ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА концентрат 20 мг/мл

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 20 мг/мл

Концентрат, 20 мг/мл

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1
Флакон 4 мл №1x1
Флакон 7 мл №1x1

Флакон 1 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АМАКСА 20 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АККОРД 20 мг/мл

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 20 мг/мл

РУП Белмедпрепараты(BY)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 40 мг/мл

М. Биотек Лтд.(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" 10 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОЦЕТАКСЕЛ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13625/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит доцетакселу 20 мг; /1 флакон концентрата содержит доцетакселу 20 мг или 80 мг или 140 мг
  • Торговое наименование: ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Таксаны.

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА

(DOCETAXEL-TEVA)

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит доцетаксела 20 мг;

1 флакон концентрата содержит доцетаксела 20 мг или 80 мг, или 140 мг;

вспомогательные вещества: етанолбезводний, полисорбат 80, кислота лимоннабезводна, повидон.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, маслянистый бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел ― противоопухолевый вещество, которое способствует сборке тубулина в стабильные микротрубочки и подавляет их распад, что вызывает выраженное снижение концентрации свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не влияет на количество протофиламентов. Доцетакселin vitro разрушает в клетках микротубулярную сетку, которая необходима для жизненно важных митотических и интерфазовых клеточных функций. В исследованиях
in vitro продемонстрирована цитотоксичность доцетаксела относительно различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также к клеткам только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел создает высокие внутриклеточные концентрации и сохраняется в клетках длительное время. Кроме того, доцетаксел оказывается активным в отношении некоторых клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной резистентности. В исследованиях
in vivo выявлено, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей животных, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для α-, β - и γ-фаз 4 минуты,
36 минут и 11, 1 часа соответственно. Последняя фаза частично обусловлена относительно медленным выводом доцетаксела из периферической камеры. После введения дозы 100 мг/м2 путем инфузии продолжительностью 1 час средний пиковый уровень препарата в плазме крови составлял
3, 7 мкг/мл с показателем AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»)
4, 6 ч×мкг / мл. Средний уровень общего клиренса и объем распределения в фазе плато составляли 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. Вариабельность общего клиренса у разных лиц составляет примерно 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. У пациентов, больных раком, проводили исследования с міченим14С доцетакселом. В течение 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450, экскреция с мочой и калом составляла 6% и 75% от введенной радиоактивной дозы соответственно. Примерно 80% радиоактивности, которая была обнаружена в кале, выводилась в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех незначительных неактивных метаболитов и очень низкого количества неизмененного лекарственного средства.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от пола и возраста пациентов. У незначительного количества пациентов с биохимическими показателями, которые свидетельствовали о незначительное или умеренное нарушение функции печени (активность АлАТ и АсАТ превышала верхнюю границу нормы более, чем в 1, 5 раза, а активность щелочной фосфатазы была в 2, 5 раза выше нормы), общий клиренс был уменьшен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости, данных о клиренсе препарата у пациентов с тяжелой задержкой жидкости нет.

Комбинированная терапия

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов.

Не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетакселу (Cmax и AUC) и влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина ― 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Клиренс доцетакселу при комбинированной терапии с применением цисплатина был подобным тому, что наблюдался при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, является подобным таковому при монотерапии цисплатином.

При применении пациентам с солидными опухолями комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила не отмечено никаких изменений фармакокинетики каждого лекарственного средства отдельно.

Изучали влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, который вводился с проведением стандартной премедикации дексаметазоном. Влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не установлено.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы.

Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом показан для адъювантной терапии больных с:

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином показан для лечения місцевопрогресуючого или метастатического рака молочной железы у пациентов, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания.

Монотерапия препаратом Доцетаксел-Тева показана для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующее средство.

Доцетаксел-Тева в комбинации с трастузумабом показан для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые раньше не получали химиотерапии по поводу метастазов.

Доцетаксел-Тева в комбинации с капецитабином показан для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неудачной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких.

Доцетаксел-Тева показан для лечения пациентов с місцевопрогресуючимабо метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предшествующей химиотерапии.

Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным місцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких у пациентов, которые раньше не получали химиотерапии по поводу этого заболевания.

Рак предстательной железы.

Доцетаксел-Тева в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка.

Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапии по поводу метастазов.

Рак головы и шеи.

Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному головы и шеи.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам. Начальный уровень нейтрофилов < 1500 клеток / мм3. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также Противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности.

Доцетаксел-Тева ― противоопухолевый препарат, поэтому, как и при применении других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов доцетакселу. Цитотоксические средства готовит к введению только персонал, который прошел подготовку по безопасному обращению с такими препаратами. Беременных женщин не следует допускать к работе с цитотоксическими веществами. Перед началом применения следует ознакомиться с местными рекомендациями по применению цитотоксических средств. Рекомендуется надевать перчатки.

Если концентрат, полуготовый раствор или раствордля инфузий Доцетаксел-Тева попадает на кожу, ее необходимо немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, полуготового раствора или раствора для инфузий доцетакселу на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой. Раствор, который был разлит, должен быть устранен в максимальном объеме квалифицированным персоналом, одетым в соответствующий индивидуальную защитную одежду, используя устройство для сбора цитотоксических препаратов или специальные абсорбенты. Поверхность следует обработать большим количеством воды. Все материалы, использованные для уборки, необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованияхin vitro продемонстрировано, что метаболизм доцетакселу может меняться при одночасномузастосуванніпрепаратів, которые вызывают индукцию цитохрома P450 3A, ингибирующих или метаболизирующихся под его действием (а, следовательно, могут обуславливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандоміцин. Поэтому необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.

В случае комбинированного применения с ингибиторами CYP3A4 может повышаться частота побочных реакций доцетакселу в результате снижения его метаболизма. Если одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) нельзя избежать, такая комбинированная терапия требует тщательного клинического наблюдения за больным и может потребовать корректировки дозы доцетакселу. В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетику доцетаксела на фоне применения преднизона изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел демонстрирует высокий уровень связывания с белками плазмы крови (>95%). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовалисьin vivo по данным исследованийin vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками крови. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы крови и дексаметазоном. Доцетаксел не влияет на связывание с білкамиплазми кровідигітоксину.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, дают возможность предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. В случае применения комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровни этого показателя, что были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Алкоголь, содержащийся в этом лекарственном средстве, может изменять клинические эффекты других лекарственных средств.

