Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Доцетаксел Амакса

Docetaxel Amaxa

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;

вспомогательные вещества: полисорбат80, этанол безводный, кислота лимонная (Е 330).

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел Амакса есть антинеопластичним препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочкам клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследованиеin vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализin vitro показал цитотоксичность доцетаксела относительно различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел Амакса достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не до всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, который кодируется геном лекарственной полирезистентности. В ходе исследованийin vivo оказалось, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Фармакокинетика доцетакселу изучалась в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2препарату. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α -, β - и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11, 1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена относительно медленным оттоком с периферийной камеры.

Распределение

После применения дозы 100 мг/м2, которая вводилась инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме – 3, 7 мкг/мл-была получена с соответствующей AUC 4, 6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составляли соответственно 21 л/м2/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

Вывод

При участии трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6 %, с калом – 75 % количества введенного радиоизотопа. Около 80 % изотопа, который содержался в кале, выводилось в течение первых 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Нарушение функции печени

У небольшого количества пациентов (n=23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1, 5 раза выше ВГН вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2, 5 раза выше ВГН) общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме

Клиренс доцетакселу не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетакселу у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Сопутствующее назначение доцетакселу, доксорубіцинуі циклофосфамида не влияло на фармакокинетику данных лекарственных средств.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетакселу и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетакселу (Cmax и AUC), ни влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина – 5’-DFUR (5’-дезокси-5-фторуридину).

Клиренс доцетакселу, что применялся в комбинации с цисплатином, был подобный тому, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетакселу, является подобным тому, что наблюдался при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из данных лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с місцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитостатическую терапию данного заболевания.

Доцетаксел Амакса как монотерапия предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующие средства.

Доцетаксел Амакса в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел Амакса в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетаксел Амакса предназначен для лечения пациентов с місцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, місцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел Амакса в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному головы и шеи.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам. Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток / мм3. Тяжелые нарушения функции печени.

Следует учитывать также Противопоказания для применения других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Особые меры безопасности.

Доцетаксел Амакса есть антинеопластичною веществом; как и с другими потенциально токсичными веществами, следует проявлять осторожность при обращении с препаратом и приготовлении раствора доцетакселу. Рекомендуется использовать перчатки.

При попадании концентрата доцетакселу, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.

Подготовка к внутривенному введению

Приготовление раствора для инфузий

НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ другие лекарственные средства, содержащие доцетаксел и состоят из 2 флаконов (концентрат и растворитель), с данным лекарственным средством.

Доцетаксел Амакса, концентрат для раствора для инфузий, не требует разведения растворителем и сразу готов для добавления к инфузионному раствору.

Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно.

Если флаконы хранятся в холодильнике, перед использованием дайте коробкам с доцетакселом, концентрат для раствора для инфузий, постоять в течение 5 минут при температуре 20-25°С.

Для получения дозы, необходимой для одного пациента, может быть использовано более одного флакона препарата Доцетаксел Амакса. Необходимое количество доцетаксела асептически изымают с помощью калиброванного шприца с иглой 21 калибра.

Необходимый объем доцетакселу должен быть введен с помощью одной инъекции (одно нажатие) в инфузионный мешок или бутылку 250 мл, содержащую 5 % раствор глюкозы или 9 мг/мл (0, 9 %) раствор хлорида натрия для инфузий.

Если нужная доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0, 74 мг/мл.

Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного пакета или флакона.

Инфузионный пакет с раствором должен быть использован в течение 8 часов при температуре ниже 25°С, включая один час продолжительности инфузии.

Хотя время контакта является очень коротким, в качестве меры предосторожности рекомендуется исключительно ПВХ-трубки и средства ввода.

Как и все парентеральные продукты, Доцетаксел Амакса нужно визуально осмотреть перед использованием. Раствор, содержащий загрязнения, следует утилизировать.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследованиеin vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном введении препаратов, которые индуцируют, подавляют или метаболизируются под действием цитохрома Р450-3a (могут подавлять фермент конкурентным способом), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Поэтому необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.

При применении в комбинации с ингибиторами CYP3A4 частота побочных реакций на доцетаксел может повыситься в результате замедления метаболизма. При невозможности избежать применения в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) нужно гарантировать тщательное клиническое наблюдение. При применении мощных ингибиторов CYP3A4 целесообразно корректировать дозу доцетаксела. В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов одновременное введение доцетаксела и мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола привело к значительному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетические свойства доцетаксела в присутствии преднизона исследовались с участием пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось никакого значимого влияния преднизона на фармакокинетические показатели доцетаксела.

Доцетаксел Амакса демонстрирует высокий уровень связывания с белками плазмы (> 95 %). Хотя потенциальное взаимодействие доцетакселаin vivo с одновременно назначенными лекарственными средствами формально не исследовалась, взаимодействиеin vitro с препаратами, которые демонстрируют высокую степень связывания с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли негативно на связывание доцетакселу с белками. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание с белками дигитоксина.

