ДОЦЕТАКСЕЛ концентрат 20 мг/мл

РУП Белмедпрепараты

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 20 мг/мл

Концентрат, 20 мг/мл

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1
Флакон 2 мл №1x1
Флакон 4 мл №1x1

Флакон 1 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АМАКСА 20 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

Rp

ДОКСТОРЕД 20 мг/мл

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 40 мг/мл

М. Биотек Лтд.(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" 10 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АККОРД 20 мг/мл

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОЦЕТАКСЕЛ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15642/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 01.12.2021
  • Состав: 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 20 мг доцетакселу
  • Торговое наименование: ДОЦЕТАКСЕЛ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температурах от 2 до 8°С.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства.

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДОЦЕТАКСЕЛ концентрат 20 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДОЦЕТАКСЕЛ

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентратудлярозчину для инфузий содержит 20 мг доцетакселу;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, этанол безводный, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный розчинсвет-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел-антинеопластический препарат, механизм действия которого базируется на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследованиеin vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализin vitro показал цитотоксичность доцетаксела относительно различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также к клеткам только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, который кодируется геном лекарственной полирезистентности. В исследованияхin vivo оказалось, что діядоцетакселу не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Фармакокинетику доцетакселу изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α -, β - и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11, 1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком с периферийной камеры.

Распределение. После применения дозы 100 мг/м2, которую вводили инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата уплазми – 3, 7 мкг/мл-была получена с соответствующей AUC 4, 6 мкг / мл / ч. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составляли соответственно 21 л/м2/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

Элиминация. С участием трех больных ракбуло проведено исследование с применением радиоизотопу14с-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, такие с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6 %, с калом – 75 % количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, содержавшегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Печеночная дисфункция. У небольшого количества пациентов (n=23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1, 5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2, 5 раза выше ВГН) общий клиренс препарата снижался в среднем на 27% (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетакселу не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетакселу у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетакселу и наоборот, не обнаружил ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетакселу (Cmax и AUC), ни влияния доцетакселуна фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина – 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Клиренс доцетаксела, применявшийся в комбинации с цисплатином, был подобен таковому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, является подобным таковому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось влияния преднизонуна фармакокинетику доцетаксела.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

- операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

- операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с місцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших

цитотоксичн

в терапию по поводу этого заболевания.

Доцетаксел как монотерапия предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕ-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких. Доцетаксел предназначен для лечения больных с місцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, місцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы. Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые заранее не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному головы и шеи.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток / мм3. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также Противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации с доцетакселом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследованиеin vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3a, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а следовательно могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью прибегать к одновременному приему этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимой взаимодействия.

В случае комбинированного применения с ингибиторами CYP3A4 может повышаться частота побочных реакций доцетакселу в результате снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, індинавіром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять тщательный клинический надзор и коррекцию дозы доцетакселу во время лечения мощными ингибиторами CYP 3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовалисьin vivo по данным исследованийin vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазоном. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, дают возможность предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, что были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особенности применения.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата. Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мл3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мл3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенічні инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, которые получали лечение доцетакселому комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропенічна инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенічної инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время Первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетакселу, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гіпотензіїта бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные сыпь/эритема (в очень редких случаях анафилаксия с летальным исходом), требуют немедленного прекращения введения доцетакселу и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВМН и щелочной фосфатазы более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВМН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исхода результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетакселу для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов следует определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел, вообще, не следует применять, если нет насущной потребности.

В опорном исследовании доцетакселу в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина более ВГН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность. Возникновения серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумабу.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие предостережения. В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по крайней мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) нужно применять методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозидоцетакселу.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Лейкоз. Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкозуу пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациентиз метастазами в ≥4 лимфатических узла. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты пожилого возраста.

Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + Капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 68 пациентов были старше 75 лет. Среди пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10 % чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % общего объема концентрата, тобтодо0, 5 млна один флакон 20 мг/1 мл, до 1 мл на один флакон 40 мг/2 мл и 2 мл на один флакон 80 мг/4 мл.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или женщинам, которые кормят грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Инструкции по применению и обращению с препаратом (особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Доцетаксел относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом Доцетаксел. При работе с препаратом рекомендовано использование защитных перчаток.

