 7 дней-при температуре 25 °C в 5% инъекции (растворе) глюкозы

при условии приготовления в стеклянных контейнерах, в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Если он сразу не используется, ответственность за время хранения и условия использования возлагается на пользователя, обычно этот период не может длиться дольше, чем 24 часа при температуре от 2 до 8 °С, за исключением разведения в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Предлагаемый срок годности (после восстановления/растворения или разведения).

Открытые флаконы: продукт следует применить немедленно после открытия флакона.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Доксорубицин не следует смешивать с другими веществами. Избегайте контакта со щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина. В связи с химической несовместимостью не следует смешивать доксорубицин с гепарином. Доксорубицин не следует смешивать с фторурацилом (например, в одном флаконе для вливания или в Y-образной части системы вливания), поскольку эти лекарственные средства несовместимы, ведь в случае их сочетания может образовываться осадок. Если необходима одновременная терапия доксорубицином и фторурацилом, то рекомендуется промывать систему внутривенного вливания между приемом обоих лекарственных средств.

Упаковка.

По 5 мл или 10 мл или 25 мл или 50 мл, или100 млконцентрата дляраствора для инфузий в стеклянном флаконе (типе). Флакон укупорен пробкой из хлорбутилового каучука и обжат алюминиевым колпачком.

По 1 флакону в коробке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Лимитед/AccordHealthcareLimited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания/Ground Floor, Sage House, 319 PinnerRoad, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.