Сопутствующее назначение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств. Ограниченные данные, полученные в неконтролируемом исследовании, позволяли предположить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был примерно на 50 % больше величины, о которых сообщалось ранее при применении монотерапии карбоплатином.

Особенности применения.

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно применять премедикацию, которая заключается в пероральном приеме кортикостероида, такого как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетакселу, что может уменьшить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазон в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетакселу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематологические изменения при применении препарата

Нейтропения-наиболее распространенная побочная реакция при лечении доцетакселом. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, у пациентов с интенсивным предыдущим лечением такой уровень может достигаться раньше. Всем больным, получающим доцетаксел, необходимо часто проводить общий анализ крови. Пациентам можно возобновлять лечение доцетакселомв составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мм3(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм3протягом 7 дней и более), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенічні инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропенічна инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, которые получают адъювантную терапию ТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенічної инфекции). За состоянием пациентов, которые получают ТАС, необходимо тщательно наблюдать (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Рекомендовано применять с осторожностью пациентам с нейтропенией и потенциальным риском развития осложнений со стороны ЖКТ. Хотя большое количество случаев наблюдалась в течение первого или второго цикла режима лечения доцетакселом, энтероколиты могут развиться в любое время, и могут привести к смерти уже в первый день применения. Пациенты должны внимательно присматриваться относительно ранних признаков серьезных случаев гастротоксичности.

Реакции гиперчувствительности

Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов по развитию реакций гиперчувствительности, особенно во время Первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетакселу, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания / эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Не разрешается повторно применять доцетаксел пациентам, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности на этот препарат. Пациенты, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности к паклитаксела, имеют риск развития реакций гиперчувствительности к доцетакселу, включая более тяжелые проявления. Следует мониторить состояние таких пациентов в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи

Были случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота, выпота и асцита.

Респираторные расстройства

Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстиционного заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетакселу для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов следует определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет насущной потребности.

В опорном исследовании доцетакселу в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза порівняноз ВМН, щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина более ВГН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет насущной потребности. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет данных относительно лечения доцетакселом пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Нервная система

Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержавшей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском смерти (см. раздел «Побочные реакции»).

Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечной деятельности до начала терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца (например каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумабу.

Сообщалось о желудочковые аритмии, включая желудочковые тахикардии (иногда с летальным исходом) у пациентов, леченных комбинированной терапией доцетакселу с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом. Рекомендуется проводить базовую кардиологическую оценку.

Расстройства со стороны органов зрения

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие предостережения

Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и после прекращения терапии еще в течение не менее 6 месяцев (см. раздел «применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетакселу с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предостережения при применении в адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетакселу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность

Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Лейкоз

Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкозуу пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узла

Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были старше 75 лет. Среди пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥10 % чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте від75 лет на ≥10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациенты были вікомвід 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережения о вспомогательных веществах

Препарат содержит спирт. Это обусловливает вредность препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также пациентов, относящихся к группам высокого риска, например, лиц с заболеванием печени или эпилепсией.

Количество алкоголя, которое содержится в данном лекарственном средстве, может влиять на эффективность других лекарственных средств на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Применение в период беременности и кормлению грудью.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Доцетаксел может причинить вред плоду при назначении беременным женщинам. Поэтому доцетаксел не следует назначать женщинам в период беременности, за исключением случаев, когда существует насущная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, получающим доцетаксел, рекомендовано предотвращать беременность, а в случае ее возникновения следует немедленно сообщить врачу.

Эффективные методы контрацепции необходимо использовать на протяжении всего периода лечения.

В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и влиял на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, которые получают доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения и рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения. Доцетаксел является липофильным субстанцией, однако неизвестно, он проникает в грудное молоко. Из-за возможного развития побочных реакций у младенцев необходимо прекратить кормление грудью во время терапии доцетакселом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и использовать другие механизмы не проводились. Спирт, содержащийся в доцетакселі, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Таким образом, пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии содержания спирта в лекарственном средстве и побочных эффектов этого лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, а также не рекомендовать им управлять автотранспортом или другими механизмами, если в них возникают эти побочные реакции во время лечения.

Способ применения и дозы.

Применение доцетакселу должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксичній химиотерапии, и проводиться исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой химиотерапии (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака головы и шеи можно применять премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней; первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетакселу при отсутствии противопоказаний (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически принимать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (г-КСФ).

Для лечения рака простаты, учитывая одновременное применение преднізону или преднизолона, рекомендуемый режим премедикации заключается в пероральном применении дексаметазона 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала первой инфузии доцетакселу.

