ДОЦЕТАКСЕЛ-ВИСТА концентрат 20 мг/мл

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 20 мг/мл

Концентрат, 20 мг/мл

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1
Флакон 4 мл №1x1
Флакон 7 мл №1x1

Флакон 1 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АМАКСА 20 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АККОРД 20 мг/мл

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 20 мг/мл

РУП Белмедпрепараты(BY)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 40 мг/мл

М. Биотек Лтд.(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" 10 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОЦЕТАКСЕЛ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13982/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела
  • Торговое наименование: ДОЦЕТАКСЕЛ-ВИСТА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Один флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован сразу после открытия. В случае, если он не использован немедленно, дальнейшее использование является ответственностью пользователя.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Таксаны.

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДОЦЕТАКСЕЛ-ВИСТА

(Docetaxel-VIsta)

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для розчинудля инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, маслянистый, бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел-антинеопластический препарат, механизм действия которого базируется на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализin vitro показал цитотоксичность доцетаксела относительно различных линий опухолевых клеток животных и человека, а также к клеткам только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, который кодируется геном лекарственной полирезистентности. В исследованияхin vivoоказалось, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей животных, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Фармакокинетику доцетакселу изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2препарату. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α -, β - и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11, 1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение. После применения дозы 100 мг/м2, которую вводили инфузионно в течение 1 часа, средняя максимальная концентрация препарата в плазме крови (Смах) – 3, 7 мкг/мл – была получена с соответствующей площадью под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) 4, 6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составляли соответственно 21 л/м2/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95 %.

Элиминация. С участием трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6 %, с калом – 75 % количества введенного радиоизотопа. Около 80 % изотопа, который содержался в кале, выводилось в течение первых 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Печеночная дисфункция. У небольшого количества пациентов (n=23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1, 5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2, 5 раза выше ВГН) общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетакселу не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетакселу у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия.

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетакселу и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетакселу (Cmax и AUC), ни влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина – 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Клиренс доцетаксела, применявшийся в комбинации с цисплатином, был подобен таковому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобный таковому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с місцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания.

Доцетаксел как монотерапия предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕ-2 опухолевыми клетками, которые раньше не получали химиотерапии по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого

Доцетаксел показан для лечения больных с місцевопрогресуючим или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии с применением препаратов платины.

В комбинации доцетаксел с цисплатином показан для лечения больных с неоперабельным місцевопрогресуючим или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого, если предыдущую химиотерапию по поводу этого состояния не проводили.

Рак головы и шеи

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом доцетаксел показан для индукционной терапии больных с местнопрогрессирующей сквамозной карциномой в области головы и шеи.

Рак предстательной железы

В комбинации с преднизоном или преднизолоном доцетаксел показан для лечения больных с гормонорефрактерным метастазирующим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом доцетаксел показан для лечения больных с метастазирующей аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапии по поводу метастазов.

Противопоказания.

Доцетаксел противопоказан больным, у которых в анамнезе есть тяжелые реакции гиперчувствительности на введение доцетакселу или полісорбату 80; больным с показателем количества нейтрофилов менее 1500/мм3; больным с выраженным нарушением функции печени.

Противопоказания для других лекарственных средств следует принимать во внимание при комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности.

Доцетаксел-противоопухолевое средство, потенциально токсичное вещество, поэтому необходимо быть осторожными при приготовлении и применении раствора. При работе с доцетакселом следует пользоваться медицинскими резиновыми перчатками. В случае попадания концентрата или инфузионного раствора на кожу ее следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или инфузионный раствор попал на слизистые оболочки, место поражения надо немедленно тщательно промыть водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3a, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью одновременно применять эти лекарственные средства, учитывая риск клинически значимой взаимодействия.

В случае комбинированного применения препарата с ингибиторами CYP3A4 может повышаться частота побочных реакций доцетакселу в результате снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, індинавіром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять тщательный клинический надзор и коррекцию дозы доцетакселу во время лечения мощными ингибиторами CYP 3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовалисьin vivo по данным исследованийin vitroпрепараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови (например, эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазоном. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном применении этих препаратов.

Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, дают возможность предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, что были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особенности применения.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетакселу, может уменьшить частоту развития и вираженістьзатримки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата.

Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курс противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мл3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мл3протягом 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и

5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (г-КСФ). Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропенічна инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенічної инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии по схеме с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и способен привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет ранних проявлений серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время Первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетакселу, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные сыпь/эритема, или (в очень редких случаях) анафилаксия с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетакселу и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. За этими пациентами следует вести тщательный надзор в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи.

Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщали также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства.

Зафиксированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, провести неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 назначаются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВМН и щелочной фосфатазы более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВМН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход, в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения.

В связи с этим рекомендуемая доза доцетакселу для пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов следует определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел, вообще, не следует применять, если нет насущной потребности.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и

5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина более ВГН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность.

Возникновения серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность.

У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрацикліни (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумабу.

У пациентов, которые получали доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщали о случаях развития желудочковой аритмии, в том числе желудочковой тахикардии (иногда летальной) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется выполнить кардиологическое обследование до начала лечения.

Расстройства со стороны органов зрения.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие предостережения.

В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по крайней мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) нужно применять методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, індинавіром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложненная нейтропения.

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетакселу.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН).

Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов ЗСН во время лечения и в процессе дальнейшего наблюдения. Зафиксировано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Лейкоз.

Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, которые лечились комбинацией TAC, обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в процессе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узла.

Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста.

Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + Капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, которые получали доцетаксел каждые 3 недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥10 % чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших пациентов. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно вспомогательных веществ.

Этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% от общего объема концентрата, то есть до 0, 395 г (0, 5 мл) на 1 флакон, что составляет 10 мл пива или 4 мл вина.

Это обусловливает вредность препарата для тех пациентов, страдающим алкоголизмом, а также при лечении детей и пациентов, относящихся к группам высокого риска, например, лиц с заболеваниями печени или эпилепсией.

Инструкции по применению и обращению с препаратом.

(Особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов)

Доцетаксел относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении его растворов. При работе с препаратом рекомендовано использовать защитные перчатки.

Если концентрат препарата или его раствор для инфузий попал на кожу или на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно смыть его водой с мылом.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Не применяйте другие препараты доцетакселу, содержит 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Доцетаксел-Виста 20 мг/1 мл концентрата для раствора для инфузий, содержащий только 1 флакон).

Доцетаксел 20 мг/1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий не требует предварительного растворения и готов для добавления к раствору для инфузий.

Флакон предназначен для одного использования, его следует использовать немедленно после первого открытия.

Если флаконы хранятся в холодильнике, непосредственно перед применением следует оставить необходимое количество коробок препарата Доцетаксел-Виста, концентрата длярозчину для инфузий, при комнатной температуре (ниже 25 °C) на 5 минут.

Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, можезнадобитьсядекилька флаконов препаратуДоцетаксел-Виста, концентрата дляприготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, следует набрать необходимую кількістьДоцетакселу-Виста, концентрата длярозчину для инфузий, используя калиброванный шприц.

Во флаконе концентрация доцетаксела составляет 20 мг / мл.

Необходимую кількістьДоцетакселу-Виста, концентратудлярозчину для инфузий, следует ввести в 250 мл. пакет или флакон для инфузий, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0, 9% раствор

(9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.

Если пациенту требуется доза доцетакселу, больше 200 мг, то следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетакселу 0, 74 мг/мл.

Встряхнуть пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое смешался с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 8 часов при температуре ниже 25 °C(в том числе с учетом длительности самой инфузии).

Перед применением раствор доцетакселудля инфузии, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть. Растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Период кормления грудью.

Доцетаксел является липофильным субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность.

В процессе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и влиял на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендовано применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом препарате и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами(см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предостеречь по поводу возможного влияния содержания алкоголя и побочных эффектов этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами, если у них во время лечения будут возникать эти побочные эффекты.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетакселу (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять г-КСФ.

При лечении рака простаты рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднізону или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетакселу (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводят инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подразделение «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с місцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетакселу для монотерапии составляет 100 мг/м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг / м2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м2кожни 3 недели. В опорном исследовании доцетакселу первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг/м2кожні 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки (не позже чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в "общей характеристике лекарственного средства" капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких.

