ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" концентрат 10 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 10 мг/мл

Концентрат, 10 мг/мл

Упаковка

Флакон 2 мл №1x1
Флакон 8 мл №1x1
Флакон 16 мл №1x1

Флакон 2 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АМАКСА 20 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

Rp

ДОКСТОРЕД 20 мг/мл

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 20 мг/мл

РУП Белмедпрепараты(BY)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 40 мг/мл

М. Биотек Лтд.(GB)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АККОРД 20 мг/мл

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОЦЕТАКСЕЛ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/11091/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 10 мг доцетаксела
  • Торговое наименование: ДОЦЕТАКСЕЛ " ЭБЕВЕ"
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны.

Упаковка

Флакон 2 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" концентрат 10 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДОЦЕТАКСЕЛ " ЭБЕВЕ»

(DOCETAXEL «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: docetaxel;

1 мл концентрата содержит 10 мг доцетаксела;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, макрогол 300, полисорбат80, этанол 96 %.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Доцетаксел-антинеопластическое средство, механизм действия которого заключается в стимулировании сбора тубулина в стабильные микротрубочки и угнетении их распада, что приводит к существенному снижению концентрации свободного тубулина. При связывании доцетаксела с микротрубочками количество протофиламентов не изменяется.

Установлено, что доцетакселin vitroразрушает микротубулярную сетку в клетках, которая необходима для осуществления жизненно важных клеточных функций на стадиях митоза и интерфазы.

Фармакодинамическое действие. Доцетаксел проявляет цитотоксическое действиеin vitroпо отношению к различным клеточным линиям опухолей человека и мышей или крыс и в клоногенных исследованиях по отношению к только что удаленным опухолям человека. Доцетаксел создает высокие внутриклеточные концентрации и сохраняется в клетках в течение длительного времени. Кроме того, доцетаксел активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеточных линий, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной резистентности. In vivoдоцетаксел, независимо от схемы применения, проявляет широкий спектр противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям мышей и перевитым опухолям человека.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Фармакокинетику доцетакселу изучали в ходе исследований фазы И у больных раком после введения 20-115 мг/м2препарату. Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодом полувыведения дляа -, β-иγ-фаз на уровне 4 минут, 36 минут и 11, 1 часа соответственно. Последняя фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением доцетаксела из периферической камеры.

Распределение. После введения дозы 100 мг/м2шляхом инфузии продолжительностью 1 час средний пиковый уровень препарата в плазме крови составляет 3, 7 мкг / мл с показателем AUC 4, 6 ч∙мкг / мл. Средние значения общего клиренса и равновесного объема распределения составляют 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

Вывод. У трех пациентов, больных раком, проводили исследования с применением міченого14С доцетакселу. В течение 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450, экскреция с мочой и калом составляла соответственно 6 % и 75 % от введенной радиоактивной дозы. Примерно 80 % радиоактивности, что проявлялась в кали, выводились в течение первых 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех незначительных неактивных метаболитов и неизмененного препарата в очень низком количестве.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Был проведен популяционный фармакокинетический анализ с применением доцетаксела у 577 пациентов.

Фармакокинетические параметры, которые проходили оценку, были очень подобными полученных по результатам исследований фазы И. Фармакокинетика доцетакселу не менялась в зависимости от возраста или пола пациента.

Печеночная недостаточность. У небольшого количества пациентов (n=23) с биохимическими показателями, которые свидетельствовали о небольшое или умеренное нарушение функции печени (активность АЛТ и АСТ в 1, 5 раза и более превышала верхнюю границу нормы, а активность щелочной фосфатазы –в 2, 5 раза и более), общий клиренс снизился в среднем на 27 %.

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не менялся у пациентов со слабой или умеренной задержкой жидкости в организме. Данные относительно пациентов с тяжелой задержкой жидкости отсутствуют.

Комбинированная терапия.

Доксорубицин. При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина) в плазме крови. Не отмечено никаких изменений фармакокинетики доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида при их одновременном применении.

Капецитабин. В исследовании фазы И по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетакселу и наоборот не было обнаружено никакого влияния капецитабина на фармакокинетику доцетакселу (Cmax и AUC) и никакого влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5’-DFUR.

Цисплатин. Клиренс доцетаксела на фоне комбинированной терапии с применением цисплатина был аналогичным клиренсу при монотерапии. В случае введения через короткое время после инфузии доцетакселу цисплатин имеет такой же фармакокинетический профиль, как и при применении его самостоятельно.

Цисплатин и 5-фторурацил. При применении 12 пациентам с солидными опухолями комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила не отмечено никаких изменений фармакокинетики каждого лекарственного средства отдельно.

Преднизон и преднизолон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, который вводился с проведением стандартной премедикации дексаметазоном, изучали у 42 пациентов.

Преднизон. Не отмечено никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом назначать для адъювантной терапии пациентов с

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Среди пациентов с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует проводить только тем пациентам, которые могут получать химиотерапию в соответствии с принятыми международными критериями для проведения первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" в комбинации с доксорубицином назначать для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Монотерапию ДОЦЕТАКСЕЛОМ «ЭБЭВЭ» назначать для лечения пациентов с місцевопоширеним или метастатическим раком молочной железы, у которых цитотоксическое терапия оказалась неэффективной. Предварительная химиотерапия должна включать применение антрациклина или алкилирующего препарата.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЭВЭ» в комбинации с трастузумабом назначать для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдается повышенная экспрессия HER2 опухолевыми клетками и которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" в комбинации с капецитабином назначать для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии. Предварительная терапия должна включать антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" назначать для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предыдущей химиотерапии.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЭВЭ» в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным місцевопоширеним или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию по поводу указанного заболевания.

Рак предстательной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначать для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой пищеводно-желудочного соединения, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Рак головы и шеи.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЭВЭ» в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных місцевопрогресуючу сквамозно-клеточную карциному головы и шеи.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Начальный уровень нейтрофилов < 1500 клеток / мм3. Период беременности или кормления грудью. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Необходимо учитывать противопоказания к другим лекарственным средствам, применяемым в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ «относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом доцетаксел»ЭБЕВЕ". При работе с препаратом рекомендовано использование защитных перчаток.