Доцетаксел Амакса вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, что вводится через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/мг2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели в течение 6 циклов (схема ТАС) (см. подраздел «коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациентов с місцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетакселу для монотерапии составляет 100 мг/м2. В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

Доцетаксел применяют каждые 3 недели в рекомендуемой дозе 100 мг/м2 путем внутривенной инфузии в комбинации с трастузумабом, который назначают еженедельно. В опорном исследовании доцетакселу первая инфузия начиналась на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. В случае если пациент хорошо перенес предыдущую дозу трастузумаба, последующие дозы доцетаксела вводились немедленно после завершения инфузий трастузумаба. Для получения информации о дозировке и введении трастузумаба смотрите общую характеристику лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с капецитабином в дозе 1250 мг/м2двичи в сутки доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м2кожни 3 недели (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным перерывом. Для определения дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела нужно обратиться к общей характеристике лекарственного средства капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, сразу после чего вводится цисплатин (75 мг/м2) в течение 30-60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. При этом непрерывным курсом назначают также преднизон или преднизолон 5мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводится инфузионно в течение 1 часа, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 инфузионно в течение 1-3 ч (оба препарата назначают только в первый день), немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), которую продолжают непрерывно 5 суток. Лечение повторяют каждые 3 недели. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиеметичними (противорвотными) средствами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Профилактически необходимо назначать г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) для снижения риска развития гематологических проявлений токсичности (см. подраздел «коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи

Пациентам необходимо проводить премедикацию антиеметичними (противорвотными) препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически принимать Г-КСФ. Всем пациентам, которые получали лечение доцетакселом, в ходе исследований в составе групп TAX 323 и TAX 324 профилактически вводили антибиотики.

* Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323).

Для индукционного лечения неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, что вводится инфузионно в течение 1 часа с последующим введением в первый день цисплатина в дозе 75 мг/м2в течение 1 часа, сразу после чего вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2/сут путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Эту схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить лучевую терапию.

* Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324).

Для индукционной химиотерапии місцевопрогресуючої СККГШ (технически нерезектабельної, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводится инфузионно в течение 1 часа; сразу после инфузии доцетакселу в 1-й день вводят цисплатин в дозе 100 мг/м2 инфузионно в течение от 30 минут до 3 часов с последующей непрерывной инфузией с 1-го по 4-й день 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м2/сутки. Данную схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить хіміорадіотерапію.

Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила см. соответствующие инструкции.

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел Амакса необходимо назначать только при уровне нейтрофилов ≥1500 клеток/мм3. Пациентам, у которых более 1 недели длится фебрильная нейтропения, количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм3, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетакселу следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, имеющим фебрильну нейтропению и/или нейтропенічну инфекцию, необходимо снизить дозу доцетакселу до 60 мг/м2 во всех последующих циклах (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для пациентов, имеющих стоматиты 3 или 4 степени тяжести, дозу нужно снизить до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином

Пациентам, которые получали начальную дозу доцетакселу 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и в которых самый низкий уровень количества тромбоцитов в течение предыдущих курсов терапии составлял < 25000 клеток/мм3, а также пациентам, которые имеют фебрильну нейтропению, пациентам с тяжелыми проявлениями негематологічної токсичности дозу доцетакселу при последующих курсов химиотерапии нужно снизить до 65 мг/м2. Для коррекции доз цисплатина см. общую характеристику лекарственного средства цисплатина. В комбинации с капецитабином

Для коррекции доз капецитабина см. общую характеристику лекарственного средства.

• Пациентам, у которых впервые развилась токсичность II степени, которая сохраняется до следующего цикла лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0–І степени, а затем возобновить с применением 100 % исходной дозы препаратов.

* Пациентам с проявлениями токсичности II степени во второй раз или с первым выявлением токсичности III степени в любое время в течение цикла лечения необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0-й степени, затем возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м2.

• При любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности IV степени необходимо прекратить введение доцетакселу.

Для коррекции дозы трастузумаба см. общую характеристику лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если несмотря на назначение Г-КСФ наблюдается фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или связана с нейтропенией инфекция, дозу доцетакселу необходимо уменьшить с 75 мг/м2к 60 мг/м2. При дальнейшем появлении случаев осложненной нейтропении дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении IV степени тяжести дозу доцетакселу необходимо уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Пациентам не следует назначать дальнейшие циклы терапии доцетакселом до тех пор, пока уровень нейтрофилов не восстановится до > 1500 клеток/мм3, а количество тромбоцитов достигнет уровня > 100 000 клеток/мм3. Если симптомы токсичности сохраняются, лечение необходимо прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Коррекция рекомендованных доз в случае проявлений токсичности у пациентов, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ)

Проявления токсичности	Коррекция доз
Диарея III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20%. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.
Диарея IV степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-ФУ на 20 %. Второй эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20%. Второй эпизод: прекратить введение только 5-ФУ во всех последующих циклах. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.
Стоматит/мукозит IV степени тяжести	Первый эпизод: прекратить введение только 5-ФУ во всех последующих циклах. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила см. соответствующие общие характеристики лекарственных средств.

В опорном исследовании доцетакселу пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2 для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет насущной потребности.

В опорном исследовании доцетакселу в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина более ВГН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет насущной потребности.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные фармакокинетических исследований можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста нет специальных указаний для приема препарата. В комбинации с капецитабином для лечения пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет до сих пор не устанавливались.

