Инструкция

для медицинского применения препарата

ДОКСОЛІК^®

(DOXOLIK)

Состав:

действующее вещество: 1 мл раствора содержит2 мг доксорубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, 0, 1 М раствор хлористоводородной кислоты, вода для ін’ єкцій.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инъекций / инфузий.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код АТС L01D B01.

Клинические характеристики.

Показания.

Саркома мягких тканей, остеогенная саркома, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, рак щитовидной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак мочевого пузыря, мелкоклеточный бронхогенный рак легких, нейробластома.

Лечение множественной миеломы, рака эндометрия, рака шейки матки, опухолей Вильмса, опухолей головы и шеи, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака яичка и рака печени.

Внутрішньоміхурово для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ.

Противопоказания.

· Повышенная чувствительность к доксорубицину, химически родственных веществ или к другим ингредиентам препарата.

· Выраженное угнетение функций костного мозга, вызванное применением других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии.

· Предварительное лечение антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах.

· Острая сердечная недостаточность (имеющаяся или в анамнезе).

· Период беременности или кормления грудью.

· Острый гепатит, билирубинемия.

· Не рекомендуется повторять курсы лечения при наличии язвенного стоматита (его развитию может предшествовать ощущение жжения во рту).

· ДОКСОЛІК^® нельзя применять внутрішньоміхурово для лечения рака мочевого пузыря у пациентов со стенозом уретры, если невозможна катетеризация.

· ДОКСОЛІК^® не следует применять внутрішньоміхурово в случае инвазивных опухолей, которые проросли сквозь стенку мочевого пузыря, а также при наличии инфекций мочевого тракта, воспалительных процессов в мочевом пузыре, гематурии.

· Не применяется для лечения саркомы Капоши, вызванной ВИЧ-инфекцией, которая контролируется местной терапией или системной терапией α -интерфероном.

Способ применения и дозы.

ДОКСОЛІК^® можно вводить:

· путем внутривенной (болюсной) инъекции продолжительностью 2-5 минут или путем непрерывной инфузии через боковой порт инфузионной системы в струю раствора натрия хлорида для ін’ єкцій или инфузий, 9 мг/мл, 5 % раствора глюкозы или смеси раствора натрия хлорида для ін’ єкцій или инфузий, 9 мг/мл и 5 % раствора глюкозы;

· путем внутривенной инфузии после разведения раствором натрия хлорида для ін’ єкцій или инфузий, 9 мг/мл, 5 % раствором глюкозы или смесью раствора натрия хлорида для ін’ єкцій или инфузий, 9 мг/мл и 5 % раствора глюкозы.

При введении препарата путем болюсной инъекции максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови выше, чем при внутривенной инфузии, поэтому риск кардиотоксических эффектов, вероятно, выше.

При внутривенном введении ДОКСОЛІК^® необходимо принимать все меры для предотвращения перивенозной экстравазации, которая вызывает местный некроз тканей и тромбофлебит.

ДОКСОЛІК^® нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно.

ДОКСОЛІК^® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Дозы для взрослых.

Дозы ДОКСОЛІК^® определяются с учетом вида опухоли, функции печени пациента и сопутствующей химиотерапии. При монотерапии рекомендуемая доза ДОКСОЛІК^® составляет 60? 75 мг / м² поверхности тела при введении путем внутривенных инъекций 1 раз в 3 недели. Также ДОКСОЛІК^® можно вводить внутривенно в дозе 20 мг/м² три дня подряд с повторением курсов через три недели. Максимально допустимая кумулятивная доза при монотерапии составляет 550 мг / м² поверхности тела.

Исследования показали, что при еженедельном введении препарата эффективность терапии такая же, как и при введении ДОКСОЛІК^® каждые три недели, однако кардиотоксический эффект наблюдается реже. Рекомендуемая доза при такой схеме лечения составляет 20 мг / м² еженедельно, хотя объективный эффект отмечается уже при дозах 6-12 мг/м² поверхности тела. При применении ДОКСОЛІК^® в сочетании с другими цитотоксическими препаратами со схожим профилем токсичности дозы следует уменьшать.

Коррекция доз при лечении специфических групп пациентов.

Дозы для пациентов с нарушениями функции печени

При лечении больных с нарушением функции печени дозы ДОКСОЛІК^® следует уменьшать. При повышении уровня билирубина в сыворотке крови до 12-30 мг дозы уменьшают вдвое, а при уровне билирубина более 30 мг – в 4 раза.