Если концентратДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЭВЭ»или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентратДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЭВЭ»или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, следует немедленно и тщательно смыть его водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованияхin vitroбыло обнаружено, что метаболизм доцетакселу может изменяться при одновременном применении препаратов, индуцирующих цитохром Р450-3А, подавляют его или метаболизируются под его действием (при этом может происходить конкурентное ингибирование фермента), таких как циклоспорин, терфенадин, тролеандоміцин, кетоконазол и эритромицин. За возможность значимых медикаментозных взаимодействий необходимо с осторожностью назначать пациентам эти лекарственные средства в виде сопутствующей терапии.

При назначении препарата в комбинации с ингибиторами CYP3A4 вследствие пониженного метаболизма может расти частота побочных реакций, вызванных доцетакселом. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, индинавира, нефазодону, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазолу), должен быть обеспечен пристальный клиническое наблюдение за состоянием пациентов и, возможно, целесообразно провести коррекцию дозы доцетакселу во время терапии мощным ингибитором CYP3A4. Как показало фармакокинетическое исследование с участием 7 пациентов, сопутствующее применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к значительному снижению клиренса доцетаксела (на 49%).

Фармакокинетику доцетаксела при одновременном назначении с преднизоном изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется под действием CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не отмечено.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможныin vivoвзаимодействия доцетаксела с сопутствующими препаратами формально не исследовали, при изученииin vitroвзаимодействия с лекарственными средствами, которые имеют высокий уровень связывания с белками плазмы, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не ухудшали связывания доцетакселу с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазоном. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Ограниченные данные, полученные в ходе одного неконтролируемого исследования, позволяют предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении в комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал показатели, отмеченные ранее на фоне монотерапии карбоплатином.

Особенности применения.

При лечении рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких премедикация с помощью перорального кортикостероида, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 сут до введения доцетакселу, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. При лечении рака предстательной железы премедикация заключается в пероральном применении дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата. Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, которые ранее подвергались неоднократным курсам противоопухолевой терапии. У всех пациентов, получающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг данных клинического анализа крови. Повторный курс лечения доцетакселом проводить только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до≥1500 клеток/мм3.

При развитии тяжелой нейтропении (<500 клеток / мм3протягом 7 дней или дольше) в течение курса терапии доцетакселом рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующих курсах терапии или применять соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении доцетакселом в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), у пациентов, получавших профилактически Г-КСФ, отмечено более низкую частоту развития фебрильной нейтропении и нейтропенічних инфекций. Пациентам, которые лечатся TCF, следует применять г-КСФ с профилактической целью для снижения риска возникновения осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропенические инфекции). Необходимо обеспечить тщательный надзор за пациентами, получающими г-КСФ.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропенічна инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, которые получают адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенічної инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схеме TAC, должны находиться под пристальным наблюдением(см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Желудочно-кишечные реакции

Следует с осторожностью применять пациентам с нейтропенией, особенно с риском развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство случаев энтероколита зафиксировано во время первого или второго цикла режима терапии, содержащей доцетаксел, энтероколит может развиваться в любое время и может привести к летальному исходу еще в первый день начала заболевания. Пациентов следует тщательно проверять на ранние проявления серьезной желудочно-кишечной токсичности.

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время Первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетакселу, поэтому следует иметь в наличии необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакции гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не требуют прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, например, выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованное сыпь/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетакселу и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.

У пациентов, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности на паклитаксел, повышен риск возникновения реакций гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой формы реакции гиперчувствительности. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов с начала терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах), сопровождавшейся отеком и последующим шелушением эпителия. Сообщали также о случаях возникновения тяжелых симптомов, таких как кожные высыпания с последующим шелушением эпителия, которые обусловили необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме. Пациенты с тяжелой задержкой жидкости в организме, в частности с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом, должны находиться под пристальным наблюдением.

Респираторные расстройства. Сообщали о случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, легочного фиброза и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, отмечались случаи развития лучевого пневмонита.

При появлении новых или при усилении уже существующих легочных симптомов необходимо обеспечить тщательный надзор за состоянием пациентов, провести неотложное обследование и надлежащее лечение. Рекомендуется прекратить терапию доцетакселом до установления диагноза. Раннее применение средств симптоматической терапии может улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от восстановления терапии доцетакселом.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2визначаються сывороточные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), что более чем в 1, 5 раза превышают верхнюю границу нормы, и уровне щелочной фосфатазы, что в 2, 5 раза превышают верхнюю границу нормы, имеют высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия из-за токсического действия препарата, в том числе сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетакселу для пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени составляет 75 мг/м2; печеночные пробы следует проводить перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина выше верхней границы нормы и/или показатели АЛТ и АСТ превышают более чем в 3, 5 раза верхнюю границу нормы, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с высшей границей нормы, никакое уменьшение дозы не рекомендуется, не следует применять, если нет крайней необходимости.

Сообщали, что при применении препарата в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномою желудка, из базового клинического исследования были исключены пациенты с показателями АЛТ и/или АСТ, что в 1, 5 раза превышали верхнюю границу нормы в сочетании с увеличенными уровнями щелочной фосфатазы (превышение верхней границы нормы в 2, 5 раза) и билирубина; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять для этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушением функции печени нет.

Пациенты с почечной недостаточностью. Данные о применении доцетаксела пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

Нервная система. Развитие серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозипрепарату (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применяли антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода.

Если планируется применение доцетаксела в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержит инструкции для медицинского применения трастузумаба.

Вентрикулярной аритмии, включая желудочковую тахикардию (иногда с летальным исходом) было зарегистрировано у пациентов, леченных доцетакселом в комбинированных режимах, включая доксорубицин, 5-фторурацил и/или циклофосфамид. Рекомендуется до начала лечения оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Рецидивы первичных злокачественных новообразований

Сообщалось о рецидивах первичных злокачественных новообразований при терапии доцетакселом в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией, которые связаны с первичными злокачественными новообразованиями. Первичные рецидивные злокачественные заболевания (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинская лимфома) могут возникать несколько месяцев или лет после лечения доцетакселом. Пациентов следует проверять на возникновение рецидивов первичных злокачественных новообразований (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие предостережения. В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по крайней мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) нужно применять методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами СУР3А4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол).