Особенности применения.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких в случае отсутствия противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетакселу, может уменьшить частоту развития и вираженістьзатримки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикацию следует проводить препаратом дексаметазонудля перорального mfcв дозе 8 мгза 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата. Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом ― нейтропения. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, которые ранее получали многократные курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мм3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм3 в течение 7 дней и более), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, которые получали комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенічні инфекции развивались реже, если профилактически применяли Г-КСФ. Пациентам, получающим ТCF, необходимо проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). По состоянию пациентов, получающих ТCF, необходимо проводить тщательный надзор.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропенічна инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профілактикиза помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенічної инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Желудочно-кишечные реакции. Пациентам с нейтропенией, особенно с риском развития желудочно-кишечных осложнений рекомендуется осторожность. Хотя большинство случаев имели место во время первого или второго цикла применения доцетакселу, энтероколит мог развиться в любое время и могло привести к летальному исходу уже в первый день. Следует внимательно наблюдать за пациентами для выявления ранних проявлений серьезной желудочно-кишечной токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходим тщательный надзор за состоянием пациентов по развитию реакций гиперчувствительности, особенно во время Первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые несколько минут инфузии доцетакселу, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Не разрешается повторно лечить доцетакселом пациентов, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности.

Для пациентов, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, существует риск возникновения реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. Для этих пациентов следует обеспечить тщательный мониторинг в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп) с отеком и последующей десквамацией эпителия. Были зарегистрированы тяжелые симптомы, например кожные высыпания с последующей десквамацией эпителия, которые приводили к прерыванию применения или полной отмены доцетакселу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Нарушения со стороны органов дыхания. Сообщали о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда с летальным исходом. При сопутствующей лучевой терапии возможен радиационный пневмонит.

При появлении новых или ухудшении существующих нарушений со стороны дыхательной системы пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, проходить соответствующие обследования и получить соответствующее лечение. До установления диагноза рекомендуется приостановить лечение доцетакселом. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с поражениями печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз в плазме крови (АлАТ и/или АсАТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный наслідоку результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетакселу для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; содержание печеночных ферментов следует определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АлАТ и АсАТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не может быть рекомендовано, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В опорном исследовании доцетакселу в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АлАТ и/или АсАТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы ― более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина ― более чем в 1 раз по сравнению с ВГН; соответственно, для таких пациентов, снижение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять больным этой категории, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печени нет.

Пациенты с поражениями почек. Нет данных относительно лечения доцетакселом пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие. Сердечную недостаточность наблюдали у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержавшей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском летального исхода (см раздел «Побочные реакции»).

Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечной деятельности до начала терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца (например каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. За деталями следует обращаться к "общей характеристике лекарственного средства" трастузумаба.

При применении доцетакселуу комбинации с доксорубицином, 5‑фторурацилом и/или циклофосфамидом, были зарегистрированы случаи желудочковой аритмии, в том числе желудочковой тахикардии, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется начать лечение состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Нарушения со стороны органов зрения. Сообщали о случаях кистовидного отека макулы (КНМ) у больных, которые применяли доцетаксел. При нарушении зрения пациентам следует немедленно провести офтальмологическое обследование. При установлении диагноза КНМ следует прекратить применение доцетаксела и начать соответствующее лечение (см. раздел "Побочные реакции").

Первично-множественные злокачественные опухоли. Сообщали о первично-множественных злокачественных опухолях, когда доцетаксел применяли в комбинации с противоопухолевой терапией, которая ассоциируется с возникновением первично-множественных злокачественных опухолей. Первично-множественные злокачественные опухоли (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) могут возникнуть через несколько месяцев или лет после комбинированной с доцетакселом терапии, поэтому пациенты нуждаются в тщательном надзоре (см. раздел «Побочные реакции»).

Другое. Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и после прекращения терапии еще в течение не менее 6 месяцев (только для мужчин).

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетакселу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предостережения при применении для адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения. Необходимо рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетакселу у пациентов, у которых развилась осложненная нейтропения (пролонгированная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны пищеварительного тракта. Такие симптомы как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея с нейтропенией и без нейтропении могут быть ранними проявлениями серьезной желудочно-кишечной токсичности и подлежат обязательной оценке и немедленному лечению.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Лейкоз. Риск развития отсроченной миелодисплазии или острого миелолейкоза у пациентов, которые лечились комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узла. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в четыре и больше лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии ТАСу таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, которые получали доцетаксел каждые 3 недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет, регистрировали на ≥10% чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте від75 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамкахии фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента ― в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил) следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Во время постмаркетингового опыта сообщали о большом количестве отсроченных инфузионных побочных реакций для доцетакселу 20 мг/мл, концентрат для раствора для инфузий. Хотя механизм развития этих реакций в настоящее время неизвестно, было выявлено, что они возникают вблизи места инфузии, в течение нескольких дней после введения доцетакселу и имеют «опікоподібний» вид. В некоторых случаях сообщали о возникновении пузырьков и гиперпигментации вен. Не было отмечено корреляции с количеством циклов доцетаксела, и повторное появление данных реакций не всегда наблюдалось при следующем введении. В большинстве случаев у пациентов происходило обновление или восстановление на момент составления отчетности.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство міститьетиловий спирт, количество которого составляет 50% общего объема концентрата, то есть 400 мг (0, 5 мл) в 1мл концентрата; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива(эквивалентный объем пива номинально рассчитывают, исходя из содержания этанола 5% от общего объема)или 4 мл вина(эквивалентный объем вина номинально рассчитывают, исходя из содержания этанола 12% от общего объема).

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или женщинам, которые кормят грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

На протяжении всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Кормление грудью. Доцетакселє липофильным субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на кормлении грудным молоком, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление ребенка грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендовано применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Этиловый спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, и побочные реакции лекарственного средства могут нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами. Поэтому следует предупредить пациентов относительно потенциального влияния алкоголя и побочных реакций этого лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, а также рекомендовать не управлять автотранспортом или другими механизмами, если эти побочные реакции имеют место в период лечения.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел необходимо назначать исключительно под наблюдением врача с опытом лечения с применением противораковой химиотерапии!