Дозы для пациентов с нарушениями функции почек

При наличии у пациентов нарушений функции почек корректировать дозы обычно нет необходимости.

Дозы для пациентов группы риска развития кардиологической патологии.

В случае повышенной вероятности кардиотоксического поражения ДОКСОЛІК^® целесообразно вводить путем 24-часовых непрерывных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается. У таких пациентов перед началом каждого курса лечения следует измерять фракцию выброса левого желудочка. При наличии болезней сердца или в случае предшествующей лучевой терапии области сердца следует избегать превышения кумулятивной дозы ДОКСОЛІК^® 400 мг / м² поверхности тела и необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Дозы для лечения детей.

Детям ДОКСОЛІК^® назначают в более низких дозах из-за повышенного риска кардиотоксических эффектов (особенно отсроченных).

Внутримышечная терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карцинома in situ.

Рекомендуемая доза ДОКСОЛІК^® при внутрипузырных применении составляет 50 мг в 50 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для ін’ єкцій или для инфузий. Препарат вводится через стерильный катетер сначала еженедельно, а затем ежемесячно. Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена, она может быть в пределах 6-12 месяцев. Ограничений относительно максимальной кумулятивной дозы при внутрипузырных применении (в отличие от внутривенного) нет, поскольку в этом случае системная абсорбция ДОКСОЛІК^® является очень незначительной.

Побочные реакции.

Дозолимитирующими токсическими эффектами являются угнетение функции костного мозга и кардиотоксичность. ДОКСОЛІК^® может потенцировать побочные эффекты лучевой терапии и других химиотерапевтических препаратов (стрептозоцина, метотрексата, циклофосфамида).

По частоте побочные реакции распределены на такие категории: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100 – < 1/10), нераспространенные (≥ 1/1000 – < 1/100), редко распространенные (≥ 1/10000 – < 1/1000), единичные (< 1/10000).

Со стороны сердечной системы

Очень распространены: кардиомиопатия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматичне уменьшение фракции выброса левого желудочка и застойная сердечная недостаточность; симптомы кардиотоксичности, в частности аритмия, могут появляться сразу же после введения препарата; изменения ЭКГ (в частности признаки блокады сердца, уплощение зубца T и депрессия сегмента ST) могут наблюдаться до двух недель после введения ДОКСОЛІК^®; возможны перикардит и миокардит, артериальная гипертензия, одышка, вазодилатация.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень распространены: угнетение функции костного мозга (возможны транзиторная лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, гипохромная анемия, тромбоцитопения, лихорадка, повышенный риск развития инфекций). Клиническими проявлениями токсического влияния доксорубицина на костный мозг/гематологические параметры могут быть сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть. Количество форменных элементов крови снижается до минимума через 10-14 суток после введения препарата.

Со стороны органа зрения

Редко распространенные: конъюнктивит, усиленное слезоотделение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения

Одиночные: токсическое поражение легких (с такими проявлениями как частое дыхание, удушье, плевральный выпот, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентричний гранулематоз, угнетение дыхания, которое угрожает жизни, синдром, подобный постпульмонектомічного, интерстициальный пневмонит, лучевой пневмонит, эмболия легочной артерии); усиление кашля, фарингит, инфекции верхних отделов респираторного тракта.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространены: через 5-10 суток после введения ДОКСОЛІК^® могут наблюдаться тошнота, рвота, воспаление слизистых оболочек (стоматит, эзофагит, проктит), колітмісцева токсичность, диарея, боль в животе, анорексия, запор, диспепсия, боль во рту, гиперпигментация и кандидоз слизистой оболочки рта, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит. Поражения желудочно-кишечного тракта может вызвать образование язв, кровотечения, некроз и перфорацию кишечника.