Следует рассмотреть возможное влияние на центральную нервную систему (ЦНС).

Дополнительные предостережения относительно применения препарата для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложненная нейтропения. Для пациентов, имеющих осложненную нейтропению (длительную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекции), следует рассмотреть возможность применения г-КСФ и снижение дозидоцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие ранние симптомы, как боль в животе и чувствительность или болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть первыми проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Лейкемия. Риск отсроченного появления миелодисплазии или миелолейкоза у пациентов, которые лечились комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость проведения контроля гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами ≥ 4 лимфатических узлов. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, которые получали доцетаксел каждые 3 недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были старше 75 лет. Среди пациентов, которые получали доцетаксел каждые 3 недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10 % чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней проявления): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит 27 % (массовая доля) этанола (спирт), то есть в 160 мг (средняя доза) содержится 4100 мг спирта, что соответствует менее 100 мл пива.

Вреден для лиц, страдающих алкоголизмом.

Этот факт необходимо учитывать беременным женщинам или женщинам, которые кормят грудью, детям и лицам, которые принадлежат к группам повышенного риска, как пациенты с заболеваниями печени или больные эпилепсией.

Спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, может изменять эффект других лекарственных средств.

Спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, может негативно влиять на способность пациентов управлять автотранспортными средствами или управлять механизмами.

Срок годности после вскрытия флакона. 28 дней при температуре 2-8 °С и при комнатной температуре по обеспечению защиты от света и без такого обеспечения.

Срок годности после разведения. Раствор для инфузий доцетаксела является перенасыщенным и поэтому со временем может кристаллизоваться/образовывать осадок. Перед применением следует провести тщательный визуальный осмотр инфузионного раствора на наличие осадка. В случае помутнения раствора для инфузии или при появлении осадка такой раствор необходимо утилизировать.

Химическая и физическая стабильность препарата во время использования была продемонстрирована в течение 4 часов при хранении при температуре 2-8 °C с защитой от света или при температуре ниже 25 °C в незащищенном от воздействия света месте при разведении в 5 % растворе глюкозы или 0, 9% растворе натрия хлорида (0, 3 мг/мл и 0, 74 мг/мл).

С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован сразу, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения препарата до его применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные о применении доцетаксела в период беременности отсутствуют. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие; кроме этого, у крыс применение препарата вызывало снижение фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может наносить вредное воздействие на плод. В связи с этим доцетаксел не следует назначать в период беременности, кроме случаев наличия строгих показаний.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно информировать личного врача в случае наступления беременности. На протяжении всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко.

Следовательно, учитывая возможность развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом необходимо прекратить кормление грудью.

Фертильность. На протяжении всего периода лечения следует пользоваться эффективными средствами контрацепции.

В доклинических исследованиях доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность субъектов мужского пола. Поэтому мужчинам, которые получают доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения и обратиться за консультацией по поводу консервации спермы перед лечением.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения будут возникать указанные побочные эффекты.

Способ применения и дозы.

Доцетаксел можно применять только в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Применение доцетаксела проводить исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи в случае отсутствия противопоказаний возможно проведение премедикации, которая состоит из перорального приема кортикостероида, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетакселу. Для уменьшения риска гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).

При лечении рака предстательной железы, учитывая сопутствующее применение преднізону или преднизолона, рекомендуемая схема премедикации заключается в пероральном приеме дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетакселу.

Доцетаксел вводить путем одночасовой инфузии каждые 3 недели.

Рак молочной железы. При проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без поражения лимфатических узлов рекомендованная доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, которую следует вводить через 1 час после доксорубицина в дозе 50 мг/м2 и циклофосфамида в дозе 500 мг/м2кожні 3 недели в течение 6 циклов (режим ТАС) (см. также п. «Корректировка доз во время лечения»).

При лечении пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг/м2, что применяется как монотерапия. При проведении терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 назначать в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

Рекомендуемая доза доцетакселу в комбинации с трастузумабом составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели, при этом трастузумаб следует назначать каждую неделю. В базовом исследовании начальную инфузию доцетаксела осуществляли на следующие сутки после получения пациентом первой дозы трастузумаба. Дальнейшие дозы доцетаксела вводили сразу после завершения инфузии трастузумаба при условии хорошей переносимости пациентом предыдущей дозы трастузумаба. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

При применении препарата в комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабина – 1250 мг/М22 раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным интервалом. Особенность расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в общей характеристике лекарственного средства Капецитабин.

Немелкоклеточный рак легких. У пациентов, которые ранее не получали химиотерапию и которые проходят лечение по поводу немелкоклеточного рака легких, рекомендован такой режим дозирования: доцетаксел в дозе 75 мг / м2, после чего сразу следует вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 в течение 30-60 минут. При проведении лечения после неэффективной предварительной химиотерапии препаратами платины рекомендуемая доза составляет 75 мг / м2, что применяется как монотерапия.

Рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводится путем инфузии продолжительностью 1 час с последующим применением цисплатина в дозе 75 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 1-3 ч (оба препарата назначать только в течение первого дня цикла), немедленно после окончания ввода цисплатинузастосовувати 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2 в сутки путем непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот цикл можно повторять каждые 3 недели. При этом пациенты должны получить премедикацию антиеметичними средствами и надлежащую гидратацию перед введением цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности следует профилактически применять г-КСФ (см. Также п. «корректировка доз во время лечения»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получить премедикацию антиэметическими средствами и надлежащую гидратацию (перед и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ. В исследованиях ТАХ 323 и ТАХ 324 все пациенты из группы, где применяли доцетаксел, с целью профилактики получали антибиотики.

* Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (ТАХ 323).

При проведении индукционной химиотерапии неоперабельной місцевопрогресуючої сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуется применять доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 1 час с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 инфузионно в течение 1-3 часов; немедленно, после окончания введения цисплатина 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2 в сутки в течение 5 суток. Этот режим применять каждые 3 недели, всего проводить 4 цикла.