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказана) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней; первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетакселу (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетакселу можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднізону или преднизолона, должно включать назначение 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетакселу (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводимой через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подразделение «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения у пациенток с місцевопрогресуючимабо метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетакселу для монотерапии составляет 100 мг/м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг/м2 следует применять в комбинации с доксорубицином
(50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом (который вводится еженедельно) доцетаксел следует применять в рекомендуемой дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. В опорном исследовании доцетакселу первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. В дальнейшем дозы доцетаксела назначали немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел следует применять в рекомендуемой дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели; Капецитабин при этом вводить в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки (не позднее чем через 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в "общей характеристике лекарственного средства" капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендованное применение доцетакселу в дозе 75 мг/м2, сразу после чего вводить цисплатин 75 мг/м2 в течение 30-60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в сутки перорально (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводить инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего следует назначать цисплатин 75 мг/м2 инфузионно в течение 1-3 ч (оба препарата можно применять только в первый день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), который продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. также подразделение «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска развития гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять
Г-КСФ. Все пациенты, которым назначали доцетаксел, с профилактической целью получали антибиотики.

· Индукционная химиотерапия, после которой следует назначать лучевую терапию.

Для индукционной химиотерапии неоперабельной місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую следует вводить инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в первый день цикла назначать цисплатин 75 мг/м2інфузійно в течение 1-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина следует начинать инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), который продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначать каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо получать лучевую терапию.

· Индукционная химиотерапия, после которой следует назначать хіміорадіотерапію.

Для индукционной химиотерапии місцевопрогресуючої СККГШ (технически нерезектабельної, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в первый день цикла следует назначать цисплатин 100 мг/м2 инфузионно в течение 0, 5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начать инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м2/сутки), который продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначать каждые 3 недели в течение трех циклов. После химиотерапии пациентам следует получать хіміорадіотерапію.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм3протягом более 1 недели, или возникают тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетакселу следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдают и на фоне приема дозы 60 мг/м2, препарат следует отменить.

Ад'ювантна терапия рака молочной железы

Для пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схемаТАС), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином

Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня тромбоцитов был < 25000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологічні проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в "общей характеристике лекарственного средства" цисплатина.

В комбинации с капецитабином

  • Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в "общей характеристике лекарственного средства" капецитабина.
  • Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняются и в то время, когда следует проводить последующее введение доцетакселу/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не уменьшатся до 0‒I степени, а затем возобновить с применением 100% исходной дозы препаратов.
  • Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м2.
  • В случае следующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности
    IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

В комбинации с трастузумабом

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в "общей характеристике лекарственного средства" трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетакселу следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, доза препарата снижается с 60 до 45 мг/м2. В случае, если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетакселу следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется до уровня > 1500 клеток/мм3, тромбоцитов ― до уровня
> 100000 клеток / мм3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Проявления токсичности

Коррекция доз

Диарея III степени тяжести

Первый эпизод: уменьшить дозу 5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20%.

Диарея IV степени тяжести

Первый эпизод: уменьшить дозы доцетаксела и
5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: отменить терапию.

Стоматит или другие воспалительные процессы со стороны слизистых оболочек III степени тяжести

Первый эпизод: уменьшить дозу 5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

Третий эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20%.

Стоматит или другие воспалительные процессы со стороны слизистых оболочек IV степени тяжести

Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

Второй эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20%.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Сообщали, что пациентам, которым применяли доцетаксел и у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным по изучению фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2 для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АлАТ и/или АсАТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы ― более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АлАТ и АсАТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не может быть рекомендовано, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

При применении доцетакселу в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка при повышении уровней АлАТ и/или АсАТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы ― более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина ― более чем в 1 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять пациентам этой категории, если нет крайней необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Приготовление раствора для инфузий

Для приготовления необходимой для пациента дозы может потребоваться более 1 флакона с полуготовым раствором. С учетом необходимой пациенту дозы в миллиграммах в асептических условиях следует набирать в градуированный шприц через иглу соответствующий объем доцетакселу, используя необходимое количество флаконов. Например, для получения дозы 140 мг доцетакселу нужно 7 мл Доцетакселу-Тева, концентрат для раствора для инфузий, 20 мг/мл.

Если необходимая доза доцетаксела ниже 192 мг, следует ввести необходимый объем
Доцетакселу-Тева, концентрат для раствора для инфузий, в емкость для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора глюкозы или 0, 9% раствора натрия хлорида.

Если необходимая доза доцетаксела превышает 200 мг, необходимо использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0, 74 мг/мл.

Перемешивать содержимое емкости или флакона для инфузий колебательными движениями.

Готовый раствор доцетаксела-Тева необходимо вводить в асептических условиях путем инфузии продолжительностью 1 час при комнатной температуре (ниже25 °C) и при нормальном освещении помещения.

Как и любые другие препараты для парентерального применения, раствор Доцетакселу-Тева необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка его введение не допускается и раствор необходимо уничтожить.

Неиспользованный препарат и отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными стандартных процедур.

Дети.

Доцетаксел не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных относительно безопасности и / или эффективности препарата для этой категории больных.

Нет данных об эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет в настоящее время не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетакселу детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низькодиференційованої карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Передозировка.

Зарегистрировано несколько сообщений о передозировке. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетаксела, неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо перевести в специализированное отделение и тщательно контролировать признаки жизнедеятельности. В случаях передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Основные ожидаемые проявления передозировки включают угнетение костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После выявления передозировки пациентам необходимо как можно быстрее ввести г-КСФ в терапевтических дозах. Если есть необходимость, следует проводить другие симптоматические мероприятия.

Побочные реакции.

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Данные о побочных реакциях, которые были расценены как предположительно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием таких пациентов:

- 1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м2 и 75 мг/м2 соответственно;

- 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;

- 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;

- 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;

- 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;

- 332 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 1276 пациентов (744 и 532 пациенты в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках
III фазы и 79 пациентов с части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием Общих критериев токсичности Национального института рака [National Cancer Institute, NCI] (степень выраженности 3=3G, 3-4 степень выраженности =3/4G, степень выраженности 4=4G), Символов для кодирования словарь терминов побочных реакций (COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения проявлений.