Первым признаком развития воспаления слизистых оболочек обычно является ощущение жжения во рту и горле через 5-10 суток после введения ДОКСОЛІК^®. В дальнейшем могут образовываться язвы с риском развития вторичной инфекции. Также возможно воспаление слизистых оболочек влагалища, прямой кишки и пищевода.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Распространенные: при внутрипузырных применении ДОКСОЛІК^® возможны такие побочные эффекты как гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, боль при мочеиспускании, полиурия. Обычно эти реакции умеренной тяжести и непродолжительны. При внутрипузырных применении также иногда развивается геморрагический цистит, что может повлечь уменьшение вместимости мочевого пузыря, и некроз стенки мочевого пузыря. ДОКСОЛІК^® может окрашивать мочу в красный цвет. Возможны инфекции мочевыделительных путей, дизурия и вагинит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень распространены: обратимая алопеция развивается у большинства пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевого ложа и кожных складок, аномальная пигментация, обесцвечивание кожи, оніхоліз, сухость кожи; ладонно-подошвенная еритродизестезія (ДПЕ), открытые повреждения кожи (негерпетичні), грибковая инфекция, буллезные высыпания, дерматит, эритематозная сыпь, дефекты ногтей, шелушение кожи, везикулобульозний сыпь, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, потливость, акне, опоясывающий герпес, петехии. Доксорубицин вызывает сильное раздражение тканей, при экстравазации в месте введения возможны боль, раздражение, воспаление, тромбофлебит и даже серьезные язвы и некроз тканей.

Нераспространенные: реакции гиперчувствительности, в частности кожные реакции (сыпь, эритема, зуд, крапивница, ангионевротический отек, лихорадка, анафилаксия), фотосенсибилизация. ДОКСОЛІК^® потенцирует реакцию нормальных тканей на облучение. В случае применения ДОКСОЛІК^® через некоторое время после окончания курса лучевой терапии также возможна поздняя реакция (возвращение симптомов радиационного поражения).

Со стороны эндокринной системы

Одиночные: нарушение роста и эндокринные нарушения у детей препубертатного возраста при интенсивной химиотерапии.

Со стороны метаболизма

Очень распространены: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)

Нераспространенные: у детей возможен повышенный риск развития в будущем вторичных неопластических заболеваний, особенно острого миелоидного и лимфоидного лейкозов.

Редко распространенные: вторичный острый миелоидный лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся доксорубицином в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, которые повреждают ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким (1-3 года).

Со стороны сосудистой системы

Одиночные: флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, кровотечения.

Со стороны гепатобилиарной системы

Распространенные: незначительное транзиторное повышение уровней печеночных ферментов, повышение уровня общего билирубина. В случае сопутствующей лучевой терапии на участок печени возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени.

Со стороны репродуктивной системы

Аменорея, олигоспермия или азоспермия.

Со стороны нервной системы

Парестезия, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревога, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения вкуса.

Эффекты общего характера и местные реакции

Редко распространенные: астения, чувство усталости, слабость, в случае слишком быстрого введения препарата возможен приток крови к лицу, повышенная температура, лихорадка (лихорадка), озноб.

Другие эффекты

Боль в костях, мышечно-скелетная боль, фолликулит, боль в груди, судороги ног, отеки, отек ног, носовое кровотечение, боль в спине, недомогание, снижение массы тела, кахексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, дегидратация.

Передозировка.

При передозировке наблюдаются те же симптомы, что и при терапевтическом применении ДОКСОЛІК^®, однако их интенсивность выше. Однократное введение ДОКСОЛІК^® в дозах 250 мг и 500 мг приводило к летальному исходу. В течение 24 часов после передозировки может развиться острая дегенерация миокарда. Возможно тяжелое угнетение функции костного мозга со снижением количества форменных элементов крови до минимума через 10-15 суток после введения ДОКСОЛІК^®. Сердечная недостаточность может развиться в течение 6 месяцев после передозировки.

В случае передозировки необходимо как можно скорее начать симптоматическое лечение, в частности назначить сердечные гликозиды и диуретики.

Поскольку вследствие тяжелой миело - и иммуносупрессии могут развиваться кровотечения и инфекции, следует принимать соответствующие меры. В таких случаях могут потребоваться переливание крови и изоляция больных в стерильных больничных боксах.

Гемодиализ в случае передозировки неэффективен, поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью и через кишечник.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Противопоказан. Есть основания полагать, что ДОКСОЛИК^® может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому его не следует применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным и эмбриотоксическим.

Пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и как минимум в течение 3 месяцев после окончания терапии препаратом.

ДОКСОЛІК^® проникает в материнское молоко, поэтому препарат нельзя применять в период кормления грудью. Если состояние пациентки требует применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Дети.

Препарат применяют по показаниям детям.

Детям ДОКСОЛІК^® назначают в более низких дозах из-за повышенного риска кардиотоксических эффектов (особенно отсроченных). По этой же причине рекомендуется проводить регулярные кардиологические обследования пациентов после окончания терапии препаратом.