Соответствующее применение доцетакселу для терапии рака молочных желез, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака желудка, рака головы и шеи, не включая менее дифференцированную карциному носоглотки ІІ и ІІІ типов, у пациентов детского возраста отсутствует.

Передозировка.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетаксела, неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо перевести в специализированное отделение и тщательно контролировать показатели жизнедеятельности. В случае передозировки можно ожидать усиления побочных реакций. В первую очередь, предполагается развитие таких расстройств, как супрессия функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы г-КСФ.

Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции.

Краткая информация о профиле безопасности для всех показаний

Побочные реакции, связь которых с доцетакселом является возможным или вероятным, наблюдались в:

* 1312 и 121 пациента, получавших 100 мг/м2та 75 мг/м2 доцетаксела как отдельного препарата соответственно;

* 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;

* 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;

* 92 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;

* 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;

* 332 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

· 1276 пациентов (744 и 532 пациенты в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

· 300 пациентов с аденокарциномою желудка (221 пациент с части исследования в рамках III фазы исследования и 79 пациентов с части исследования в рамках II фазы), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

· 174 и 251 пациента с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Данные реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности NCI (National Cancer Institute) (степень выраженности 3 – G3; степень выраженности 3-4 – G3/4; степень выраженности 4 – G4), символов для кодирования словарь терминов побочных реакций COSTART и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA. Частота возникновения побочных реакций определяется таким образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000; частота неизвестна (невозможно оценить на основе доступных данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Наиболее частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивний характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-в сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм3) составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные реакции (любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %).

Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетакселу с капецитабином, что наблюдались в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеуказанные побочные явления.

Поражение иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания (с зудом кожи или с ним), ощущение стеснения в груди, Боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованного высыпания/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Поражение нервной системы

Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Поражения кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпания, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелое ладонно-подошвенный синдром, или пальмарно-плантарну еритродизестезію), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо - или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизис.

Нарушение общего характера и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и в отношении частоты развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м2

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные реакции	Частые побочные реакции	Нечастые побочные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 5, 7 %; включая сепсис и пневмонию, летальные в 1, 7 % случаев)	Инфекции, связанные с нейтропенией G4 (G3/4: 4, 6 %)
Поражение крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 76, 4 %); анемия (G3 / 4: 8, 9 %); фебрильная нейтропения	Тромбоцитопения (G4: 0, 2 %)
Поражение иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 5, 3 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия
Поражение нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4, 1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0, 07 %)
Поражение сердца		Аритмия (G3/4: 0, 7 %)	Сердечная недостаточность
Поражение сосудов		Артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения
Поражение респираторной системы, грудной клетки и средостения	Одышка (тяжелая: 2, 7 %)
Поражение тракта пищеварительной системы	Стоматит (G3/4: 5, 3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %)	Запоры (тяжелые случаи: 0, 2 %); боль в животе (тяжелые: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0, 3 %)	Эзофагит (тяжелый: 0, 4 %)
Поражения кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; кожные реакции (G3/4: 5, 9 %); изменения ногтевых пластинок (тяжелые: 2, 6%)
Поражение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (тяжелая: 1, 4 %)	Артралгия
Общие нарушения и местные реакции	Задержка жидкости (тяжелая: 6, 5 %); астения (тяжелая: 11, 2 %); боль	Местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелая: 0, 4 %)
Результаты исследований		G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<5 %); G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<4 %); G3 / 4 повышенный уровень АСТ (<3 %); G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<2 %)

Поражение крови и лимфатической системы

Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Поражение нервной системы

Известны данные по оборачиваемости поражения нервной системы у 35, 3 % пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Поражения кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: один случай развития необратимого облысения в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза до прекращения терапии составляла более 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости составлял 16, 4 недели (в диапазоне от 0 до 42 недель). Осложнение, связанное с задержкой жидкости, наступает позже (средняя кумулятивная доза – 818, 9 мг/м2) у пациентов, проходивших премедикацию, в сравнении с пациентами, не проходившими премедикацию (средняя кумулятивная доза – 489, 7 мг/м2); однако сообщалось о случаях задержки жидкости у некоторых пациентов на ранних этапах терапии.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные реакции	Частые побочные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 5 %)
Поражение крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 54, 2 %); анемия (G3/4: 10, 8 %); тромбоцитопения (G4: 1, 7 %)	Фебрильная нейтропения
Поражение иммунной системы		Гиперчувствительность (тяжелых не было)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия
Поражение нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 8 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2, 5 %)
Поражение сердца		Аритмия (тяжких не было)
Поражение сосудов		Артериальная гипотензия
Поражение пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 3, 3 %); стоматит (G3/4: 1, 7 %); рвота (G3/4: 0, 8 %); диарея (G3/4: 1, 7 %)	Запоры
Поражения кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; кожные реакции (G3/4: 0, 8 %)	Поражения ногтей (тяжелые: 0, 8 %)
Поражение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 12, 4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 8 %); боль
Результаты исследований		G3 / 4 повышение уровня билирубина крови (<2 %)