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг / м2, сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м2 в течение 30-60 минут. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендовано монотерапию доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально

(см. раздел "Фармакодинамика").

Аденокарцинома желудка.

Рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м2інфузійно в течение 1-3 ч (оба препарата применяют лишь в 1-й день цикла). Немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сут), продолжающуюся непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии нужно профилактически применять

Г-КСФ (см. Также подраздел «коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи.

Пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323).

Для индукционной химиотерапии неоперабельной місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 75 мг/м2інфузійно в течение 1-3 часов. Немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сут), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия, после которой назначают хіміорадіотерапію (согласно данным исследования TAX 324).

Для индукционной химиотерапии місцевопрогресуючої СККГШ (технически нерезектабельної, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 100 мг/м2інфузійно течение 0, 5-3 часов. Немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м2/сут), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать хіміорадіотерапію.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы во время лечения.

Общие принципы.

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет

≥1500 клеток / мм3. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм3протягом больше одной недели или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетакселу следует снизить со 100 до 75 мг/м2і/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы.

Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматитIIIабоIVступеня выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином.

Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был < 25 000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологічні проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в Общей характеристике лекарственного средства цисплатина.

В комбинации с капецитабином.

Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в» общей характеристике лекарственного средства " капецитабина.

- Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности и степени, сохраняющиеся до того времени, когда нужно проводить следующее введение доцетаксела / капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить с применением 100% начальной дозы препаратов.

-Пациентам, у которых в любое время в процессе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м2.

- В случае следующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в "общей характеристике лекарственного средства" трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетакселу следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата уменьшают с 60 до 45 мг/м2. В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется до уровня > 1500 клеток/мм3, тромбоцитов – до уровня > 100 000 клеток/мм3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Таблица 1

Проявления токсичности

Коррекция доз

Диарея III степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Диарея IV степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и

5-фторурацила на 20 %.

Второй эпизод: отменить терапию.

Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек

ІІІступеня тяжести

Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек

IVступеня тяжести

Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

В опорном исследовании доцетакселу пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2 для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению, а также щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет насущной потребности.

В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и

5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка среди критериев исключения из исследования были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина более ВГН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. «общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Доцетаксел - Виста не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных относительно безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность препарата доцетаксел для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет до сих пор не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетакселу детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низькодиференційованої карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Передозировка.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции.

Побочные реакции описаны с учетом общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень III = G3; степень выраженности III-IV = G3/4; степень выраженности IIV = G4), символов кодирования для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1000), очень редко

(< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

В составе каждой группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения серьезности.

Наиболее частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивний характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-в сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм3) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %).

Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетакселу с капецитабином, что наблюдались в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеуказанные побочные реакции.

Со стороны иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщали о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), чувство сжатия в груди, боли в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованного высыпания/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы.

Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо - или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизис.

Общие нарушения и местные реакции.

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и в отношении частоты развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела как монотерапии в дозе 100 мг/м2

Таблица 2

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 5, 7 %, в том числе сепсис и пневмония, летальные – в 1, 7 % случаев)

Инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4

(G3/4: 4, 6 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 76, 4%);
анемия (G3/4: 8. 9 %);
фебрильная нейтропения

Тромбоцитопения

(G4: 0, 2 %)

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 5, 3 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4, 1 %);
периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %);
дисгевзия (тяжелая: 0, 07 %)

Со стороны сердца

Аритмия (G3 / 4:

0, 7 %)

Сердечная недостаточность

Со стороны сосудов

Артериальная гипотензия;
артериальная гипертензия;

геморрагические осложнения

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Одышка (тяжелая: 2, 7 %)

Со стороны пищеварительной системы

Стоматит (G3/4: 5, 3 %);

диарея (G3/4: 4 %);
тошнота (G3/4: 4 %);
рвота (G3/4: 3 %)

Запор (тяжелый

0, 2 %);
боль в животе

(тяжелый: 1 %);
желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0, 3 %)

Эзофагит

(тяжелый: 0, 4 %)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция;
кожные реакции

(G3/4: 5, 9 %);
поражение ногтей

(тяжелые: 2, 6 %)

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (тяжелая: 1, 4 %)

Артралгия

Общие нарушения и местные реакции

Задержка жидкости в организме (тяжелая: 6, 5 %);

астения (тяжелая: 11, 2 %);

боль

Местные реакции после введения препарата;

некардиальная боль в груди (тяжелая: 0, 4 %)

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<5 %);

G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<4 %);

G3 / 4 повышенный уровень АСТ (<3 %);
G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<2 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела 100 мг/м2 как монотерапии.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы.