Наиболее частые побочные реакции, возникавшие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (обратимая и некумулятивная; наименьшее количество клеток наблюдается в среднем на 7-й день, средняя продолжительность тяжелой нейтропении, то есть < 500 клеток/мм3, составляла 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Тяжесть побочных реакций доцетаксела может усиливаться при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом при применении такой комбинации увеличивалась частота развития серьезных побочных эффектов (40% против 31%) и частота развития побочных эффектов IV степени (34% против 23%).

Что касается комбинации с капецитабином, то самые частые реакции, связанные с лечением (≥5%), были зарегистрированы во время исследования III фазы у больных раком молочной железы, которые не реагировали на лечение антрацикліном (см. «Общую характеристику лекарственного средства»).

Побочные реакции, которые часто наблюдались при лечении доцетакселом

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности обычно возникали в первые несколько минут после начала инфузии доцетаксела и обычно были легкими или умеренно выраженными. Чаще всего сообщали о таких симптомах, как приливы, кожные высыпания с зудом или без него, ощущение стеснения в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованного высыпания/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требовал снижения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию, боль, в том числе жгучую. Нейромоторные реакции проявлялись главным образом общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялисьвысыпанием, включая ограниченные высыпания, преимущественно на коже стоп и кистей (включая тяжелое ладонно-подошвенный синдром или пальмарно-плантарну еритродизестезію), а также предплечий, лица и груди, и часто сопровождались зудом. Высыпания обычно появлялись в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, что иногда приводило к необходимости прерывания лечения или полной отмены доцетакселу. Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо-или гиперпигментацией, а в некоторых случаях ― болью и онихолизис.

Нарушение общего характера и реакции в месте введения препарата. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялисьгиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом, экстравазацией, отеком вены.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления как периферические отеки, реже ― плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и в отношении частоты развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции у пациентов, больных на рак молочной железы, при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2

Классы систем органов согласноMedDRA[Медицинский словарь нормативно-правовой деятельности]

Частота проявлениеИв побочных реакций

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 5, 7%; в том числе сепсис и пневмония, летальные ― в 1, 7% случаев)

Инфекции, связанные с нейтропенией G4 (G3/4: 4, 6%)

Кровь и лимфатическая система

Нейтропения

(G4: 76, 4%);
анемия (G3/4: 8, 9%);
фебрильная нейтропения

Тромбоцитопения

(G4: 0, 2%)

Иммунная система

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 5, 3%)

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

Нервная система

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4, 1%);
периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4%);
дисгевзия

(тяжелая: 0, 07%)

Сердце

Аритмия

(G3/4: 0, 7%)

Сердечная недостаточность

Сосуды

Артериальная гипотензия;
артериальная гипертензия;

геморрагические осложнения

Респираторная система, грудная клетка и средостение

Одышка

(тяжелая: 2, 7%)

Пищеварительная система

Стоматит

(G3/4: 5, 3%);

диарея (G3/4: 4%);
тошнота (G3/4: 4%);
рвота (G3/4: 3%)

Запоры (тяжелые: 0, 2%);
боль в животе

(тяжелый: 1%);
желудочно-кишечные кровотечения

(тяжелые: 0, 3%)

Эзофагит (тяжелый: 0, 4%)

Кожа и подкожная клетчатка

Алопеция;
кожные реакции

(G3/4: 5, 9%);
поражение ногтей

(тяжелые: 2, 6%)

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Миалгия

(тяжелая: 1, 4%)

Артралгия

Общие нарушения и местные реакции

Задержка жидкости в организме

(тяжелая: 6, 5%);

астения

(тяжкая: 11, 2%);

боль

Местные реакции после введения препарата;

некардиальная боль в груди

(тяжелый: 0, 4%)

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<5%);

G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<4%);

G3 / 4 повышенный уровень АсАТ (<3%);
G3 / 4 повышенный уровень АлАТ (<2%)

Описание отдельных побочных реакций у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении 3/4 степени.

Со стороны нервной системы

Известны данные по оборачиваемости поражения нервной системы у 35, 3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-ти суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме ― 16, 4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степеней замедляется у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза ― 818, 9 мг/м2), по сравнению с пациентами, которым не проводили премедикацию (средняя кумулятивная доза ― 489, 7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 3

Побочные реакции у пациентов, больных на немелкоклеточный рак легких при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2

Классы систем

органов согласно MedDRA

Частота проявлений побочных реакций

Очень часто

Часто

Инфекционные и паразитарные

заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 5%)

Кровь и

лимфатическая система

Нейтропения(G4: 54, 2%);

анемия (G3 / 4: 10, 8%); тромбоцитопения(G4: 1, 7%)

Фебрильная нейтропения

Иммунная система

Реакции гиперчувствительности

(тяжких не было)

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

Нервная система

Периферическая сенсорная

нейропатия (G3/4: 0, 8%)

Периферическая моторная

нейропатия (G3/4: 2, 5%)

Сердце

Аритмия(тяжких не было)

Сосуды

Артериальная гипотензия

Пищеварительная система

Тошнота (G3/4: 3, 3%);
стоматит (G3/4: 1, 7%);
рвота (G3/4: 0, 8%);
диарея (G3/4: 1, 7%)

Запоры

Кожа и подкожная клетчатка

Алопеция;
кожные реакции (G3/4: 0, 8%)

Поражение ногтей

(тяжелые: 0, 8%)

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Миалгия

Общие нарушения и местные

реакции

Астения (тяжелая: 12, 4%);
задержка жидкости в организме

(тяжелая: 0, 8%);

боль

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<2%)

Таблица 4

Побочные реакции у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Классы систем органов согласно MedDRA

Частота проявлений побочных реакций

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 7, 8%)

Кровь и лимфатическая система

Нейтропения

(G4: 91, 7%);
анемия (G3/4: 9, 4%);
фебрильная нейтропения;
тромбоцитопения

(G4: 0, 8%)

Иммунная система

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1, 2%)

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

Нервная система

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0, 4%)

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0, 4%)

Сердце

Сердечная недостаточность;

аритмия (тяжких не было)

Сосуды

Артериальная гипотензия

Пищеварительная система

Тошнота (G3/4: 5%);
стоматит

(G3/4: 7, 8%);
диарея (G3/4: 6, 2%);
рвота

(G3/4: 5%);

запоры

Кожа и подкожная клетчатка

Алопеция;
поражения ногтей (тяжелые: 0, 4%);

кожные реакции (тяжелых не было)