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные реакции	Частые побочные реакции	Нечастые побочные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 7, 8 %)
Поражение крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 91, 7 %); анемия (G3/4: 9, 4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0, 8 %)
Поражение иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1, 2 %)
Метаболические и нутритивные расстройства		Анорексия
Поражение нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0, 4 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0, 4 %)
Поражение сердца		Сердечная недостаточность; аритмия (нетяжка, тяжких не было)
Поражение сосудов			Артериальная гипотензия
Поражение пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7, 8 %); диарея (G3/4: 6, 2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры
Поражения кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0, 4 %); кожные реакции (тяжелых не было)
Поражение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 8, 1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1, 2 %); боль	Местные реакции после введения препарата
Результаты исследований		G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<2, 5 %); G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2, 5 %)	G3 / 4 повышенный уровень АСТ (<1 %); G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<1 %)

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные реакции	Частые побочные реакции	Нечастые побочные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 5, 7 %)
Поражение крови и лимфатической системы	Нейтропения (G4: 51, 5 %); анемия (G3/4: 6, 9 %); тромбоцитопения (G4: 0, 5 %)	Фебрильная нейтропения
Поражение иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 2, 5 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия
Поражение нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3, 7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %)
Поражение сердца		Аритмия (G3/4: 0, 7 %)	Сердечная недостаточность
Поражение сосудов		Артериальная гипотензия (G3/4: 0, 7 %)
Поражение пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 9, 6 %); рвота (G3/4: 7, 6 %); диарея (G3/4: 6, 4 %); стоматит (G3/4: 2 %)	Запоры
Поражения кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0, 7 %); кожные реакции (G3/4: 0, 2 %)
Поражение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (тяжелая: 0, 5 %)
Общие нарушения и местные реакции	Астения (тяжелая: 9, 9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 7 %); лихорадка (G3/4: 1, 2 %)	Местные реакции после введения препарата; боль
Результаты исследований		G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (2, 1 %); G3 / 4 повышенный уровень Alt (1, 3 %)	G3 / 4 повышенный уровень АСТ (0, 5 %); G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0, 3 %)

Таблица 6

Побочные реакции зарегистрированы у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные реакции	Частые побочные реакции
Поражение крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия
Расстройства со стороны психики	Бессонница
Поражение нервной системы	Парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия
Нарушение зрения	Усиление слезотечения; конъюнктивит
Поражение сердца		Сердечная недостаточность
Поражение сосудов	Лимфоэдема
Поражение респираторной системы, грудной клетки и средостения	Носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея
Поражение пищеварительной системы	Тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе
Поражения кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; эритема; высыпания; поражение ногтей
Поражение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине
Общие нарушения и местные реакции	Астения; периферический отек; лихорадка; утомляемость воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб	Летаргия
Результаты исследований	Увеличение массы тела

Поражение крови и лимфатической системы

Очень частые. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/

ІV

степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения, согласно существующим данным, виникаєу 97 % пациентов, при этом у 76 % – IV степени (согласно пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию Герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Поражение сердца

Симптомна сердечная недостаточность была выявлена у 2, 2 % пациентов, приймаликомбінацію трастузумабу и доцетакселу, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначалась комбинация доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, в которой назначалась монотерапия доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные реакции	Частые побочные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания		Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %)
Поражение крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %)	Тромбоцитопения (G3/4: 3 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3/4: 1%); Снижение аппетита	Обезвоживание (G3/4: 2 %)
Поражение нервной системы	Дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %)	Головокружение; головная боль (G3 / 4: < 1%); периферическая невропатия
Поражение органов зрения	Лакримация
Поражение респираторной системы, грудной клетки и средостения	Фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %)	Одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3 / 4: < 1 %); носовые кровотечения (G3 / 4: < 1 %)
Поражение пищеварительной системы	Стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запор (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия	Боль в верхних отделах живота; сухость во рту
Поражения кожи и подкожной клетчатки	Ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражение ногтей (G3/4: 2 %)	Дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %)
Поражение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %)	Боль в конечностях (G3/4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %)
Общие нарушения и местные реакции	Астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4: 5 %); периферический отек (G3/4: 1 %)	Летаргия; боль
Результаты исследований		Увеличение массы тела; G3/4 повышенный уровень билирубина крови (9 %)

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака предстательной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные реакции	Частые побочные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 3, 3 %)
Поражение крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4, 9 %)	Тромбоцитопения (G3/4: 0, 6 %); фебрильная нейтропения
Поражение иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3 / 4: 0, 6 %)
Поражение нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %)
Поражение органов зрения		Лакримация (G3/4: 0, 6 %)
Поражение сердца		Ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0, 3 %)
Поражение респираторной системы, органов грудной клетки и средостения		Носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0, 6 %); кашель (G3/4: 0 %)
Поражение пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 2, 4 %); диарея (G3 / 4: 1, 2 %); стоматит / фарингит (G3/4: 0, 9 %); рвота (G3/4: 1, 2 %)
Поражения кожи и подкожной клетчатки	Алопеция; поражение ногтей (тяжелых не было)	Высыпания с шелушением (G3/4: 0, 3 %)
Поражение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Артралгия (G3/4: 0, 3 %); миалгия (G3/4: 0, 3 %)
Общие нарушения и местные реакции	Повышенная утомляемость (G3/4: 3, 9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 6 %)