Известны данные по обратимости процесса поражения нервной системы у 35, 3 % пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-ти суток.

Общие нарушения и местные реакции.

Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме – 16, 4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степеней наблюдался позднее у пациентов, которые получили премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818, 9 мг/м2), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза – 489, 7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетаксела как монотерапии в дозе 75 мг/м2

Таблица 3

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 5 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 54, 2 %);

анемия (G3 / 4: 10, 8 %); тромбоцитопения (G4: 1, 7 %)

Фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 8 %)

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2, 5 %)

Со стороны сердца

Аритмия (тяжких не было)

Со стороны сосудов

Артериальная гипотензия

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 3, 3 %);
стоматит (G3/4: 1, 7 %);
рвота (G3/4: 0, 8 %);
диарея (G3/4: 1, 7 %)

Запор

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция;
кожные реакции (G3/4: 0, 8 %)

Поражения ногтей (тяжелые:

0, 8 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия

Общие нарушения и местные реакции

Астения (тяжелая: 12, 4 %);
задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 8 %); боль

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<2 %)

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Таблица 4

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 7, 8 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 91, 7 %); анемия (G3/4: 9, 4 %);
фебрильная нейтропения;
тромбоцитопения (G4: 0, 8 %)

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1, 2 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0, 4 %)

Периферическая моторная нейропатия

(G3/4: 0, 4 %)

Со стороны сердца

Сердечная недостаточность;

аритмия (тяжких не было)

Со стороны сосудов

Артериальная гипотензия

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 5 %);
стоматит (G3/4: 7, 8 %);
диарея (G3/4: 6, 2 %);
рвота (G3/4: 5 %);
запор

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; поражение ногтей

(тяжелые: 0, 4 %);
кожные реакции (тяжелых не было)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия

Общие нарушения и местные реакции

Астения (тяжелая: 8, 1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1, 2 %); боль

Местные реакции после введения препарата

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<2, 5 %);

G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2, 5 %)

G3 / 4 повышенный уровень АСТ (<1 %);

G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<1 %)

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Таблица 5

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 5, 7 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

(G4: 51, 5 %);
анемия (G3/4: 6, 9 %);
тромбоцитопения (G4: 0, 5 %)

Фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 2, 5 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3, 7 %);
периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %)

Со стороны сердца

Аритмия

(G3/4: 0, 7 %)

Сердечная недостаточность

Со стороны сосудов

Артериальная гипотензия

(G3/4: 0, 7 %)

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 9, 6 %);
рвота (G3/4: 7, 6 %);
диарея (G3/4: 6, 4 %);
стоматит (G3/4: 2 %)

Запор

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0, 7 %);
кожные реакции

(G3/4: 0, 2 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (тяжкая:

0, 5 %)

Общие нарушения и местные реакции

Астения (тяжелая:

9, 9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 7 %);

лихорадка (G3/4: 1, 2 %)

Местные реакции после введения препарата;
боль

Результаты исследований

G3 / 4подвыщенный уровень билирубина крови (2, 1 %);

G3 / 4 повышенный уровень Alt (1, 3 %)

G3 / 4 повышенный уровень АСТ (0, 5 %);

G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0, 3 %)

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг / м2 в комбинации с трастузумабом

Таблица 6

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 32 %);

фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Со стороны психики

Бессонница

Со стороны нервной системы

Парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия

Со стороны сердца

Сердечная недостаточность

Со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость,

конъюнктивит

Со стороны сосудов

Лимфоэдема

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка;
кашель; ринорея

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; диспепсия; боль в животе

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; эритема; высыпания; поражение ногтей

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине

Общие нарушения и местные реакции

Астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб

Летаргия

Результаты исследований

Увеличение массы тела

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/

ІV

степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2нейтропенія, согласно существующим данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % – IV степени (согласно пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию Герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца.

Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантную терапию, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Таблица 7

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %)

Тромбоцитопения (G3 / 4:

3 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия (G3/4: 1 %);
снижение аппетита

Обезвоживание (G3/4: 2 %)

Со стороны нервной системы

Дисгевзия (G3 / 4: < 1 %);
парестезия (G3/4: < 1 %)

Головокружение;
головная боль (G3 / 4:

< 1 %);

периферическая нейропатия

Со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %)

Одышка (G3/4: 1 %);
кашель (G3 / 4: < 1 %);
носовые кровотечения (G3 / 4:

< 1 %)

Со стороны пищеварительной системы

Стоматит (G3/4: 18 %);
диарея (G3/4: 14 %);
тошнота (G3/4: 6 %);
рвота (G3/4: 4 %);
запор (G3/4: 1 %);
боль в животе (G3/4: 2 %);
диспепсия

Боль в верхних отделах живота;
сухость во рту

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %);

алопеция (G3/4: 6 %);

поражение ногтей (G3/4: 2 %)

Дерматит;
эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %);

изменение цвета ногтей;
онихолизис (G3/4: 1 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 2 %);
артралгия (G3/4: 1 %)

Боль в конечностях (G3 / 4:

< 1 %);

боль в спине (G3/4: 1 %)

Общие нарушения и местные реакции

Астения (G3/4: 3 %);
лихорадка (G3/4: 1 %);
повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4:

5 %);

периферические отеки (G3 / 4:

1 %)

Летаргия;
боль

Результаты исследований

Уменьшение массы тела;
повышенный уровень билирубина крови (G3 / 4:

9 %)

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 8

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 3, 3 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 32 %);
анемия (G3/4: 4, 9 %)

Тромбоцитопения (G3 / 4:

0, 6 %);
фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия (G3 / 4: 0, 6 %)

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %);

дисгевзия (G3/4: 0 %)

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %)

Со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость (G3/4: 0, 6 %)

Со стороны сердца

Ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0, 3 %)

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовые кровотечения (G3/4: 0 %);
одышка (G3/4: 0, 6 %);
кашель (G3/4: 0 %)

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 2, 4 %);
диарея (G3/4: 1, 2 %);
стоматит/фарингит

(G3/4: 0, 9 %);

рвота (G3/4: 1, 2 %)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция;
поражения ногтей (тяжелых не было)

Высыпания с шелушением (G3/4: 0, 3 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Артралгия (G3/4: 0, 3 %);
миалгия (G3/4: 0, 3 %)

Общие нарушения и местные реакции

Повышенная утомляемость (G3/4: 3, 9 %);

задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 6 %)

Побочные реакции, зарегистрированные при применении доцетаксела в дозе

75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование

TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805 – - сводные данные

Таблица 9

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 2, 4 %);

нейтропенические инфекции (G3/4: 2, 6 %);

Со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (G3/4: 3 %);
нейтропения

(G3/4: 59, 2 %);
тромбоцитопения (G3/4: 1, 6 %);

фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ)

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности

(G3/4: 0, 6 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

(G3/4: 1, 5 %)

Со стороны нервной системы

Дисгевзия

(G3/4: 0, 6 %);

периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4:

< 0, 1 %);

Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4:

0 %);


Синкопе (G3 / 4:

0 %);

проявления нейротоксичности (G3/4: 0 %);

сонливость (G3 / 4:

0 %)

Со стороны органов зрения

Конъюнктивит

(G3/4: < 0, 1 %);

Повышенная слезоточивость (G3/4: < 0, 1 %)

Со стороны сердца

Аритмия (G3 / 4:

0, 2 %);

Со стороны сосудов

Ощущение " приливов»

(G3/4: 0, 5 %)

Артериальная гипотензия (G3 / 4:

0 %); флебит (G3 / 4:

0 %)

Лимфоэдема

(G3/4: 0 %)

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель (G3/4: 0 %)

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 5, 0 %);
стоматит (G3/4: 6, 0 %);
рвота (G3 / 4:

4, 2 %);
диарея (G3/4: 3, 4 %);
запор (G3/4: 0, 5 %)

Боль в животе

(G3/4: 0, 4 %)




Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция (стойка: < 3 %);

кожные проявления токсичности

(G3/4: 0, 6 %);
поражение ногтей

(G3/4: 0, 4 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 0, 7 %);
артралгия (G3/4: 0, 2 %)

Общие нарушения и местные реакции

Астения (G3/4: 10 %);
лихорадка (G3/4: НЗ);
периферические отеки (G3/4: 0, 2 %)

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея (G3 / 4: НЗ)

Результаты исследований

Увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0, 2 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследования TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).