После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

* Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией (ТАХ 324).

Для проведения индукционной терапии у пациентов змісцевопрогресуючої СККГШ (технически нерезектабельною, с низкой імовірністюпроведенняхірургічного лікуванняабо необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час, сразу после чего в 1-й день цикла следует назначать цисплатин в дозе 100 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, немедленно после окончания ввода циспластину вводить 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2/сутки с помощью непрерывной инфузии в течение 1-4 дней.

В таком режиме эти препараты следует назначать каждые 3 недели в течение 3циклов. После химиотерапии пациенты должны получить хіміорадіотерапію.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих Общих характеристиках соответствующего лекарственного средства.

Корректировка доз во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел назначать, если количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3.

Если на фоне терапии доцетакселом или розвиваєтьсяфебрильна нейтропения, или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм3протягом более 1 недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи или тяжелая периферическая нейропатия во время терапии доцетакселом, дозу доцетакселу следует уменьшить с 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2к 60 мг/м2. Если у пациента наблюдаются подобные реакции на фоне приема дозы 60 мг/м2, лечение следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. У пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС) по поводу рака молочной железы, следует рассмотреть возможность проведения первичной профилактики с применением Г-КСФ. Дозу доцетаксела необходимо уменьшить до 60 мг/м2 во всех последующих циклах у пациентов, имеющих фебрильную нейтропению и/или нейтропеническую инфекцию. Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени, дозу препарата необходимо уменьшить до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозі75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и у которых самый низкий показатель количества тромбоцитов в течение предыдущего курса терапии составил < 25000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильная нейтропения абосерйозні негематологічні проявления токсичности препарата, дозу доцетакселу во время следующих курсов следует снизить до 65 мг/м2. Особенности коррекции доз цисплатина изложены в соответствующей инструкции для медицинского применения.

В комбинации с капецитабином.

* Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в соответствующей инструкции для медицинского применения капецитабина.

· Пациентам, у которых впервые возникли проявитоксичності II степени, сохраняющихся на момент следующего лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения симптомов токсичности до степени 0–И, после чего восстановить назначении в дозе, что составляет 100 % начальной дозы препаратов.

* Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые обнаружили проявления токсичности II степени в любой момент лечения, терапию следует прерывать до снижения симптомов токсичности до 0-й степени, после чего возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м2.

· При любых последующих проявлениях токсичности или появлении токсичности IV степени терапию доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции доз трастузумаба изложены в соответствующей инструкции для медицинского применения трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, применимую дозу доцетакселу следует уменьшить с 75 мг/м2к 60 мг/м2. При появлении следующих эпизодов осложненной нейтропении необходимо уменьшить дозу доцетакселу с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении IV степени тяжести доза в доцетакселу следует уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Пациенты могут получать следующие курсы лечения доцетакселом только после восстановления показателей нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм3 и тромбоцитов до уровня > 100000 клеток/мм3. Если упомянутые симптомы токсичности не исчезают, лечение доцетакселом следует отменить (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила (5-ФУ):

Проявления токсичности

Корректировка дозы

Диарея III степени тяжести

Первый эпизод: уменьшить дозу 5-ФУ на 20%.

Второй эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20%.

Диарея IV степени тяжести

Первый эпизод: уменьшить дозы доцетаксела и 5-ФУ на 20 %.

Второй эпизод: отменить лечение.

Стоматит / или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести

Первый эпизод: уменьшить дозу 5-ФУ на 20%.

Второй эпизод: отменить только 5-ФУ во всех последующих циклах.

Третий эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20%.

Стоматит / или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести

Первый эпизод: отменить только 5-ФУ во всех последующих циклах.

Второй эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20%.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих инструкциях для медицинского применения этих лекарственных средств.

В ходе базовых исследований у больных ізСККГШ, в которых развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), рекомендовано профилактическое применение Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу 100 мг/м2 в условиях монотерапии, больным с уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), что в 1, 5 раза превышает верхнюю границу нормы, и уровнем щелочной фосфатазы, что в 2, 5 раза превышает верхнюю границу нормы, рекомендуется назначать дозу доцетакселу 75 мг/м2. У пациентов с повышенными показателями сывороточного билирубина и/или увеличением активности АЛТ и АСТ в > 3, 5 раза выше нормы в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз любые рекомендации по уменьшению доз не рекомендуются, а терапию доцетакселом не следует проводить, кроме случаев наличия строгих показаний.

Сообщалось, что при применении препарата в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномою желудка с базового клинического исследования были исключены пациенты с показателями АЛТ и/или АСТ, что в 1, 5 раза превышали верхнюю границу нормы в сочетании с увеличенными уровнями щелочной фосфатазы (превышение верхней границы нормы в 2, 5 раза) и билирубина; для таких пациентов никакие рекомендации относительно снижения дозы не предоставляются, а терапию доцетакселом не следует проводить, кроме случаев наличия строгих показаний. Данные по применению пациентам с печеночной недостаточностью комбинированной терапии с доцетакселом по другим показаниям отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Данные по применению доцетаксела пациентам с почечной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данымипопуляционногофармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При применении в комбинации с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. Общую характеристику лекарственного средства капецитабин).

Дети. Доцетаксел не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных относительно безопасности и / или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца пока не установлены.

Нет значимых доказательных данных по применению доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка. Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки пациента следует госпитализировать в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления передозировки пациентам нужно как можно быстрее ввести г-КСФ в терапевтических дозах. Если есть необходимость, следует принимать другие симптоматические меры.

Побочные реакции.

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний.

Побочные реакции, которые, как считается, вероятно или почти наверняка связаны с применением доцетаксела, отмечались в:

* 1312 и 121 пациента, получавших монотерапию доцетакселом в дозах соответственно 100 мг/м2 и 75 мг/м2;

* 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;

* 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;

* 92 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;

* 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;

* 332 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены данные относительно клинически значимых побочных реакций, связанных с лечением);

· 1276 пациентов (в 744 и 532 пациентов в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены данные о клинически значимых побочных реакций, связанных с лечением);

· 300 пациентов с аденокарциномою желудка (у 221 пациента из исследования фазы III и 79 пациентов из исследования фазы II), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены данные о клинически значимых побочных реакций, связанных с лечением);

· 174 и 251 пациентов с раком головы и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены данные о клинически значимых побочных реакций, связанных с лечением).