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные при терапии рака молочных желез лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом с метастазами в лимфатические узлы (ТАХ 316) и без них (GEICAM 9805) – объединенные данные

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные реакции	Частые побочные реакции	Нечастые побочные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 2, 4 %); нейтропеническая инфекция(G3/4: 2, 6 %)
Поражение крови и лимфатической системы	Анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1, 6 %); фебрильная нейтропения (G3 / 4: нет данных)
Поражение иммунной системы		Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3/4: 1, 5 %)
Поражение нервной системы	Дисгевзия (G3/4: 0, 6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0, 1 %)	Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %)	Синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0%); сонливость (G3/4: 0 %)
Поражение органов зрения	Конъюктивит (G3/4: < 0, 1 %)	Лакримация (G3/4: < 0, 1 %)
Поражение сердца		Аритмия (G3/4: 0, 2 %)
Поражение сосудов	Вазодилатация (G3/4: 0, 5 %)	Артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %)	Лимфоэдема (G3/4: 0 %)
Поражение дыхательной системы		Кашель (G3/4: 0 %)
Поражение пищеварительного тракта	Тошнота (G3/4: 5, 0 %); стоматит (G3/4: 6, 0 %); рвота (G3/4: 4, 2 %); диарея (G3/4: 3, 4 %); запоры (G3/4: 0, 5 %)	Боль в животе (G3/4: 0, 4 %)
Поражения кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (стойка: < 3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0, 6 %); поражение ногтей (G3/4: 0, 4 %)
Поражение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Миалгия (G3/4: 0, 7 %); артралгия (G3/4: 0, 2 %)
Поражение репродуктивной системы и молочных желез	Аменорея (G3 / 4: нет данных)
Общие нарушения и местные реакции	Астения (G3/4: 10, 0 %); гипертермия (G3/4: нет данных); периферические отеки (G3/4: 0, 2 %)
Результаты исследований		Увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0, 2 %)

Поражение нервной системы

В исследовании ТАХ 316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась на протяжении дальнейшего наблюдения у 84 пациентов в группе применения схемы ТАС (11, 3 %) и у 15 пациентов в группе применения схемиFAC (2 %). В конце дальнейшего наблюдения(фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев), периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1, 3 %) и 2 пациентов в группе применения схемиFAC (0, 3 %).

В исследовании geicam 9805 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1, 9 %) и у 4 пациентов в группе применения схемиFAC (0, 8 %). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев), периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0, 6 %) и 1 пациента в группе применения схемиFAC (0, 2 %).

Поражение сердца

В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3, 5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2, 3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациенты в группе применения схемы TAC и 4 пациенты в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы FAC развилась хроническая сердечная недостаточность. В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев), хроническая сердечная недостаточность не наблюдалась у пациентов в группе применения схемы ТАС, и наблюдалась у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0, 2 %). Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

В исследовании ТАХ 316 алопеция, продолжавшаяся после завершения химиотерапии, была зарегистрирована у 687 из 744 пациентов в группе применения схемы ТАС и у 645 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев) алопеция наблюдалась у 29 пацієнтівв группе применения схемиТАС (3, 9 %) и 16 пацієнтівв группе применения схемиFAC (2, 2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, продолжавшаяся после завершения химиотерапии, была зарегистрирована у 49 из 532 пациентов в группе применения схемы ТАСта у 35 из 519 пациентов в группе применения схемиFAC.

Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего спостереженняу 42 пациенток (7, 9 %) в группе применения схемы ТАК и у 30 пациенток (5, 8 %) в группе применения схемы FAC. В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев) алопеция наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0, 6 %) и 1 пациента в группе применения схемы FAC (0, 2 %).

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В исследовании ТАХ 316 аменорея, которая длилась после окончания терапии наблюдалась у 202 пациенток с 744 в группе применения схемы ТАС (27, 2 %) и в 125 пацієнтокіз 736 в группе применения схемы FAC (17, 0 %). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев) аменорея наблюдалась у 121 пациентов с 744 в группе применения схемы ТАС (16, 3 %) и 86 пациентов в группе применения схемы FAC (11, 7 %).

В исследовании GEICAM 9805 аменорея наблюдалась в течение и после лечения у 18 пациентов в группе применения схемы ТАС (3, 4 %) и у 5 пациентов в группе применения схемы FAC (1, 0 %). В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев), периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 7 пациентов в группе применения схемиТАС (1, 3 %) и 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0, 8 %).

Нарушение общего характера и реакции в месте введения препарата

В исследовании ТАХ 316 повідомлялосяпро периферический отек, который продолжался после завершения химиотерапии, у 119 пациентов с 744 в группе применения ТАС (16, 0 %) и у 23 пациентов с 736 в группе применения FAC (3, 1 %). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 8 лет) периферический отек наблюдался у 19 пациентов в группе применения схемы ТАС (2, 6 %) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0, 5 %).