Со стороны нервной системы.

В исследовании с участием пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) из 84 пациентов, у которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия, у 10 пациентов эта нейропатия сохранялась и в течение периода дальнейшего наблюдения.

Со стороны нервной системы.

В исследовании TAX 316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11, 3 %) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) периферическая сенсорная нейропатіяутримувалася у 10 пациенток (1, 3 %) в группе применения схемы Таси у 2 пациенток (0, 3 %) в группе применения схемы FAC.

В дослідженніGEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась во время периода лечения, удерживалась во время периода последующего наблюдения у 10 пациенток (1, 9 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0, 8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатіяутримувалася у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0, 2 %) в группе применения схемы FAC.

Со стороны сердца.

В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3, 5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2, 3 %) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациенты в группе применения схемы TAC и 4 пациенты в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток

(0, 6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии.

На конец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) у одной из пациенток в группе застосуваннясхеми TAC не наблюдалось ЗСН, 1 пациентка в группе применения схемы TAC умерла через дилатаційну кардиомиопатией, а в группе применения схемы FAC застойная сердечная недостаточность удерживалась у 1 пациентки (0, 2 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 из 744 пациентов (92, 3 %) в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов (87, 6 %) в группе применения схемы FAC, в которых алопеция сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода дальнейшего наблюдения.

На конец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 8 лет) алопеция оставалась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3, 9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2, 2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время периода лечения и удерживалась во время периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев), была зафиксирована у 49 пациентов (9, 2 %) в группе применения схемы TAC и 35 пациентов (6, 7 %) в группе применения схемы FAC.

Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7, 9 %) в группе применения схемы ТАК и в 30 пациенток (5, 8 %) в группе применения схемы FAC.

На конец периода дальнейшего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) алопеция удерживалась у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0, 2 %) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

В исследовании TAX 316 аменорея, которая началась во время лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 с 744 пациенток (27, 2 %) в группе применения схемы ТАК и в 125 736 пациенток (17, 0 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 8 лет) аменорея содержалась в 121 из 744 пациенток (16, 3 %) в группе применения схемы ТАК и у 86 пациенток (11, 7 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805аменорея, которая началась во время лечения и удерживалась в течение дальнейшего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3, 4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1, 0 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) аменорея удерживалась у 7 пациенток (1, 3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0, 8 %) в группе применения схемы FAC.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

В исследовании TAX 316 периферические отеки, которые начались во время лечения и удерживались в течение дальнейшего спостереженняпісля окончания химиотерапии, наблюдались у 119 из 744 пациенток (16, 0 %) в группе применения схемы ТАК и в 23 с 736 пациенток (3, 1 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 8 лет) периферические отеки содержались в 19 пациенток (2, 6 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0, 5 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX 316 лимфатические отеки, которые начались во время лечения и удерживались в течение дальнейшего спостереженняпісля окончания химиотерапии, наблюдались у 11 из 744 пациенток (1, 5 %) в группе применения схемы ТАК и в 1 из 736 пациенток (0, 1 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 8 лет) лимфатические отеки содержались в 6 пациенток (0, 8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0, 1 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX 316 астения, которая началась во время лечения и удерживалась в течение дальнейшего спостереженняпісля окончания химиотерапии, отмечалась в 236 из 744 пациенток (31, 7 %) в группе применения схемы ТАК и в 180 с 736 пациенток (24, 5 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 8 лет) астения удерживалась у 29 пациенток (3, 9 %) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2, 2 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, которые начались во время лечения и удерживались в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0, 8 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0, 4 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) у одной из пациенток (0 %) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки удерживались у 1 пациентки (0, 2 %). Лимфатические отеки, которые начались во время лечения и удерживались в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0, 9 %) в групізастосування схемы TAC и у 2 пациенток (0, 4 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения лимфатические отеки удерживались у 4 пациенток (0, 8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0, 2 %) в группе применения схемы FAC.