Если концентрат препаратуДоцетаксел или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат препаратуДоцетаксел или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, следует немедленно и тщательно смыть его водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Не применяйте другие препараты доцетакселу, содержит 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Доцетаксел, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащий только 1 флакон).

Доцетаксел, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов для добавления к раствору для инфузий.

Каждый флакон предназначен для одного использования и должен быть использован немедленно после открытия. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетаксел, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество препарата Доцетаксел, концентратудляприготування раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размер 21G.

Во флаконе с препаратом доцетаксел 20 мг/мл концентрация доцетаксела составляет 20 мг / мл.

Необходимое количество препаратуДоцетаксел, концентратудляприготування раствора для инфузий, следует ввести в пакет объемом 250 мл или флакон для инфузий, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0, 9 % раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.

Если пациенту нужна доза доцетаксела, больше 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0, 74 мг / мл.

Встряхните пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое смешался с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C (в том числе с учетом часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Перед применением раствор для инфузии препаратуДоцетаксел, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредное воздействие на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, которые приймаютьдоцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильным субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и влиял на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендовано применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Спирт, содержащийся в доцетакселе, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в проведении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказана) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетакселу (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетакселу можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднізону или преднизолона, должна включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетакселу (см. раздел«Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подразделение «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с місцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетакселу для монотерапии составляет 100 мг/м2. В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. В опорном исследовании доцетакселу первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м2 дважды в день (не позже чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в» общей характеристике лекарственного средства " капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуется применение доцетакселу в дозе 75 мг/м2, сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м2 в течение 30-60 минут. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендовано монотерапию доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м2 инфузионно в течение 1-3 ч (оба препарата применяют лишь в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), который продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии нужно профилактически применять Г-КСФ (см. также подразделение «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

- Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной місцевопрогресуючої сквамозноклітинноїкарциноми головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 75 мг/м2 инфузионно в течение 1-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), которая непрерывно продолжается 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

- Индукционная химиотерапия, после которой назначают хіміорадіотерапію (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии місцевопрогресуючої СККГШ (технически нерезектабельної, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 100 мг/м2 инфузионно в течение 0, 5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м2/сутки), которая непрерывно продолжается 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать хіміорадіотерапію.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм3 в течение более одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выражена периферийная нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином. Дляпациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином пик снижение уровня лейкоцитов был < 25 000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в» общей характеристике лекарственного средства " цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в» общей характеристике лекарственного средства " капецитабина.

- Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности и степени, сохраняющиеся и на то время, когда должно проводиться следующее введение доцетаксела / капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить с применением 100% начальной дозы препаратов.

-Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м2.

- В случае следующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в» общей характеристике лекарственного средства " трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетакселу следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м2. В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется до уровня > 1500 клеток/мм3, тромбоцитов – до уровня > 100 000 клеток/мм3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1. Рекомендуемые мероприятия по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетакселу, цисплатина и 5-фторурацила

Проявления токсичности

Коррекция доз

Диарея III степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Диарея IV степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20 %.

Второй эпизод: отменить терапию.

Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболокиии степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочкиv степени тяжести

Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

В опорном исследовании доцетакселу пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2 для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет насущной потребности.

В базовом клиническом исследовании доцетакселу в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка среди критериев исключения из исследования были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина более ВГН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. «общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Доцетаксел не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных относительно безопасности и / или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность препарата Доцетаксел для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении препарата Доцетаксел детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низькодиференційованої карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Передозировка.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции.

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Данные о побочных реакциях, которые были расценены как предположительно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследованияс участием таких пациентов:

- 1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м2 и 75 мг/м2 соответственно;

- 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;

- 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;

- 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;

- 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;

- 332 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 1276 пациентов (744 и 532 пациенты в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 300 пациентов с аденокарциномою желудка (221 пациент с части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов с части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием Общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень 3 = G3; степень выраженности 3-4 = G3/4; степень выраженности 4 = G4), Символов для кодирования словарь терминов побочных реакций (COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Наиболее частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивний характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-в сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм3) среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %).

Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетакселу с капецитабином, что наблюдались в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеуказанные побочные реакции.

Расстройства со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), чувство сжатия в груди, боли в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованного высыпания/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо - или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизис.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и в отношении частоты развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м2

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень частые побочные явления

Частые побочные явления

Нечастые побочные явления

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 5, 7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные – в 1, 7 % случаев)

Инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4

(G3/4: 4, 6 %)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 76, 4 %);
анемия (G3/4: 8. 9 %);
фебрильная нейтропения

Тромбоцитопения

(G4: 0, 2 %)

Расстройства со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 5, 3 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Расстройства со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4, 1 %);
периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %);
дисгевзия (тяжелая: 0, 07 %)

Расстройства со стороны сердца

Аритмия (G3/4: 0, 7 %)

Сердечная недостаточность

Расстройства со стороны сосудов

Артериальная гипотензия;
артериальная гипертензия;

геморрагические осложнения

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Одышка (тяжелая: 2, 7 %)

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Стоматит (G3/4: 5, 3 %);

диарея (G3/4: 4 %);
тошнота (G3/4: 4 %);
рвота (G3/4: 3 %)

Запоры (тяжелые: 0, 2 %);
боль в животе

(тяжелый: 1 %);
желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0, 3 %)

Эзофагит

(тяжелый: 0, 4 %)

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция;
кожные реакции

(G3/4: 5, 9 %);
поражение ногтей

(тяжелые: 2, 6 %)

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (тяжелая: 1, 4 %)

Артралгия

Общие нарушения и местные реакции

Задержка жидкости в организме (тяжелая: 6, 5 %);

астения (тяжелая: 11, 2 %);

боль

Местные реакции после введения препарата;

некардиальная боль в груди (тяжелая: 0, 4 %)

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<5 %);

G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<4 %);

G3 / 4 повышенный уровень АСТ (<3 %);
G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<2 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при застосуваннідоцетакселу100 мг/м2 в качестве монотерапии.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияние фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Расстройства со стороны нервной системы. Известны данные по обратимости процесса поражения нервной системы у 35, 3 % пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-ти суток.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до відмінидоцетакселу составляла более 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме – 16, 4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степеней наблюдался позже у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818, 9 мг/м2), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза – 489, 7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при застосуваннідоцетакселу как монотерапии в дозе 75 мг/м2

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень частые побочные явления

Частые побочные явления

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 5 %)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 54, 2 %);

анемия (G3 / 4: 10, 8 %); тромбоцитопения (G4: 1, 7 %)

Фебрильная нейтропения

Расстройства со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Расстройства со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 8 %)

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2, 5 %)

Расстройства со стороны сердца

Аритмия (тяжких не было)

Расстройства со стороны сосудов

Артериальная гипотензия

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 3, 3 %);
стоматит (G3/4: 1, 7 %);
рвота (G3/4: 0, 8 %);
диарея (G3/4: 1, 7 %)

Запоры

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция;
кожные реакции (G3/4: 0, 8 %)

Поражения ногтей (тяжелые: 0, 8 %)

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия

Общие нарушения и местные реакции

Астения (тяжелая: 12, 4 %);
задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 8 %); боль

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<2 %)

Таблица 4. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень частые побочные явления

Частые побочные явления

Нечастые побочные явления

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 7, 8 %)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

(G4: 91, 7 %); анемия (G3/4: 9, 4 %);
фебрильная нейтропения;
тромбоцитопения

(G4: 0, 8 %)

Расстройства со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1, 2 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Расстройства со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0, 4 %)

Периферическая моторная нейропатия

(G3/4: 0, 4 %)

Расстройства со стороны сердца

Сердечная недостаточность;

аритмия (тяжких не было)

Расстройства со стороны сосудов

Артериальная гипотензия

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 5 %);
стоматит (G3/4: 7, 8 %);
диарея (G3/4: 6, 2 %);
рвота (G3/4: 5 %);
запоры