В исследовании TAX 316 было сообщено о лимфатический отек, который начался во время лечения и сохранялось на протяжении периода последующего наблюдения у 11 пациентов с 744 в группе применения ТАС (1, 5 %) и у 1 пациента с 736 в группе применения FAC (0, 1 %). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 8 лет) лимфатический отек наблюдался у 6 пациентов в группе применения схемы ТАС (0, 8 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0, 1 %).

В исследовании ТАХ 316, о астению, которая началась во время лечения и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, сообщалось в 236 из 744 пациентов в группе применения ТАС (31, 7 %) и у 180 пациентов с 736 в группе применения FAC (24, 5 %). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 8 лет) астения наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3, 9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемиFAC (2, 2 %).

В исследовании GEICAM 9805 сообщалось о периферический отек, который начался во время лечения и сохранялось на протяжении периода последующего наблюдения, у 4 пациентов в группе применения ТАС (0, 8 %) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0, 4 %). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 10 лет и 5 месяцев) периферический отек наблюдался у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0, 2 %) и не был выявлен у пациентов в группе применения схемы ТАС.

Лимфатический отек, который начался во время лечения и сохранялся в течение периода последующего наблюдения, был обнаружен у 5 пациентов в группе применения ТАС (0, 9 %) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0, 2 %). В конце дальнейшего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 4 пациентов в группе применения схемы ТАС (0, 8 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0, 2 %).

Астения, которая началась во время лечения и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, наблюдалась у 12 пациентов в группе применения ТАС (2, 3 %) и у 4 пациентов в группе применения FAC (0, 8 %). В конце дальнейшего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 2 пациентов в группе применения схемы ТАС (0, 4 %) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0, 4 %).

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром

В течение 10 лет дальнейшего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 4 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC. 1 пациент в группе применения схемы TAC (0, 1 %) и 1 пациент в группе применения схемы FAC (0, 1 %) умерли от острого миелобластного лейкоза (фактическая медианная продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев). Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

За медианы продолжительности последующего наблюдения 77 месяцев у одного из 532 (0, 2 %) пациентов, принимавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в ходе исследование GEICAM 9805, возник острый лейкоз. Нет сообщений о случаях острого лейкоза у пациентов, принимавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения

В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенічної инфекции у пациентов, которые проходили первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC (исследование GEICAM).

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших ТАС С или без обязательной профилактики г-КСФ (GEICAM 9805)

Осложнения	Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111) n (%)	С первичной профилактикой Г-КСФ (n = 421) n (%)
Нейтропения (степень IV)	104 (93, 7)	135 (32, 1)
Фебрильная нейтропения	28 (25, 2)	23 (5, 5)
Нейтропеническая инфекция	14 (12, 6)	21 (5, 0)
Нейтропеническая инфекция (степень тяжести III / IV)	2 (1, 8)	5 (1, 2)

Таблица 11

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении аденокарциномы желудка лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Класс систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные реакции	Частые побочные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Нейтропенические инфекции; инфекционные заболевания (G3/4: 11, 7 %)
Поражение крови и лимфатической системы	Анемия (G3/4: 20, 9 %); нейтропения (G3/4: 83, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8, 8 %); фебрильная нейтропения
Поражение иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1, 7 %)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3/4: 11, 7 %)
Поражение нервной системы	Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8, 7 %)	Головокружение (G3/4: 2, 3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1, 3 %)
Поражение органов зрения		Лакримация (G3/4: 0 %)
Поражение органов слуха и равновесия		Ухудшение слуха (G3/4: 0 %)
Поражение сердца		Аритмия (G3/4: 1, 0 %)
Поражение пищеварительной системы	Диарея (G3/4: 19, 7 %); тошнота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23, 7 %); рвота (G3/4: 14, 3 %)	Запоры (G3/4: 1, 0 %); боль в животе (G3/4: 1, 0 %); эзофагит / дисфагия/ одинофагия (G3/4: 0, 7 %)
Поражения кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 4, 0 %)	Высыпания с зудом (G3/4: 0, 7 %); поражение ногтей (G3/4: 0, 7 %); усиленное отшелушивание кожного эпителия (G3/4: 0 %)
Общие нарушения и местные реакции	Летаргия (G3/4: 19, 0 %); лихорадка (G3/4: 2, 3 %); задержка жидкости (тяжелая / опасная для жизни: 1 %)

Поражение крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17, 2% и 13, 5% пациентов соответственно, если не учитывать, применялся ли г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики у 19, 3 % пациентов (10, 7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенічні инфекции развились соответственно у 12, 1 % и 3, 4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15, 6 % и 12, 9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 12

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении рака головы и шеи лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

* Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323)