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Миалгия

Общие нарушения и местные реакции

Астения

(тяжелая: 8, 1%); задержка жидкости в организме

(тяжелая: 1, 2%);

боль

Местные реакции после введения препарата

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<2, 5%);

G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2, 5%)

G3 / 4 повышенный уровень АсАТ

(< 1%);

G3 / 4 повышенный уровень АлАТ (<1%)

Таблица 5

Побочные реакции у пациентов, больных на немелкоклеточный рак легких при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Классы систем органов согласно MedDRA

Частота проявлений побочных реакций

Очень часто

Часто

Нечасто

Сердце

Аритмии

(G3/4: 0, 7%)

Сердечная недостаточность

Кровь и лимфатическая система

Нейтропения

(G4: 51, 5%);
анемия (G3/4: 6, 9%);
тромбоцитопения

(G4: 0, 5%)

Фебрильная нейтропения

Нервная система

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3, 7%);
периферическая моторная нейропатия

(G3/4: 2%)

Пищеварительная система

Тошнота

(G3/4: 9, 6%);
рвота

(G3/4: 7, 6%);
диарея (G3/4: 6, 4%);
стоматит (G3/4: 2%)

Запор

Кожа и подкожная клетчатка

Алопеция;
повреждения ногтей (тяжелые 0, 7%); кожные реакции (G3/4: 0, 2%)

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Миалгия (тяжелая 0, 5%)

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекция

(G3/4: 5, 7%)

Сосуды

Артериальная гипотензия

(G3/4: 0, 7%)

Общие нарушения и местные реакции

Астения

(тяжкая 9, 9%);
задержка жидкости (тяжелая 0, 7%);
лихорадка (G3/4: 1, 2%)

Местные реакции после введения препарата;
боль

Иммунная система

Гиперчувствительность

(G3/4: 2, 5%)

Результаты исследований

G3/4увеличение уровня билирубина в крови(2, 1%);
G3 / 4увеличение

АлАТ (1, 3%)

G3 / 4увеличение АсАТ (0, 5%);
G3 / 4увеличение в крови
фосфатазы (0, 3%)

Таблица 6

Побочные реакции у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Классы систем

органов согласно MedDRA

Частота проявлений побочных реакций

Очень часто

Часто

Кровь и лимфатическая система

Нейтропения (G3/4: 32%);
фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

Со стороны психики

Бессонница

Нервная система

Парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия

Органы зрения

Повышенная слезоточивость; конъюнктивит

Сердце

Сердечная недостаточность

Сосуды

Лимфоэдема

Респираторная система, грудная клетка и средостение

Носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка;
кашель; ринорея

Пищеварительная система

Тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; диспепсия; боль в животе

Кожа и подкожная клетчатка

Алопеция; эритема; высыпания; поражение ногтей

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине

Общие нарушения и местные реакции

Астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб

Летаргия

Результаты исследований

Увеличение массы тела

Описание отдельных побочных реакций у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Со стороны сердца

Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2, 2% пациентов, получаликомбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, которые находились на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов во время предыдущих курсов лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, в которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто. Гематологическая токсичность в случае применения комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с таковой при монотерапии доцетакселом (32% случаев развития нейтропении 3/4 степениvs 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute ― Common Toxicity Criteria; Общие критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2нейтропенія согласно существующим данным возникает у 97% пациентов, при этом у 76% ―IV степени (согласно пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, получающих комбинацию Герцептина и доцетаксела
(23vs 17% по сравнению с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

Таблица 7

Побочные реакции у пациентов, больных раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Классы систем органов согласно MedDRA

Частота проявлений побочных реакций

Очень часто

Часто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1%)

Кровь и лимфатическая система

Нейтропения (G3/4: 63%); анемия (G3/4: 10 %)

Тромбоцитопения (G3/4: 3%)

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия (G3/4: 1%);
снижение аппетита

Обезвоживание (G3/4: 2%)

Нервная система

Дисгевзия (G3 / 4: < 1%);
парестезия (G3/4: < 1%)

Головокружение;
головная боль (G3 / 4: < 1%);

периферическая нейропатия

Органы зрения

Повышенная слезоточивость

Респираторная система, грудная клетка и средостение

Фаринголарингеальная боль (G3/4: 2%)

Одышка (G3/4: 1%);
кашель (G3 / 4: < 1%);
носовые кровотечения (G3 / 4: < 1%)

Пищеварительная система

Стоматит (G3/4: 18%);
диарея (G3/4: 14%);
тошнота (G3/4: 6%);
рвота (G3/4: 4%);
запоры (G3/4: 1%);
боль в животе (G3/4: 2%);
диспепсия

Боль в верхних отделах живота;
сухость во рту

Кожа и подкожная клетчатка

Ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24%);

алопеция (G3/4: 6%);

поражение ногтей (G3/4: 2%)

Дерматит;
эритематозные высыпания (G3/4: < 1%);

изменение цвета ногтей;
онихолизис (G3/4: 1%)

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Миалгия (G3/4: 2%);
артралгия (G3/4: 1%)

Боль в конечностях (G3 / 4: < 1%);

боль в спине (G3/4: 1%)

Общие нарушения и местные реакции

Астения (G3/4: 3%);
лихорадка (G3/4: 1%);
повышенная утомляемость/ общая слабость

(G3/4: 5%);

периферические отеки

(G3/4: 1%)

Летаргия;
боль

Результаты исследований

Уменьшение массы тела;
G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (9%)

Таблица 8

Побочные реакции у пациентов, больных раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2у комбинации с преднизоном или преднизолоном

Классы систем органов

Частота проявлений побочныхреакций

согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Інфекційнітапаразитарнізахворювання

Инфекционные Заболевания (G3/4: 3, 3%)

Кровь и лимфатическая система

Нейтропения (G3/4: 32%);
анемия (G3/4: 4, 9%)

Тромбоцитопения

(G3/4: 0, 6%);
фебрильная нейтропения

Иммунная система

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6%)

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия (G3 / 4: 0, 6%)

Нервная система

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2%);

дисгевзия (G3/4: 0%)

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0%)

Органы зрения

Повышенная слезоточивость (G3/4: 0, 6%)

Сердце

Ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0, 3%)

Респираторная система, грудная клетка и средостение

Носовые кровотечения

(G3/4: 0%);
одышка (G3/4: 0, 6%);
кашель (G3/4: 0%)