Эти реакции были описаны с применением общих критериев токсичности Национального института рака (NCI) (III степень = G3; III-IV степень = G3/4; IV степень = G4) и определений словаря COSTART и MedDRA.

По частоте развития побочные реакции распределены по таким категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редкие (≥1/10000, < 1/1000), единичные (< 1/10000) и побочные реакции, частота которых неизвестна (не может быть установлена, исходя из имеющихся данных).

В пределах каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Чаще всего на фоне применения монотерапии доцетакселом сообщалось о следующие побочные реакции: нейтропения (что имела обратный и некумулятивний характер; в среднем минимальный уровень нейтрофилов наблюдался на 7-в сутки, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм3) в среднем составляла 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Выраженность побочных явлений, связанных с применением доцетаксела, может возрастать при проведении сопутствующей терапии другими средствами для химиотерапии.

Относительно применения доцетакселу в комбинации с трастузумабом, побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %).

Частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетакселу с капецитабином, что наблюдались в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, указанные в Общей характеристике лекарственного средства капецитабина.

При применении доцетаксела часто возникают следующие побочные реакции.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, возникали в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и имели слабую или умеренную степень тяжести. Чаще всего сообщали о таких симптомах как покраснение кожи, высыпания с зудом и без, ощущение сжатия в груди, боли в спине, одышка и лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованных высыпаний/эритемы(см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы препарата(см. разделы «Способ применения и дозы»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторные реакции проявлялись преимущественно общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпаниями, в том числе локализованными преимущественно на стопах и кистях рук (включая тяжелое ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которые часто сопровождались зудом. Чаще всего высыпания появлялись в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например, сыпь с следующим шелушением, что иногда приводило к необходимости прерывания лечения или полной отмены доцетакселу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо - или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизис.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Реакции в месте инфузии были преимущественно легкими и проявлялись в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов или кровоизлияний и отеков вены.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления как периферический отек и реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферический отек, как правило, начинается с нижних конечностей и может приобрести генерализованной формы, что сопровождается повышением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер, как относительно частоты, так и относительно степени его выраженности (см. раздел «особенности применения»).

Монотерапия рака молочной железы препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" в дозе 100 мг/м2.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5, 7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные в 1, 7 % случаев). Часто: инфекции, связанные с нейтропенией G4 (G3/4: 4, 6 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76, 4 %); анемия (G3/4: 8, 9 %); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0, 2 %).

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакция гиперчувствительности (G3/4: 5, 3 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4, 1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0, 07 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0, 7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: одышка (тяжелая: 2, 7 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит (G3/4: 5, 3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %). Часто: запор (тяжелый: 0, 2%); боль в животе (тяжелое: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0, 3 %). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0, 4 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5, 9 %); поражения ногтей (тяжелые: 2, 6 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 1, 4 %). Часто: артралгия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелая: 6, 5 %); астения (тяжелая: 11, 2 %); боли. Часто: местные реакции после инфузии; боль в груди несердечного происхождения (тяжелый: 0, 4 %).

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (< 5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (< 4 %); повышение уровня АСТ G3/4 (< 3 %); повышение уровня АЛТ G3/4 (< 2 %).

Описание некоторых побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, получавших монотерапию Доцетакселом в дозе 100 мг/м2.

Со стороны крови и лимфатической системы. Редкие: эпизоды кровотечений или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы. У 35, 3% пациентов отмечена обратная нейротоксичность, развившаяся после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Симптомы токсичности исчезали самостоятельно в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Единичные: зарегистрирован один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% кожных реакций были обратимыми и исчезали в течение 21-ти суток.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Средняя кумулятивная доза доцетакселу за период лечения составила более 1000 мг/м2, а медиана времени до устранения задержки жидкости в организме – 16, 4 недели (диапазон от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степеней был отложен в пациентов, которые получили премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818, 9 мг/м2), по сравнению с пациентами, которым не проводили премедикацию (средняя кумулятивная доза – 489, 7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Монотерапиянедрибноклеточного рака легких препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" в дозе 75 мг/м2.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54, 2 %); анемия (G3/4: 10, 8 %); тромбоцитопения (G4: 1, 7 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакция гиперчувствительности (тяжелых не было).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная невропатия (G3/4: 0, 8 %). Часто: периферическая моторная невропатия (G3/4: 2, 5 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (нетяжка).

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.

Со стороны ЖКТ. Очень часто: тошнота (G3/4: 3, 3 %); стоматит (G3/4: 1, 7 %); рвота (G3/4: 0, 8 %); диарея (G3/4: 1, 7 %). Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0, 8 %). Часто: поражения ногтей (тяжелые: 0, 8 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 12, 4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 8 %); боли.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3 / 4 (<2 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЭВЭ» в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином при лечении рака молочной железы.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 7, 8 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91, 7 %); анемия (G3/4: 9, 4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0, 8 %).

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1, 2 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0, 4 %). Часто: периферическая моторная невропатия (G3/4: 0, 4 %).

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (нетяжелая).

Со стороны сосудов. Нечасто: гипотензия.

Со стороны ЖКТ. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7, 8 %); диарея (G3/4: 6, 2 %); рвота (G3/4: 5 %); запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0, 4 %); кожные реакции (нетяжелые).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 8, 1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1, 2 %); боли. Часто: местные реакции после инфузии.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (< 2, 5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (< 2, 5 %). Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4 (< 1 %); повышение уровня АЛТ G3/4 (< 1 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЭВЭ» в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином при лечении немелкоклеточного рака легких.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекции (G3/4: 5, 7 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51, 5 %); анемия (G3/4: 6, 9 %); тромбоцитопения (G4: 0, 5 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2, 5 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная невропатия (G3: 3, 7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0, 7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0, 7 %).