Астения, которая началась во время лечения и удерживалась в течение дальнейшего наблюдения, наблюдалась у 12 пациенток (2, 3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0, 8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения астения удерживалась у 2 пациенток (0, 4 %) 1 группе применения схемы ТАК и в 2 пациентки (0, 4 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром.

В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 пациенток (0, 4 %) в группе применения схемы ТАК и в 1 из 736 пациенток (0, 1 %) в группе применения схемы FAC.

В течение периода дальнейшего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 8 лет) от острого миелолейкоза умерла одна пациентка (0, 1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0, 1 %) в группе применения схемы FAC.

Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0, 3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0, 1 %) в группе применения схемы FAC.

Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения.

В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику

Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Таблица 10

Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ

(n = 111), n (%)

С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ

(n = 421), n (%)

Нейтропения IV степени)

104 (93, 7)

135 (32, 1)

Фебрильная нейтропения

28 (25, 2)

23 (5, 5)

Нейтропеническая инфекция

14 (12, 6)

21 (5, 0)

Нейтропеническая инфекция (III-IV степени)

2 (1, 8)

5 (1, 2)

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Таблица 11

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нейтропенические инфекции;

инфекционные заболевания (G3/4: 11, 7 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (G3/4: 20, 9 %);

нейтропения (G3/4: 83, 2 %);

тромбоцитопения

(G3/4: 8, 8 %);

фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности

(G3/4: 1, 7 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия (G3/4: 11, 7 %)

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8, 7 %)

Головокружение (G3/4: 2, 3 %);

периферическая моторная нейропатия (G3 / 4:

1, 3 %)

Со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость (G3 / 4:

0 %)

Со стороны органов слуха и равновесия

Ухудшение слуха

(G3/4: 0 %)

Со стороны сердца

Аритмия (G3/4: 1, 0 %)

Со стороны пищеварительной системы

Диарея (G3/4: 19, 7 %);

тошнота (G3/4: 16 %);

стоматит (G3/4: 23, 7 %);

рвота (G3/4: 14, 3 %)

Запоры (G3/4: 1, 0 %);

боль в животе (G3/4: 1, 0 %);

эзофагит / дисфагия/

одинофагия

(G3/4: 0, 7 %)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция (G3/4: 4, 0 %)

Высыпания с зудом (G3 / 4:

0, 7 %);

поражение ногтей (G3 / 4:

0, 7 %);

усиленное отшелушивание кожного эпителия

(G3/4: 0 %)

Общие нарушения и местные реакции

Летаргия (G3/4: 19, 0 %);

лихорадка (G3/4: 2, 3 %);
задержка жидкости в организме (тяжелая / опасная для жизни: 1 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17, 2% и 13, 5% пациентов соответственно, если не учитывать, применяли ли г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19, 3 % пациентов (10, 7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенічні инфекции развились соответственно у 12, 1 % и 3, 4 % пациентов, которые получали Г-КСФ, и в 15, 6 % и 12, 9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии

(исследование TAX 323)

Таблица 12

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 6, 3 %);

нейтропенические инфекции

Опухоли доброкачественные, злокачественные и

неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3 / 4:

0, 6 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

(G3/4: 76, 3 %);

анемия (G3 / 4:

9, 2 %);

тромбоцитопения (G3/4: 5, 2 %)

Фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности(тяжелых не было)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

(G3/4: 0, 6 %)

Со стороны нервной системы

Дисгевзия / паросмия;

периферическая сенсорная нейропатия

(G3/4: 0, 6 %)

Головокружение

Со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость; конъюнктивит

Поражение органов слуха и равновесия

Ухудшение слуха

Со стороны сердца

Ишемия миокарда (G3/4: 1, 7 %)

Аритмия (G3/4: 0, 6 %)

Со стороны сосудов

Поражение вен

(G3/4: 0, 6 %)

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота

(G3/4: 0, 6 %);

стоматит

(G3/4: 4, 0 %);

диарея (G3 / 4:

2, 9 %);

рвота

(G3/4: 0, 6 %)