Пищеварительная система

Тошнота (G3/4: 2, 4%);
диарея (G3/4: 1, 2%);
стоматит/фарингит

(G3/4: 0, 9%);

рвота (G3/4: 1, 2%)

Кожа и подкожная клетчатка

Алопеция;
поражения ногтей (тяжелых не было)

Высыпания с шелушением (G3/4: 0, 3%)

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Артралгия (G3/4: 0, 3%);
миалгия (G3/4: 0, 3%)

Общие нарушения и местные реакции

Повышенная утомляемость (G3/4: 3, 9%);

задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 6%)

Таблица 9

Побочные реакции при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов, больных на рак молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследования TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) ― сводные данные

Классы систем органов согласно MedDRA

Частота проявлений побочных реакций

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 2, 4%);

нейтропенические инфекции

(G3/4: 2, 6%)

Кровь и лимфатическая система

Анемия (G3/4: 3%);
нейтропения

(G3/4: 59, 2%);
тромбоцитопения

(G3/4: 1, 6%);

фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ)

Иммунная система

Реакции гиперчувствительности

(G3/4: 0, 6%)

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

(G3/4: 1, 5%)

Нервная система

Дисгевзия

(G3/4: 0, 6%);

периферическая сенсорная нейропатия

(G3/4: < 0, 1%)

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0%)

Синкопе (G3/4: 0%);

проявления нейротоксичности (G3/4: 0%);

сонливость

(G3/4: 0%)

Органы зрения

Конъюнктивит

(G3/4: < 0, 1%)

Повышенная слезоточивость

(G3/4: < 0, 1%)

Сердце

Аритмия

(G3/4: 0, 2 %)

Сосуды

Приливы

(G3/4: 0, 5%)

Артериальная гипотензия

(G3/4: 0%);

флебит (G3/4: 0%)

Лимфоэдема

(G3/4: 0%)

Респираторная система, грудная клетка и средостение

Кашель (G3/4: 0%)

Пищеварительная система

Тошнота (G3/4: 5, 0%);
стоматит

(G3/4: 6, 0%);
рвота

(G3/4: 4, 2%);
диарея (G3/4: 3, 4%);
запоры (G3/4: 0, 5%)

Боль в животе

(G3/4: 0, 4%)

Кожа и подкожная клетчатка

Алопеция (стойка: < 3%);

поражения кожи

(G3/4: 0, 6%);
поражение ногтей

(G3/4: 0, 4%)

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Миалгия (G3/4: 0, 7%);
артралгия

(G3/4: 0, 2%)

Общие нарушения и местные реакции

Астения (G3/4: 10%);
лихорадка (G3/4: НЗ);
периферические отеки (G3/4: 0, 2%)

Репродуктивная система и молочные железы

Аменорея (G3 / 4: НЗ)

Результаты исследований

Увеличение массы тела (G3/4: 0%); уменьшение массы тела (G3/4: 0, 2%)

Описание отдельных побочных реакцийпри применении доцетаксела в дозе75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов, больных раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805)

Со стороны нервной системы

В исследовании с участием пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследования TAX 316) из 84 пациентов (11, 3%) в группе ТАС (15 пациентов (2%) в групіFAC), у которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия, у 10 пациентов (1, 3%) из группы ТАС эта нейропатия сохранялась и на протяжении периода дальнейшего наблюдения (у 2 пациентов (0, 3%) с групиFAC). В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная невропатия, которая началась в течение периода лечения, наблюдалась у 10 пациентов (1, 9%) в группе ТАС и у 4 пациентов (0, 8%) в группе fac. Эта невропатия сохранялась в течение периода последующего наблюдения у 3 пациентов (0, 6%) в группитас и у 1 пациента (0, 2%) в группе fac.

Со стороны сердца

В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3, 5%) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2, 3%) в группе применения схемы FAC (5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид) развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждыйз групп, ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациенты в группе применения схемы TAC и 4 пациенты в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток
(0, 6%) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0, 6%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. В конце периода наблюдения ЗСН в группе применения схемы TAC не наблюдалась ни у одной из пациенток, но одна пациентка умерла через дилатаційну кардиомиопатию; в группе FAC ЗСН наблюдалась у 1 пациентки (0, 2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 из 744 пациентов (92, 3%) в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов (87, 6%) в группе применения схемы FAC, в которых алопеция сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода дальнейшего наблюдения.

На конец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 96 месяцев) алопеция оставалась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3, 9%) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2, 2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась в период лечения и сохранялась после окончания химиотерапии и на протяжении периода дальнейшего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев), была зафиксирована у 49 пациентов (9, 2%) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6, 7%) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7, 9%) в группе применения схемы ТАК и у 30 пациенток (5, 8%) в группе применения схемы FAC. В конце периода наблюдения алопеция наблюдалась у 3 пациенток (0, 6%) в группе TAC и у 1 пациентки (0, 2%) в группе FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В исследовании TAX 316 в 202 из 744 пациенток (27, 2%) в группе TAC и 125 736 пациенток (17, 0%) в группе FAC аменорея началась в период лечения и наблюдалась на момент окончания химиотерапии. У 121 пациентки (16, 3%) в группе TAC и у 86 пациенток (11, 7%) в группе FAC аменорея сохранялась и на протяжении периода дальнейшего наблюдения. В исследовании GEICAM 9805 аменорея, якапочалась в период лечения ізберігалась протяжении периода дальнейшего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев)спостерігаласьу 18 пациенток (3, 4%) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток(1, 0%) в группе применения схемы FAC. В конце периода спостереженняаменорея наблюдалась у 7 пациенток (1, 3%) в группе TAC и у 4 пациенток (0, 8%) в группе FAC.

Общие нарушения и местные реакции

В исследовании TAX 316 в 119 из 744 пациентов (16, 0%) в группе TAC и 23 с 736 пациентов (3, 1%) в группе FAC наблюдались периферические отеки, которые возникли в период лечения и наблюдались на момент окончания химиотерапии. У 19 пациентов (2, 6%) в группе TAC и у 4 пациентов (0, 5%) в группе FAC периферические отеки сохранялись и в течение периода дальнейшего наблюдения.