Со стороны ЖКТ. Очень часто: тошнота (G3/4: 9, 6 %); рвота (G3/4: 7, 6 %); диарея (G3/4: 6, 4 %); стоматит (G3/4: 2 %). Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0, 7 %); кожные реакции (G3/4: 0, 2 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 0, 5 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 9, 9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 7 %); лихорадка(G3/4: 1, 2 %). Часто: местные реакции после инфузии; боль.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (2, 1 %); повышение уровня АЛТ G3/4 (1, 3 %). Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4 (0, 5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (0, 3 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом при лечении рака молочной железы.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и применением антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Психические расстройства. Очень часто: бессонница.

Со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия.

Со стороны органов зрения. Очень часто: усиленное слезоотделение; конъюнктивит.

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень часто: лимфоэдема.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: носовые кровотечения; боль в глотке и гортани; назофарингит; одышка; кашель; ринорея.

Со стороны ЖКТ. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; диспепсия; боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; высыпания; поражение ногтей.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; костная боль; боль в спине.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения; периферический отек; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Результаты исследований. Очень часто: увеличение массы тела.

Описание некоторых побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, получавших терапию Доцетакселом в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом.

Со стороны сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность сообщалось в 2, 2 % пациентов, которые получали доцетаксел и трастузумаб, и отсутствовала у пациентов, которые проходили монотерапию доцетакселом. Предыдущая адъювантная терапия с применением антрациклина проводилась у 64% пациентов из группы комбинированной терапии доцетакселом и трастузумабом и у 55% пациентов из группы монотерапии доцетакселом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/

ІV

степени против 22 %, если использовать критерии NCI‑CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria – общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2нейтропенія, согласно существующим данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % – IV степени (согласно пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию Герцептина и доцетаксела (23 против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином при лечении рака молочной железы.

Инфекции и инвазии. Часто кандидоз слизистой оболочки ротовой полости (G3 / 4: < 1%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3 / 4: 1 %); Снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3 / 4: 2 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %). Часто: головокружение; головная боль (G3/4: < 1 %); периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения. Очень часто: усиленное слезоотделение.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: боль в глотке и гортани (G3/4: 2 %). Часто: одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носовые кровотечения (G3/4: < 1 %).

Со стороны ЖКТ. Очень часто: стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запор (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия. Часто: боль в верхней области живота; сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражение ногтей (G3/4: 2 %). Часто: дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); Изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %). Часто: боли в конечностях (G3/4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/общая слабость (G3/4: 5 %); периферический отек (G3/4: 1 %). Часто: летаргия; боль.

Результаты исследований. Часто: уменьшение массы тела; увеличение массы тела; повышение уровня билирубина в крови G3/4 (9 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном при лечении рака предстательной железы.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекции (G3/4: 3, 3 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4, 9 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0, 6 %); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 0, 6 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная невропатия (G3/4: 1, 2 %) дисгевзия (G3/4: 0 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезоотделение (G3/4: 0, 6 %).

Со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка сердца (G3/4: 0, 3 %).

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Часто: носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0, 6 %); кашель (G3/4: 0 %).

Со стороны ЖКТ. Очень часто: тошнота (G3/4: 2, 4 %); диарея (G3/4: 1, 2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0, 9 %); рвота (G3/4: 1, 2 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (нетяжелые). Часто: высыпания с шелушением кожи (G3/4: 0, 3 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0, 3 %); миалгия (G3/4: 0, 3 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3, 9 %); задержка жидкости в организме (нетяжелая: 0, 6 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЭВЭ» в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как ад'юватної терапии при лечении рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХ316) и без поражения лимфатических узлов (GEICAM9895) – сводные данные.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2, 4 %); нейтропеническая инфекция (G3/4: 2, 7 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1, 6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: данные отсутствуют).

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 1, 5 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0, 6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 1 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %); нейрокортикальні расстройства (G3/4: 0, 3 %); мозжечковые расстройства (G3/4: 0, 1 %). Редко: синкопальное состояние (G3/4: 0 %); нейротоксичность (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %).

Со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: < 0, 1 %). Часто: усиленное слезоотделение (G3/4: < 0, 1 %).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 0, 2 %); застойная сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень часто: вазодилатация (G3/4: 0, 5 %). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %). Нечасто: лимфоэдема (G3/4: 0 %).

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Часто: кашель (G3/4: 0 %).

Со стороны ЖКТ. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4, 2 %); диарея (G3/4: 3, 4 %); запор (G3/4: 0, 5 %). Часто: боль в животе (G3/4: 0, 4 %). Нечасто: колиты/энтериты/перфорация толстой кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 0, 1 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0, 6 %); поражение ногтей (G3/4: 0, 4 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0, 7 %); артралгия (G3/4: 0, 2 %).

Со стороны половых органов и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: данные отсутствуют).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: данные отсутствуют); периферический отек (G3/4: 0, 2 %).

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0, 2 %).

Описание некоторых побочных реакций, отмеченных у пациентов, которые получают как адъювантную терапию ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЭВЭ» в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом при лечении рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХ316) и без поражения лимфатических узлов (GEICAM9895).

Со стороны нервной системы. В процессе исследования рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХ316) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась в течение периода последующего наблюдения у 84 человек (11, 3 %) в группе, которая лечилась по схеме ТАС, и у 15 пациентов (2 %) в группе, лечившейся по схемоюFAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения – 8 лет), периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов (1, 3 %) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 2 пациентов (0, 3 %) в группе, которая лечилась по схеме FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась в течение периода лечения сохранялась в периоде наблюдения у 10 пациентов (1, 9 %) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 4 пациентов (0, 8 %) в группе, которая лечилась по схеме FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения 10 лет и 5 месяцев), периферическая сенсорная нейропатия длится у 3 пациентов (0, 6 %) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 1 пациента (0, 2 %) в группе, которая лечилась по схеме FAC.