Запор;

эзофагит / дисфагия / одинофагия

(G3/4: 0, 6 %);

боль в животе;

диспепсия;

желудочно-кишечные кровотечения

(G3/4: 0, 6 %)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция

(G3/4: 10, 9 %)

Высыпания с зудом;

повышенная сухость кожи;

усиленное отшелушивание кожного эпителия (G3/4: 0, 6%)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3 / 4:

0, 6 %)

Общие нарушения и местные реакции

Летаргия

(G3/4: 3, 4 %);

лихорадка

(G3/4: 0, 6 %);

задержка жидкости в организме;

отеки

Результаты исследований

Увеличение массы тела

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии

(исследование TAX 324)

Таблица 13

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 3, 6 %)

Нейтропенические инфекции

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Боль, обусловленная злокачественной опухолью

(G3/4: 1, 2 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

(G3/4: 83, 5 %);

анемия (G3/4: 12, 4 %);

тромбоцитопения (G3/4: 4, 0 %);

фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

(G3/4: 12, 0 %)

Со стороны нервной системы

Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0, 4 %);

периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %)

Головокружение (G3/4: 2, 0 %);

периферическая моторная нейропатия

(G3/4: 0, 4 %)

Со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость

Конъюнктивит

Со стороны органов слуха и равновесия

Ухудшение слуха (G3/4: 1, 2 %)

Со стороны сердца

Аритмия

(G3/4: 2, 0%)

Ишемия миокарда

Со стороны сосудов

Поражение вен

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3 / 4:

13, 9 %);

стоматит

(G3/4: 20, 7 %);

рвота

(G3/4: 8, 4 %);

диарея (G3/4: 6, 8 %);

эзофагит / дисфагия / одинофагия

(G3/4: 12, 0 %);

запор (G3/4: 0, 4 %)

Диспепсия

(G3/4: 0, 8 %);

боль в животе

(G3/4: 1, 2 %);

желудочно-кишечные кровотечения

(G3/4: 0, 4 %)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция

(G3/4: 4, 0 %);

высыпания с зудом

Повышенная сухость кожи;

усиленное отшелушивание кожного эпителия

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия

(G3/4: 0, 4 %)

Общие нарушения и местные реакции

Летаргия (G3/4:

4, 0 %);

лихорадка (G3/4: 3, 6 %);

задержка жидкости в организме

(G3/4: 1, 2 %);

отеки (G3/4: 1, 2 %)

Результаты исследований

Уменьшение массы тела

Увеличение массы тела

Данные постмаркетингового наблюдения.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы).

Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и / или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Сообщали об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы.

Зафиксировано несколько случаев развития анафилактического шока, иногда летального.

Сообщали о реакции гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приема доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел).

Со стороны нервной системы.

Назначение доцетакселу обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения.

Сообщали об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мигание света перед глазами, скотомы), которые обычно развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно исчезали после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышения слезоточивости с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивались как следствие обструкции слезной протоки и оговаривали усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи КНМ.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Зафиксированы редкие случаи развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Со стороны сердца.

Сообщали о редких случаях развития инфаркта миокарда.

У пациентов, которые получали доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщались случаи развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальной.

Со стороны сосудов.

Зафиксировано о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы.

Сообщали о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Зафиксированы редкие случаи развития обезвоживания как последствия желудочно-кишечных расстройств, в том числе энтероколита и перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные расстройства.

Сообщали об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, которые имели печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Зафиксированы случаи дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Сообщали о очень редкие случаи развития на фоне приема доцетакселу системной красной волчанки и буллезных высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщали о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие расстройства и местные реакции.

Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Зафиксированы случаи развития рецидивной реакции в месте инъекции (рецидив реакции кожи в месте, в котором ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другом месте) в месте, в котором ранее отмечалась экстравазация (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщали о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Зафиксированы случаи нарушения электролитного равновесия. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированных с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Наблюдались гипокалиемия и гипомагниемия обычно при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Один флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован сразу после открытия. В случае, если он не использован немедленно, дальнейшее использование является ответственностью пользователя.

Упаковка. По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг) или по 7 мл (140 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Актавис Италия С. п. А.

Местоположениепроизводителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Милан), Италия.