В исследовании TAX 316 в 11 с 744 пациентов (1, 5%) в группе TAC и 1 из 736 пациентов (0, 1%) в группе FAC наблюдались лимфатические отеки, которые возникли в период лечения и наблюдались на момент окончания химиотерапии. В конце периода наблюдения лимфатические отеки наблюдались у 6 пациентов (0, 8%) в группе TAC и у 1 пациента (0, 1%) в группе FAC.

В исследовании TAX 316 у 236 из 744 пациентов (31, 7%) в группе TAC и 180 из 736 пациентов (24, 5%) в группе FAC наблюдалась астения, которая возникла в период лечения и наблюдалась на момент окончания химиотерапии. В конце периода наблюдения астения наблюдалась у 29 пациентов (3, 9%) в группе TAC и у 16 пациентов (2, 2%) в группе FAC.

В исследовании GEICAM 9805 у 4 пациенток (0, 8%) в группе TAC и у 2 пациенток (0, 4%) в группе FAC наблюдались периферические отеки, которые возникли в период лечения и наблюдались на момент окончания химиотерапии. В конце периода наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) периферические отеки наблюдались у 1 пациентки (0, 2%) в группе FAC и у одной пациентки (0%) в группе TAC. У 5 пациенток (0, 9%) в группе TAC и 2 пациенток (0, 4%) в группе FAC наблюдались лимфатические отеки, которые возникли в период лечения. В конце периода наблюдения лимфатические отеки наблюдаются у 4 пациенток (0, 8%) в группе TAC и у 1 пациентки (0, 2%) в группе FAC. У 12 пациенток (2, 3%) в групіТАС и 4 пациенток (0, 8%) в группе FAC наблюдалась астения, возникшая в период лечения и сохранялась в период дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев). В конце периода наблюдения астения сохранялась у 2 пациенток (0, 4%) в группе TAC и у 2 пациенток (0, 4%) в группе FAC.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром

В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 пациентов (0, 4%) в группе применения схемы ТАК и в одного из 736 пациентов (0, 1%) в группе применения схемы FAC. 1 пациент в группе ТАС (0, 1%) и 1 пациент в группе FAC (0, 1%) умерли через острый миелолейкоз в период наблюдения (средний срок наблюдения― 8 лет). Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов (0, 3%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов (0, 1%) в группе применения схемы FAC.

В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования GEICAM 9805 острый лейкоз возник у одного из 532 (0, 2%) пациентов в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось. Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения

В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении 4 степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, которые проходили первичную профилактикуг-КСФ, уменьшилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Осложнения

Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ

(n = 111)

n (%)

С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ

(n = 421)

n (%)

Нейтропения (IV степень )

104 (93, 7)

135 (32, 1)

Фебрильная нейтропения

28 (25, 2)

23 (5, 5)

Нейтропеническая инфекция

14 (12, 6)

21 (5, 0)

Нейтропеническая инфекция
(III-IV степень)

2 (1, 8)

5 (1, 2)

Таблица 11

Побочные реакции у пациентов, больных на аденокарциному желудка при применении доцетакселу в дозі75 мг/м2 в комбинации зцисплатином и 5-фторурацилом

Классы систем

органов в соответствии с

MedDRA

Частота проявлений побочных реакций

Очень часто

Часто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нейтропенические инфекции;

инфекционные заболевания

(G3/4: 11, 7%)

Кровь и

лимфатическая система

Анемия (G3/4: 20, 9%);

нейтропения (G3/4: 83, 2%);

тромбоцитопения

(G3/4: 8, 8%);

фебрильная нейтропения

Иммунная система

Реакции гиперчувствительности

(G3/4: 1, 7%)

Со стороны метаболизма и

питание

Анорексия (G3/4: 11, 7%)

Нервная система

Периферическая сенсорная

нейропатия (G3/4: 8, 7%)

Головокружение

(G3/4: 2, 3%);
периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1, 3%)

Органы зрения

Повышенная слезоточивость (G3/4: 0%)

Органы слуха и равновесия



Ухудшение слуха

(G3/4: 0%)

Сердце

Аритмия (G3/4: 1, 0%)

Пищеварительная система

Диарея (G3/4: 19, 7%);
тошнота (G3/4: 16%);
стоматит (G3/4: 23, 7%);
рвота (G3/4: 14, 3%)

Запор (G3/4: 1, 0%);
боль в животе

(G3/4: 1, 0%);
эзофагит / дисфагия/
одинофагия (G3/4: 0, 7%)

Кожа и подкожная клетчатка

Алопеция (G3/4: 4, 0%)

Высыпания с зудом

(G3/4: 0, 7%);
поражение ногтей

(G3/4: 0, 7%);
усиленное слущивание

кожного эпителия

(G3/4: 0%)

Общие нарушения и

местные реакции

Летаргия (G3/4: 19, 0%);
лихорадка (G3/4: 2, 3%);
задержка жидкости в организме

(тяжкая / опасная для

жизнь: 1%)




Описание отдельных побочных реакций у пациентов, больных аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17, 2% и 13, 5% пациентов соответственно, если не учитывать применение г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики 19, 3% пациентов (10, 7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенічні инфекции развились соответственно у 12, 1% и 3, 4% пациентов, которые получали Г-КСФ, и в 15, 6% и 12, 9% пациентов, которым профилактику с помощью
Г-КСФ не проводили.

Таблица 12

Побочные реакции у пациентов, больных на рак головы и шеи при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

Классы систем органов согласно MedDRA

Частота проявлений побочных реакций

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 6, 3%);

нейтропенические инфекции

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Боль, обусловленная злокачественной опухолью

(G3/4: 0, 6%)

Кровь и лимфатическая система

Нейтропения

(G3/4: 76, 3%);

анемия (G3/4: 9, 2%);

тромбоцитопения

(G3/4: 5, 2%)

Фебрильная нейтропения

Иммунная система

Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было)

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

(G3/4: 0, 6%)

Нервная система

Дисгевзия / паросмия;

периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 6%)

Головокружение

Органы зрения

Повышенная слезоточивость; конъюнктивит

Органы слуха и равновесия

Ухудшение слуха

Сердце

Ишемия миокарда (G3/4: 1, 7%)

Аритмия

(G3/4: 0, 6%)

Сосуды

Поражение вен

(G3/4: 0, 6%)

Пищеварительная система

Тошнота

(G3/4: 0, 6%);

стоматит

(G3/4: 4%);

диарея (G3/4: 2, 9%);

рвота

(G3/4: 0, 6%)

Запор;