Со стороны сердца. В исследовании ТАХ316 у 26 пациентов (3, 5 %) в группе, лечившейся по схеме ТАС, и 17 пациентов (2, 3 %) из группы, получавшей лечение по схеме FAC, наблюдалась застойная сердечная недостаточность. За исключением одного больного, у всех пациентов в каждой группе через 30 дней после окончания периода лечения діагностувалась застойная сердечная недостаточность. Два пациента из группы ТАС и 4 пациента из группы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 у 3 пациентов (0, 6 %) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 3 пациентов (0, 6 %) в группе, которая лечилась по схеме FAC, зафиксирована сердечная недостаточность в течение периода наблюдения. В конце периода наблюдения (фактический средний период наблюдения - 10 лет и 5 месяцев) ни один пациент не имел хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе, которая лечилась по схеме TAC, однако 1 пациент в этой группе умер в результате расширенной кардиомиопатии; ХСН наблюдалась у 1 пациента (0, 2%) в группе, которая лечилась по схеме FAC.

Со стороны кожи и подкожной основы. В исследовании ТАХ316 алопеция, которая сохранялась в течение периода наблюдения после окончания химиотерапии, сообщалась в 687 из 744 (92, 3 %) пациентов, которые получали терапию ТАС, и в 645 из 736 (87, 6 %) пациентов, которые лечились по схеме FAC.

На завершение периода дальнейшего наблюдения (фактический средний период последующего наблюдения – 8 лет) алопеция сохранялась у 29 пациентов из группы ТАС (3, 9 %) и у 16 пациентов из группы FAC (2, 2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение дальнейшего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9, 2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6, 7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7, 9 %) в группе применения схемы ТАК и у 30 пациенток (5, 8 %) в группе применения схемы FAC.

На конец периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) алопеция удерживалась у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0, 2 %) в группе применения схемы FAC.

Со сторонырепродуктивной системыи молочных желез. В исследовании TAX316 аменорея, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 с 744 пациенток (27, 2 %) в группе применения схемы ТАК и в 125 из 736 пациенток (17, 0 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) аменорея содержалась в 121 744 пациенток (16, 3 %) в группе применения схемы ТАК и у 86 пациенток (11, 7 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение дальнейшего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3, 4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1, 0 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) аменорея удерживалась у 7 пациенток (1, 3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0, 8 %) в группе применения схемы FAC.

Общие расстройства и осложнения в месте введения.

В исследовании TAX316 периферические отеки, возникшие в течение периода лечения и сохранялись в период наблюдения после окончания химиотерапии, наблюдались у 119 из 744 пациентов в группе TAC (16, 0 %) и в 23із 736 пациентов в группе FAC (3, 1 %). В конце периода наблюдения (фактический медиальный период наблюдения – 8 лет) отмечено сохранение периферических отеков у19 пациентов из группы TAC (2, 6 %) и у 4 пациентов из группы FAC (0, 5 %).

В исследовании TAX316 лимфатические отеки, возникшие в течение периода лечения и сохранялись в дальнейшем после окончания химиотерапии, наблюдались у 11 из 744 пациентов группы TAC (1, 5 %) и у 1 из 736 пациентов группы FAC (0, 1 %). В конце периода наблюдения (фактический медиальный период наблюдения – 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациентов из группы TAC (0, 8 %) и у 1 пациента из группы FAC (0, 1 %).

В исследовании TAX316 астения, начавшейся в течение периода лечения и сохранялась после окончания химиотерапии, наблюдалась у 236 из 744 пациентов из группы TAC (31, 7 %) и в 180 с 736 пациентов группы FAC (24, 5 %). В конце периода наблюдения (фактический медиальный период наблюдения 8 лет) астения была у 29 пациентов из группы TAC (3, 9 %) и у 16 пациентов из группы FAC (2, 2 %).

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начались в течение периода лечения, сохранялись в период наблюдения у 4 больных (0, 8 %) в группе TAC и у 2 пациентов (0, 4 %) в группе FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения 10 лет и 5 месяцев) не было этих отеков у пациентов (0 %) группы TAC и был случай периферических отеков у 1 пациента (0, 2 %) группы FAC.

Лимфатические отеки, которые начались в течение периода лечения, сохранялись в период наблюдения у 5 пациентов (0, 9 %) группы TAC и у 2 пациентов (0, 4 %) группы FAC. В конце периода наблюдения лимфатический отек наблюдался у 4 пациентов (0, 8 %) группы TAC и у 1 пациента (0, 2 %) группы FAC.

Наблюдалась астения, которая началась в течение периода лечения и сохранялась в период наблюдения у 12 пациентов (2, 3 %) группы TAC и у 4 пациентов (0, 8 %) группы FAC. В конце остерегания астения наблюдалась у 2 больных (0, 4 %) группы TAC, а также У 2 пациентов (0, 4 %) группы FAC.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 пациенток (0, 4 %) в группе применения схемы ТАК и в 1 из 736 пациенток (0, 1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) от острого миелолейкоза умерли 1 пациентка (0, 1%) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0, 1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 с 744 пациенток (0, 3 %) в группе применения схемы ТАК и в 1 из 736 пациенток (0, 1 %) в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0, 2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось.

Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения.

Данные, приведенные далее в таблице, свидетельствуют, что частота развития нейтропении, фебрильной нейтропении и нейтрофильных инфекций IV степени тяжести уменьшилась у пациентов, которые первыми получили профилактически Г-КСФ, до того, как это стало обязательным в группе ТАС исследование GEICAM.

Нейтрофильные осложнения у пациентов, получавших ТАС с предыдущим профилактическим применением Г-КСФ и без него (GEICAM 9805)

Без первичной профилактики по применению г-КСФ (n=111)

n (%)

С первичной профилактикой с применением Г-КСФ (n=421)

n (%)

Нейтропения IV степени)

104 (93, 7)

135 (32, 1)

Фебрильная нейтропения

28 (25, 2)

23 (5, 5)

Нейтропеническая инфекция

14 (12, 6)

21 (5)

Нейтропеническая инфекция (III-IV степени тяжести)

2 (1, 8)

5 (1, 2)

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЭВЭ» в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка.

Инфекции и инвазии. Очень часто: нейтропенические инфекции; инфекционные заболевания (G3/4: 11, 7 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20, 9 %); нейтропения (G3/4: 83, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8, 8 %); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1, 7 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 11, 7%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная невропатия (G3/4: 8, 7 %). Часто: головокружение (G3/4: 2, 3 %); периферическая моторная невропатия (G3/4: 1, 3 %).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезоотделение (G3/4 %).