Вследствие угнетения функции костного мозга количество форменных элементов крови у детей снижается до минимума через 10-14 суток после начала лечения, однако затем гематологические показатели обычно быстро нормализуются благодаря большим резервам костного мозга у детей по сравнению со взрослыми.

Особые меры безопасности.

Допускается лишь однократный отбор препарата из флакона.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

Учитывая токсичность препарата, рекомендуются следующие меры предосторожности:

· Персонал необходимо ознакомить с правилами работы с препаратом.

· Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

· При манипуляциях с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками).

· Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и введения препарата, включая перчатки, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

В случае случайного попадания раствора ДОКСОЛІК^® на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором натрия бикарбоната и обратиться за медицинской помощью.

При разбрызгивании или разливке раствора ДОКСОЛИК^® загрязненное место необходимо обработать (залить) разбавленным раствором натрия гипохлорита (с концентрацией активного хлора 1 %), желательно на длительное время (на ночь), а затем промыть водой. Все материалы, которые использовались во время уборки, необходимо уничтожать так же, как это указано выше.

Особенности применения.

Лечение препаратом ДОКСОЛІК^® должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии ДОКСОЛИК^® проходила в условиях стационара, поскольку в это время пациенты требуют тщательного наблюдения и регулярного контроля главных лабораторных показателей. До начала лечения ДОКСОЛИК^® необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением главных гематологических показателей.

При терапии ДОКСОЛІК^® тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и по меньшей мере в течение 3 месяцев после окончания лечения препаратом ДОКСОЛИК^®.

Экстравазация

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и / или жжение в месте внутривенного введения препарата. В случае подозреваемой экстравазации следует немедленно прекратить введение ДОКСОЛІК^® и продолжить его в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Сообщалось о применении в таких случаях с различным успехом таких мер как немедленное охлаждение и частые аппликации диметилсульфоксида. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии относительно необходимости широкого вскрытия пораженного участка.

Кардиотоксичность

Поскольку установлено, что с увеличением кумулятивной дозы антрациклинов возрастает риск развития кардиомиопатии, кумулятивная доза ДОКСОЛИК^® не должна превышать 450 ? 550 мг / м² поверхности тела. При более высоких дозах риск развития сердечной недостаточности значительно возрастает.

Признаками кардиотоксического действия доксорубицина могут быть тахикардия, изменения ЭКГ или сердечная недостаточность, которая может развиваться внезапно как во время лечения ДОКСОЛІК^®, так и через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии без появления каких-либо предварительных изменений ЭКГ. Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, которые лечились ДОКСОЛІК^® сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная ДОКСОЛІК^® может быть резистентной к традиционному лечению.

Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на участок средостения или перикарда, лечились ранее антрациклинами и/или антрацендионами, больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пожилых пациентов (в возрасте старше 70 лет) и детей (младше 15 лет).

Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг/м² поверхности тела. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предшествующую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксичными препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например, даунорубіцином), а также лучевую терапию на область средостения или перикарда.

Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

При лечении ДОКСОЛІК^® могут наблюдаться такие изменения ЭКГ как уменьшение амплитуды комплекса QRS и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка.

Особая осторожность необходима при лечении ДОКСОЛІК^® больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, которые получали другие кардиотоксические препараты, например, циклофосфамид.

Контроль функции сердца

Функцию сердца необходимо оценивать до начала лечения ДОКСОЛІК^® регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии. Рекомендуется проводить ЭКГ-исследования до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или аритмии, являются обычными признаками острой, транзиторной (обратимой) токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановления терапии препаратом. Однако стойкое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30 % амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5 % фракции укорочения лечения ДОКСОЛІК^® рекомендуется прекратить.

Оптимальным методом прогнозирования развития кардиомиопатии является оценка снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ), которая определяется с помощью ультразвукового или сцинтиграфического исследования сердца. ФВЛШ необходимо определять до начала лечения ДОКСОЛІК^® и проверять каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг/м² поверхности тела. Исследование также следует проводить при появлении любых клинических признаков развития сердечной недостаточности. Как правило, снижение абсолютного показателя ФВЛШ до уровня ниже 50 % или более чем на 10 % у пациентов с нормальными начальными исходными показателями (ФВЛШ ≥ 50 %) считается признаками развития нарушений функции сердца. В таких случаях необходимо тщательно оценивать потенциальный риск и пользу от продолжения терапии ДОКСОЛІК^®.

Миелосупрессия

Поскольку при терапии ДОКСОЛИК^® часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной вследствие аддитивного действия препаратов.