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; поражение ногтей

(тяжелые: 0, 4 %);
кожные реакции (тяжелых не было)

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия

Общие нарушения и местные реакции

Астения (тяжелая: 8, 1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1, 2 %); боль

Местные реакции после введения препарата

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<2, 5 %);

G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2, 5 %)

G3 / 4 повышенный уровень АСТ (<1 %);

G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<1 %)

Таблица 5. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень частые побочные явленийа

Частые побочные явления

Нечастые побочные явления

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 5, 7 %)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

(G4: 51, 5 %);
анемия (G3/4: 6, 9 %);
тромбоцитопения

(G4: 0, 5 %)

Фебрильная нейтропения

Расстройства со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 2, 5 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Расстройства со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3, 7 %);
периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %)

Расстройства со стороны сердца

Аритмия

(G3/4: 0, 7 %)

Сердечная недостаточность

Расстройства со стороны сосудов

Артериальная гипотензия

(G3/4: 0, 7 %)

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3 / 4:

9, 6 %);
рвота (G3 / 4:

7, 6 %);
диарея (G3/4: 6, 4 %);
стоматит (G3/4: 2 %)

Запоры

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0, 7 %);
кожные реакции

(G3/4: 0, 2 %)

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (тяжкая:

0, 5 %)

Общие нарушения и местные реакции

Астения (тяжелая:

9, 9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 7 %);
лихорадка (G3/4: 1, 2 %)

Местные реакции после введения препарата;
боль

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (2, 1 %);

G3 / 4 повышенный уровень Alt (1, 3 %)

G3 / 4 повышенный уровень АСТ (0, 5 %);

G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0, 3 %)

Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень частые побочные явления

Частые побочные явления

Расстройства бокукровой и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 32 %);

фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Расстройства со стороны психики

Бессонница

Расстройства со стороны нервной системы

Парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия

Расстройства со стороны сердца

Сердечная недостаточность

Расстройства со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость

Конъюнктивит

Расстройства со стороны сосудов

Лимфоэдема

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка;
кашель; ринорея

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; эритема; высыпания; поражение ногтей

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине

Общие нарушения и местные реакции

Астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб

Летаргия

Результаты исследований

Увеличение массы тела

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселуу дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/

ІV

степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97% пациентов, при этом в 76 % – IV степени (согласно пиковому снижению уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию Герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Расстройства со стороны сердца. Симптомна сердечная недостаточность была выявлена у 2, 2 % пациентов, приймаликомбінацію трастузумабу и доцетакселу, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантную терапию, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Таблица 7. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень частые побочные явления

Частые побочные явления

Инфекционные и паразитарные заболевания

Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10%)

Тромбоцитопения (G3/4: 3 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия (G3/4: 1 %);

снижение аппетита

Обезвоживание (G3/4: 2 %)

Расстройства со стороны нервной системы

Дисгевзия (G3 / 4: < 1 %);
парестезия (G3/4: < 1 %)

Головокружение;
головная боль (G3 / 4: < 1 %);

периферическая нейропатия

Расстройства со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %)

Одышка (G3/4: 1 %);
кашель (G3 / 4: < 1 %);
носовые кровотечения (G3 / 4: < 1 %)

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Стоматит (G3/4: 18 %);
диарея (G3/4: 14 %);
тошнота (G3/4: 6 %);
рвота (G3/4: 4 %);
запоры (G3/4: 1 %);
боль в животе (G3/4: 2 %);
диспепсия

Боль в верхних отделах живота;
сухость во рту

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %);

алопеция (G3/4: 6 %);

поражение ногтей (G3/4: 2 %)

Дерматит;
эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %);

изменение цвета ногтей;
онихолизис (G3/4: 1 %)

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 2 %);
артралгия (G3/4: 1 %)

Боль в конечностях (G3 / 4:

< 1 %);

боль в спине (G3/4: 1 %)

Общие нарушения и местные реакции

Астения (G3/4: 3 %);
лихорадка (G3/4: 1 %);
повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4:

5 %);

периферические отеки (G3/4: 1 %)

Летаргия;
боль

Результаты исследований

Уменьшение массы тела;
повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 9 %)

Таблица 8. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднізоном или преднизолоном

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень частые побочные явления

Частые побочные явления

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 3, 3 %)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 32 %);
анемия (G3/4: 4, 9 %)

Тромбоцитопения (G3 / 4:

0, 6 %);
фебрильная нейтропения

Расстройства со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия (G3 / 4: 0, 6 %)

Расстройства со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %);

дисгевзия (G3/4: 0 %)

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %)

Расстройства со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость (G3/4: 0, 6 %)

Расстройства со стороны сердца

Ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0, 3 %)

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовые кровотечения (G3/4: 0 %);
одышка (G3/4: 0, 6 %);
кашель (G3/4: 0 %)

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 2, 4 %);
диарея (G3/4: 1, 2 %);
стоматит/фарингит

(G3/4: 0, 9 %);

рвота (G3/4: 1, 2 %)

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция;
поражения ногтей (тяжелых не было)

Высыпания с шелушением (G3/4: 0, 3 %)

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Артралгия (G3/4: 0, 3 %);
миалгия (G3/4: 0, 3 %)

Общие нарушения и местные реакции

Повышенная утомляемость (G3/4: 3, 9 %);

задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 6 %)

Таблица 9. Побочные реакции, зарегистрированные при застосуваннідоцетакселу в дозе

75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование

TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805 – - сводные данные

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень частые побочные явления

Частые побочные явления

Нечастые побочные явления

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 2, 4 %);

нейтропенические инфекции (G3/4: 2, 6 %);

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (G3/4: 3 %);
нейтропения

(G3/4: 59, 2 %);
тромбоцитопения (G3/4: 1, 6 %);

фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ)

Расстройства со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности

(G3/4: 0, 6 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

(G3/4: 1, 5 %)

Расстройства со стороны нервной системы

Дисгевзия

(G3/4: 0, 6 %);

периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4:

< 0, 1 %);

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %)

Синкопе (G3/4: 0 %);

проявления нейротоксичности (G3/4: 0%);

сонливость (G3 / 4:

0 %)

Расстройства со стороны органов зрения

Конъюнктивит

(G3/4: < 0, 1 %);

Повышенная слезоточивость (G3/4: < 0, 1 %)

Расстройства со стороны сердца

Аритмия (G3 / 4:

0, 2 %);

Расстройства со стороны сосудов

Ощущение " приливов»

(G3/4: 0, 5 %)

Артериальная гипотензия (G3 / 4:

0 %); флебит (G3 / 4:

0 %)

Лимфоэдема

(G3/4: 0 %)

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель (G3/4: 0 %)

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 5, 0 %);
стоматит (G3/4: 6, 0 %);
рвота (G3/4: 4, 2 %);
диарея (G3/4: 3, 4 %);
запоры (G3/4: 0, 5 %)

Боль в животе

(G3/4: 0, 4 %)




Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция (стойка: < 3%);

кожные проявления токсичности

(G3/4: 0, 6 %);
поражение ногтей

(G3/4: 0, 4 %)

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 0, 7 %);
артралгия (G3/4: 0, 2 %)

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея (G3 / 4: НЗ)

Общие нарушения и местные реакции

Астения (G3/4: 10 %);
лихорадка (G3/4: НЗ);
периферические отеки (G3/4: 0, 2 %)

Результаты исследований

Увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0, 2 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследования TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).

Расстройства со стороны нервной системы. В исследовании с участием пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) из 84 пациентов, у которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия, у 10 пациентов эта нейропатия сохранялась и в течение периода дальнейшего наблюдения.

Расстройства со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3, 5 %) в группе применения схемы TAC иу 17 пациентов (2, 3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациенты в группе применения схемы TAC и 4 пациенты в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC, у которых алопеция сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода дальнейшего наблюдения.