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 1, 0 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3/4: 19, 7 %); тошнота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23, 7 %); рвота (G3/4: 14, 3 %). Часто: запор (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 1 %); эзофагит/дисфагия/одинофагія (G3/4: 0, 7 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4 %). Часто: сыпь с зудом (G3/4: 0, 7 %); поражение ногтей (G3/4: 0, 7 %); усиленное слущивание кожного эпителия (G3/4: 0 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 19 %); лихорадка (G3/4: 2, 3 %); задержка жидкости в организме (тяжелая/опасна для жизни: 1 %).

Поражение крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции возникали соответственно у 17, 2% и 13, 5% пациентов независимо от применения г-КСФ. Вторичную профилактику с использованием Г-КСФ проводили в 19, 3 % пациентов (10, 7 % из циклов). Фербильна нейтропения и нейтропенічні инфекции наблюдались, соответственно, у 12, 1 % и 3, 4 % пациентов, получавших профилактически Г-КСФ, и в 15, 6 % и 12, 9 % пациентов, не получавших профилактически Г-КСФ.

ДОЦЕТАКСЕЛ " ЭБЕВЕ»в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения рака головы и шеи.

· Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (ТАХ 323):

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6, 3 %); нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, вызванная злокачественной опухолью (G3/4: 0, 6 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76, 3 %); анемия (G3/4: 9, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 5, 2 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 0, 6%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 6 %). Часто: головокружение.

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезоотделение; конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.

Со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1, 7 %). Нечасто: аритмия (G3/4: 0, 6 %).

Со стороны сосудов. Часто: поражение вен (G3 / 4: 0, 6 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 0, 6 %); стоматит (G3/4: 4, 0 %); диарея (G3/4: 2, 9 %); рвота (G3/4: 0, 6 %). Часто: запор; эзофагит/дисфагия/одинофагія (G3/4: 0, 6 %); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0, 6 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10, 9 %). Часто: сыпь с зудом; сухость кожи; усиленное слущивание кожного эпителия (G3/4: 0, 6 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. . Часто: миалгия (G3/4: 0, 6 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 3, 4 %); лихорадка (G3/4: 0, 6 %); задержка жидкости в организме; отеки.

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела.

  • Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (ТАХ 324):

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3, 6 %). Часто запор, нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, вызванная злокачественной опухолью (G3/4: 1, 2 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 83, 5 %); анемия (G3/4: 12, 4 %); тромбоцитопения (G3/4: 4 %) фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 12 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0, 4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %). Часто: головокружение (G3/4: 2 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0, 4 %).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезоотделение. Нечасто: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1, 2 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 2, 0 %). Нечасто: ишемия миокарда.

Со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 13, 9 %); стоматит (G3/4: 20, 7 %); рвота (G3/4: 8, 4 %); диарея (G3/4: 6, 8 %); эзофагит/дисфагия/одинофагія (G3/4: 12, 0 %);

запор (G3 / 4: 0, 4 %). Часто: диспепсия (G3/4: 0, 8 %); боль в животе (G3/4: 1, 2 %); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0, 4 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4, 0 %); высыпания с зудом. Часто: повышенная сухость кожи; усиленное отшелушивание кожного эпителия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0, 4 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 4, 0 %); лихорадка (G3/4: 3, 6 %); задержка жидкости в организме (G3/4: 1, 2 %); отеки (G 3/4: 1, 2 %).

Результаты исследований. Очень часто: уменьшение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела.

Данные постмаркетингового наблюдения.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и / или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Сообщали о рецидивах первичных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включаючинеходжкінські лимфомысвязанные с лечением доцетакселом в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией, которые ассоциируются с рецидивами первичных злокачественных новообразований. Были также сообщения о острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (частота - редко) у пациентов, принимавших участие в ключевых клинических исследованиях по лечению рака молочной железы по схеме TAC.

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщали об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы. Сообщали о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных. Были отдельные сообщения о реакции гиперчувствительности (частота неизвестна) на доцетаксел у пациентов, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Со стороны нервной системы. Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетакселу. Эти реакции иногда возникают во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Наблюдались очень редкие случаи преходящих расстройств зрения (вспышки, мигание света, скотомы), которые обычно возникали во время инфузии препарата и были связаны с реакциями гиперчувствительности. Реакции были обратимыми и проходили после прекращения инфузии. В единичных случаях сообщалось о усиленное слезоотделение с конъюнктивитом или без него, вызванное обструкцией слезных протоков, что приводило к избыточному слезотечению. У пациентов, получавших терапию доцетакселом, отмечались случаи кистовидного отека макулы (КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщали о единичных случаях развития ототоксичности, нарушения слуха и/или потери слуха.

Со стороны сердца. Сообщали о редких случаях развития инфаркта миокарда. У пациентов, которые получали доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальной.

Со стороны сосудов. Сообщали о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Сообщали о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как последствия желудочно-кишечных расстройств, в том числе энтероколита и перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко сообщали о случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, которые имели печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко во время лечения доцетакселом возникали кожная красная волчанка и буллезные высыпания, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие двусторонних явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. На фоне применения доцетаксела были сообщения также о развитии склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфедема. Сообщали о случаях стойкой алопеции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщали о случаях нарушения функции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20 % таких случаев не сопровождались факторами риска развития острой почечной недостаточности, как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств и желудочно-кишечные расстройства.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Наблюдалась реакция в месте введения инъекции (повторная кожная реакция в месте предыдущей экстравазации после введения доцетакселу в другое место) в месте предыдущей экстравазации (частота неизвестна).

Сообщали о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированных с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия – при расстройствах желудочно-кишечного тракта, особенно при диарее.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторировать соотношение польза / риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость. Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе (кроме 5 % раствора глюкозы или 0, 9% раствора натрия хлорида).

Упаковка. По 2 мл (20 мг) или 8 мл(80 мг) или 16 мл (160 мг) во флаконе; по 1флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЭБЕВЕ Фарма ГЭС. М. Б. Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.