эзофагит / дисфагия / одинофагия

(G3/4: 0, 6%);

боль в животе; диспепсия;

желудочно-кишечные кровотечения

(G3/4: 0, 6%)

Кожа и подкожная клетчатка

Алопеция

(G3/4: 10, 9%)

Высыпания зудом;

повышенная сухость кожи;

усиленное отшелушивание кожного эпителия (G3/4: 0, 6%)

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Миалгия (G3/4: 0, 6%)

Общие нарушения и местные реакции

Летаргия

(G3/4: 3, 4%);

лихорадка

(G3/4: 0, 6%);

задержка жидкости в организме;

отеки

Результаты исследований

Увеличение массы тела

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование 324)

Классы систем органов согласно MedDRA

Частота проявлений побочных реакций

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 3, 6%)

Нейтропенические инфекции

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Боль, вызванная злокачественной опухолью (G3/4: 1, 2%)

Кровь и лимфатическая система

Нейтропения

(G3/4: 83, 5%);

анемия

(G3/4: 12, 4%);

тромбоцитопения

(G3/4: 4, 0%); фебрильная нейтропения

Иммунная система

Реакции гиперчувствительности

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

(G3/4: 12, 0%)

Нервная система

Дисгевзия / паросмия

(G3/4: 0, 4%);

периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2%)

Головокружение

(G3/4: 2, 0%);

периферическая моторная нейропатия

(G3/4: 0, 4%)

Органы зрения

Повышенная слезоточивость

Конъюнктивит

Органы слуха и равновесия

Ухудшение слуха

(G3/4: 1, 2%)

Сердце

Аритмия (G3/4: 2, 0%)

Ишемия миокарда

Сосуды

Поражение вен

Пищеварительная система

Тошнота

(G3/4: 13, 9%);

стоматит

(G3/4: 20, 7%);

рвота

(G3/4: 8, 4%);

диарея (G3/4: 6, 8%);

эзофагит / дисфагия / одинофагия

(G3/4: 12, 0%);

запоры (G3/4: 0, 4%)

Диспепсия

(G3/4: 0, 8%);

боль в животе

(G3/4: 1, 2%);

желудочно-кишечные кровотечения

(G3/4: 0, 4%)

Кожа и подкожная клетчатка

Алопеция

(G3/4: 4, 0%);

высыпания с зудом

Повышенная сухость кожи;

усиленное отшелушивание кожного эпителия

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Миалгия (G3/4: 0, 4%)

Общие нарушения и местные реакции

Летаргия

(G3/4: 4, 0%);

лихорадка

(G3/4: 3, 6%);

задержка жидкости в организме

(G3/4: 1, 2%);

отеки

(G3/4: 1, 2%)

Результаты исследований

Уменьшение массы тела

Увеличение массы тела

Данные постмаркетингового наблюдения

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Сообщалось о первично-множественных злокачественных опухолях (частота неизвестна), включая неходжкинскую лимфому, когда доцетаксел сочетался с другими противоопухолевыми методами лечения, связанными с первичными злокачественными опухолями. Сообщали о острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (частота неизвестна) в опорном клиническом исследовании ТАС схемы лечения рака груди.

Поражение крови и лимфатической системы

Сообщали об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражение иммунной системы

Сообщали о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных.

Реакции гиперчувствительности (частота неизвестна) были зарегистрированы при применении доцетаксела у пациентов, у которых в прошлом были зафиксированы реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Поражение нервной системы

Назначение доцетакселу обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Поражение органов зрения

Сообщали об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мигание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышенной слезоточивости с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивались как следствие обструкции слезной протоки и обусловили усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдали случаи кистовидного отека макулы (КНМ).

Поражение органов слуха и равновесия

Сообщали о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и / или потери слуха.

Поражение сердца

Сообщали о редких случаях развития инфаркта миокарда. При применении доцетакселуу комбинации с доксорубицином, 5‑фторурацилом и/или циклофосфамидом, были зарегистрированы случаи (частота неизвестна) желудочковой аритмии, в том числе желудочковой тахикардии, иногда с летальным исходом.

Поражение сосудов

Сообщали о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражение респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдали редкие случаи лучевого пневмонита.

Поражение пищеварительной системы

Сообщали о редких случаях энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит с возможным летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщали о редких случаях развития обезвоживания как следствия желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколит и перфорацию пищеварительного тракта. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные поражения

Сообщали об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, которые имели печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии).

Поражение почек и мочевыводящих путей

Сообщали о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Поражения кожи и подкожной клетчатки

Сообщали об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезных высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром СтивенсаДжонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли предопределять сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщали о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Сообщали (частота неизвестна) о случаях замедленных побочных реакций в месте введения инфузии, которые внешне проявлялись как ожог.

Общие нарушения и местные реакции

Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Реакцию возвращение симптомов в месте инъекции (рецидив реакции кожи в месте предыдущей экстравазации после введения доцетакселу в другом месте) наблюдали в месте предыдущей экстравазации (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщали о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства

Сообщали о случаях дисбаланса электролитов. Наблюдали случаи гипонатриемии, главным образом ассоциированные с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Также наблюдали гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, как правило, в связи с желудочно-кишечными расстройствами, в частности, диареей.

Срок годности. 2 года.

После открытия флакона

Раствор должен быть использован немедленно после открытия флакона. Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно после открытия. Если раствор не был использован немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения раствора несет пользователь.

После добавления концентрата в емкость для инфузий

Продемонстрирована физическая и химическая стабильность готового раствора для инфузий (0, 74 мг/мл) в рекомендуемых растворах (5% раствора глюкозы для инфузий или 0, 9% раствора натрия хлорида для инфузий) в течение 3 дней при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте и в течение 8 часов в не ПВХ емкостях при температуре ниже 25 °C при нормальном освещении.

С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения раствора несет пользователь; и обычно не следует хранить дольше 24 часов при температуре от
2 до 8 °С, если разведение происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Раствор доцетаксела для инфузий является перенасыщенным, и поэтому со временем может кристаллизоваться. При появлении кристаллов раствор непригоден для использования и должен быть утилизирован.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость.

Это лекарственное средство запрещено вводить вместе с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Особенности применения».

Упаковка. По 1 мл или 4 мл, или по 7 мл во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Актавис Итали С. п. А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ВИА Пастер 10, 20014 (провинция Милан), Италия.