Чаще всего развивается нейтропения, реже – тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 суток после введения ДОКСОЛІК^®. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 сутки после введения препарата. Терапию ДОКСОЛІК^® нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньше 2000 / мм³. При лечении острого лейкоза этот предел, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже.

Вследствие тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения дозы или приостановки терапии ДОКСОЛІК^®.

Поскольку ДОКСОЛІК^® действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции.

Легочная токсичность

В случае комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например, гемцитабіном, блеомицином, таксанами или ритуксимабом) в сочетании с лучевой терапией на область средостения или без нее, а также при лечении пациентов со склонностью к заболеваниям легких необходимо учитывать возможность токсического действия доксорубицина на легкие.

Гиперурикемия

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии ДОКСОЛІК^® быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л / м² поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (Аллопуринол).

Нарушение функции печени

Поскольку ДОКСОЛІК^® экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение ДОКСОЛІК^® может замедляться, а токсические эффекты – усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина).

Изменение окраски мочи

Пациентов следует предупреждать, что ДОКСОЛІК^® может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

ДОКСОЛІК^® оказывает умеренное негативное влияние на способность управлять автотранспортом или работу с другими механизмами. Если у пациента наблюдаются такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота или рвота, ему не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении ДОКСОЛІК^® после или в сочетании с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность.

Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила.

ДОКСОЛІК^® может вызывать обострение геморрагического цистита, который развился вследствие предыдущей терапии циклофосфамидом.

Поскольку ДОКСОЛІК^® быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например, метотрексата) токсичность ДОКСОЛІК^® потенциально может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата.

При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и ДОКСОЛІК^® концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Это может вызвать более выраженное угнетение функции костного мозга и чрезмерную иммуносупрессию.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов. Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 могут стимулировать метаболизм ДОКСОЛІК^® с возможным снижением эффективности терапии.

ДОКСОЛІК^® потенцирует действие облучения и может, даже через некоторое время после окончания курса лучевой терапии, вызывать тяжелые симптомы в облученной области.

При комбинированной терапии доцетакселом и ДОКСОЛІК^® выше вероятность развития нейтропении.

При комбинированной терапии ДОКСОЛИК^® и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эксперименты на животных и клинические исследования доказали антинеопластическую активность доксорубицина, однако механизм его действия (как и других антрациклинов) еще точно не выяснен. Были выдвинуты предположения относительно трех главных биохимических механизмов действия доксорубицина. Это интеркаляция в двойную спираль ДНК, связывание с клеточными мембранами и метаболическая активация через восстановление.

Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицину применяют антагонисты кальция (например, верапамил). Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточный захват доксорубицина. Эксперименты на трех клеточных линиях рака поджелудочной железы показали, что верапамил потенцирует цитотоксическое действие доксорубицина in vitro. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты. Доксорубицинол (главный метаболит доксорубицина, который обнаруживается в плазме крови человека) не влияет на внутриклеточную кумуляцию и удерживание доксорубицина.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается быстрый клиренс доксорубицина из плазмы крови (период полувыведения – 10 минут) и значительное связывание с тканями. Период полувыведения в терминальной фазе составляет примерно 30 часов.

Доксорубицин частично метаболизируется с образованием преимущественно доксорубицинола и, в меньшей степени, агликона доксорубицина, с последующей конъюгацией с образованием глюкуронида и сульфата. Доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью и калом. Примерно 10 % дозы выводится почками. Связывание доксорубицина с белками плазмы крови составляет 50-85%, а объем распределения-800-3500 л / м².

Доксорубицин не абсорбируется при пероральном применении. Он не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер.

При наличии нарушений функции печени клиренс доксорубицина и его метаболитов может снижаться.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость красно-оранжевого цвета.

Несовместимость.

Нельзя допускать контакта препарата с любыми щелочными растворами, поскольку это вызывает гидролиз ДОКСОЛІК^®. Не следует смешивать с другими препаратами, особенно с гепарином и 5? фторурацилом, поскольку при этом может образовываться осадок.

Срок годности. 1, 5 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 ° С до 8 ° С. Не замораживать!

Упаковка.

По 5 мл в ампуле № 10 или во флаконе № 10 или № 1; по 25 мл или по 50 мл во флаконе № 1.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО "ФАРМСТАНДАРТ-БИОЛЕК".

Месторасположение.

61070, Украина, г. Харьков, Померки.