На конец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 96 месяцев) алопеция оставалась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3, 9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2, 2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая сохранялась после окончания химиотерапии и на протяжении периода дальнейшего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев), была зафіксованау 49 пациентов (9, 2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6, 7 %) в группе применения схемы FAC.

Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, почаласяабо усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7, 9 %) в группе применения схемы ТАК и у 30 пациенток (5, 8 %) в группе применения схемы FAC.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX 316 из 202 пациенток, у которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась аменорея, у 121 пациентки аменорея сохранялась и в течение периода дальнейшего наблюдения.

Общие расстройства и реакции в месте введения. В исследовании TAX 316 из 119 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы TAC, у 19 пациентов периферические отеки сохранялись и на протяжении периода последующего наблюдения; из 23 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы FAC, у 4 пациентов периферические отеки сохранялись и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался в конце терапии у 4 из 5 пациенток в группе применения схемы TAC и у 1 из 2 пациенток в группе применения схемы FAC и не исчез в течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев). Астения сохранялась и в период дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) у 12 пациенток (2, 3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0, 8 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром. В течение 10 лет дальнейшего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 4 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0, 2%) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось.

Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения. В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенічної инфекции у пациентов, которые проходили первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследование GEICAM.

Таблица 10. Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ

(n =111) n (%)

С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ

(n =421) n (%)

Нейтропения IV степени)

104 (93, 7)

135 (32, 1)

Фебрильная нейтропения

28 (25, 2)

23 (5, 5)

Нейтропеническая инфекция

14 (12, 6)

21 (5, 0)

Нейтропеническая инфекция (III-IV степени)

2 (1, 8)

5 (1, 2)

Таблица 11. Побочные реакции, зареєстрованіу пациентов с аденокарциномою желудка при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и

5-фторурацилом

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень частые побочные явления

Частые побочные явления

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нейтропенические инфекции;

инфекционные заболевания (G3/4: 11, 7 %)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (G3/4: 20, 9 %);

нейтропения (G3/4: 83, 2 %);

тромбоцитопения

(G3/4: 8, 8 %);

фебрильная нейтропения

Расстройства со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности

(G3/4: 1, 7 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия (G3/4: 11, 7 %)

Расстройства с бокунервової системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8, 7 %)

Головокружение (G3/4: 2, 3 %);

периферическая моторная нейропатия (G3 / 4:

1, 3 %)

Расстройства со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость (G3/4: 0 %)

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия

Ухудшение слуха

(G3/4: 0 %)

Расстройства с бокусерця

Аритмия (G3/4: 1, 0 %)

Расстройства из бокутравной системы

Диарея (G3/4: 19, 7 %);

тошнота (G3/4: 16 %);

стоматит (G3/4: 23, 7 %);

рвота (G3/4: 14, 3 %)

Запоры (G3/4: 1, 0 %);

боль в животе (G3/4: 1, 0%);

эзофагит / дисфагия/

одинофагия

(G3/4: 0, 7%)

Расстройства из бокушкиры и подкожной клетчатки

Алопеция (G3/4: 4, 0 %)

Высыпания с зудом (G3/4: 0, 7 %);

поражение ногтей (G3 / 4:

0, 7 %);

усиленное отшелушивание кожного эпителия

(G3/4: 0 %)

Общие нарушения и местные реакции

Летаргия (G3/4: 19, 0 %);

лихорадка (G3/4: 2, 3 %);
задержка жидкости в организме (тяжелая / опасная для жизни: 1 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17, 2% и 13, 5% пациентов соответственно, если не учитывать, применяли ли г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19, 3 % пациентов (10, 7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенічні инфекции развились соответственно у 12, 1 % и 3, 4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15, 6 % и 12, 9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 12. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и

5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии

(исследование TAX 323)

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень частые побочные явления

Частые побочные явления

Нечастые побочные явления

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 6, 3 %);

нейтропенические инфекции

Опухоли доброкачественные, злокачественные и

неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3 / 4:

0, 6 %)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

(G3/4: 76, 3 %);

анемия (G3 / 4:

9, 2 %);

тромбоцитопения (G3/4: 5, 2%)

Фебрильная нейтропения

Расстройства со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности(тяжелых не было)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

(G3/4: 0, 6 %)

Расстройства со стороны нервной системы

Дисгевзия / паросмия;

периферическая сенсорная нейропатия

(G3/4: 0, 6 %)

Головокружение

Расстройства со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость; конъюнктивит

Поражение органов слуха и равновесия

Ухудшение слуха

Расстройства со стороны сердца

Ишемия миокарда (G3/4: 1, 7 %)

Аритмия (G3/4: 0, 6 %)

Расстройства со стороны сосудов

Поражение вен

(G3/4: 0, 6 %)

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Тошнота

(G3/4: 0, 6 %);

стоматит

(G3/4: 4, 0 %);

диарея (G3/4: 2, 9 %);

рвота

(G3/4: 0, 6 %)

Запоры;

эзофагит / дисфагия / одинофагия

(G3/4: 0, 6 %);

боль в животе;

диспепсия;

желудочно-кишечные кровотечения

(G3/4: 0, 6 %)

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция

(G3/4: 10, 9 %)

Высыпания с зудом;

повышенная сухость кожи;

усиленное отшелушивание кожного эпителия (G3/4: 0, 6 %)

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3 / 4:

0, 6 %)

Общие нарушения и местные реакции

Летаргия

(G3/4: 3, 4 %);

лихорадка

(G3/4: 0, 6 %);

задержка жидкости в организме;

отеки

Результаты исследований

Увеличение массы тела

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии

(исследование TAX 324)

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 3, 6 %)

Нейтропенические инфекции

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Боль, обусловленная злокачественной опухолью

(G3/4: 1, 2 %)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

(G3/4: 83, 5 %);

анемия (G3/4: 12, 4 %);

тромбоцитопения (G3/4: 4, 0 %);

фебрильная нейтропения

Расстройства со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

(G3/4: 12, 0 %)

Расстройства со стороны нервной системы

Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0, 4 %);

периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %)

Головокружение (G3/4: 2, 0 %);

периферическая моторная нейропатия

(G3/4: 0, 4 %)

Расстройства со стороны органов зрения

Повышенная слезоточивость

Конъюнктивит

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия

Ухудшение слуха (G3/4: 1, 2 %)

Расстройства со стороны сердца

Аритмия

(G3/4: 2, 0%)

Ишемия миокарда

Расстройства со стороны сосудов

Поражение вен

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3 / 4:

13, 9 %);

стоматит

(G3/4: 20, 7 %);

рвота

(G3/4: 8, 4 %);

диарея (G3/4: 6, 8 %);

эзофагит / дисфагия / одинофагия

(G3/4: 12, 0 %);

запоры (G3/4: 0, 4 %)

Диспепсия

(G3/4: 0, 8 %);

боль в животе

(G3/4: 1, 2 %);

желудочно-кишечные кровотечения

(G3/4: 0, 4 %)

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция

(G3/4: 4, 0 %);

высыпания с зудом

Повышенная сухость кожи;

усиленное отшелушивание кожного эпителия

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия

(G3/4: 0, 4 %)

Общие нарушения и местные реакции

Летаргия (G3/4: 4, 0 %);

лихорадка (G3/4: 3, 6%);

задержка жидкости в организме

(G3/4: 1, 2 %);

отеки (G3/4: 1, 2 %)

Результаты исследований

Уменьшение массы тела

Увеличение массы тела

Данные постмаркетингового наблюдения.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и / или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Расстройства со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Расстройства со стороны нервной системы. Назначение доцетакселу обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Расстройства со стороны органов зрения. Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мигание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщениепро редкие случаи повышенная слезоточивость с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивавшиеся как следствие обструкции слезного протока и обусловливали усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КНМ).

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Расстройства со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

Расстройства со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как последствия желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные расстройства. Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летальному (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии).

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетакселу системной красной волчанки и буллезных высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса − Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие расстройства и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированные с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторировать соотношение польза / риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Срок годности.

2 года.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C (в том числе с учетом часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температурах от 2 до 8°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 мл, 2 мл или 4 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. РУП «Бєлмедпрепарати».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30.