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные реакции	Частые побочные реакции	Нечастые побочные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 6, 3 %); нейтропенические инфекции
Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)		Боль, вызванная злокачественной опухолью (G3/4: 0, 6 %)
Поражение крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 76, 3 %); анемия (G3/4: 9, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 5, 2 %)	Фебрильная нейтропения
Поражение иммунной системы		Реакции гиперчувствительности(тяжелых не было)
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3/4: 0, 6 %)
Поражение нервной системы	Дисгевзия / паросмия; периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0, 6 %)	Головокружение
Поражение органов зрения		Лакримация; конъюнктивит
Поражение органов слуха и равновесия		Ухудшение слуха
Поражение сердца		Ишемия миокарда (G3/4: 1, 7 %)	Аритмия (G3/4: 0, 6 %)
Поражение сосудов		Поражение вен (G3/4: 0, 6 %)
Поражение пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 0, 6 %); стоматит (G3/4: 4, 0 %); диарея (G3/4: 2, 9 %); рвота (G3/4: 0, 6 %)	Запор; эзофагит / дисфагия/ одинофагия (G3/4: 0, 6 %); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0, 6 %)
Поражения кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 10, 9 %)	Высыпания с зудом; сухость кожи; усиленное отшелушивание кожного эпителия (G3/4: 0, 6 %)
Поражение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия (G3/4: 0, 6 %)
Общие нарушения и местные реакции	Летаргия (G3/4: 3, 4 %); лихорадка (G3/4: 0, 6 %); задержка жидкости в организме; отеки
Результаты исследований		Увеличение массы тела

Таблица 13

* Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324)

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень частые побочные реакции	Частые побочные реакции	Нечастые побочные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания (G3/4: 3, 6 %)	Нейтропенические инфекции
Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)		Боль, вызванная злокачественной опухолью (G3/4: 1, 2 %)
Поражение крови и лимфатической системы	Нейтропения (G3/4: 83, 5 %); анемия (G3/4: 12, 4 %); тромбоцитопения (G3/4: 4, 0 %); фебрильная нейтропения
Поражение иммунной системы			Реакции гиперчувствительности
Метаболические и нутритивные расстройства	Анорексия (G3/4: 12, 0 %)
Поражение нервной системы	Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0, 4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %)	Головокружение (G3/4: 2, 0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0, 4 %)
Поражение органов зрения		Лакримация	Конъюнктивит
Поражение органов слуха и равновесия	Нарушения слуха (G3/4: 1, 2 %)
Поражение сердца		Аритмия (G3/4: 2, 0 %)	Ишемия миокарда
Поражение сосудов			Поражение вен
Поражение пищеварительной системы	Тошнота (G3/4: 13, 9 %); стоматит (G3/4: 20, 7 %); рвота (G3/4: 8, 4 %); диарея (G3/4: 6, 8 %); эзофагит/дисфагия/ одинофагия (G3/4: 12, 0 %); запоры (G3/4: 0, 4 %)	Диспепсия (G3/4: 0, 8 %); боль в животе (G3/4: 1, 2 %); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0, 4 %)
Поражения кожи и подкожной клетчатки	Алопеция (G3/4: 4, 0 %); высыпания с зудом	Сухость кожи; десквамация
Поражение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Миалгия (G3/4: 0, 4 %)
Общие нарушения и местные реакции	Летаргия (G3/4: 4, 0 %); лихорадка (G3/4: 3, 6 %); задержка жидкости в организме (G3/4: 1, 2 %); отек (G3/4: 1, 2 %)
Результаты исследований	Уменьшение массы тела		Увеличение массы тела

Постмаркетинговый опыт

Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и / или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Поражение крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражение иммунной системы

Зарегистрированы сообщения о нескольких случаях анафилактического шока, иногда летального.

Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности с неизвестной частотой у пациентов при лечении доцетакселом, которые в анамнезе имеют проявления гиперчувствительности к паклитаксела.

Поражение нервной системы

Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетакселу. Эти реакции иногда появляются во время инфузии лекарственного средства.

Поражение органов зрения

Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мигание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или его, которые развивались как следствие обструкции слезного протока и обусловливали усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отека макулы (КНМ).

Поражение органов слуха и равновесия

Зарегистрированы отдельные случаи ототоксичности, ухудшения и / или потери слуха.

Поражение сердца

Наблюдались единичные случаи инфаркта миокарда.

Сообщалось о случаях желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда с летальным исходом, у пациентов, леченных комбинированной терапией доцетакселу с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом.

Поражение сосудов

Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражение респираторной системы, грудной клетки и средостения

Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстиционного заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Поражение пищеварительной системы

Сообщалось о редкие случаи энтероколитов, включая колиты, ишемические колиты, и нейтропенічні ентерколіти с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Зарегистрированы единичные случаи обезвоживания вследствие гастроинтестинальных побочных эффектов, включая энтероколиты и гастроинтестинальные перфорации. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные поражения

Очень редко наблюдались случаи гепатита, иногда летального, прежде всего у пациентов с нарушениями функции печени.

Поражения кожи и подкожной ткани

Очень редко во время лечения доцетакселом были зарегистрированы кожная красная волчанка и буллезные высыпания, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Иногда развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Сообщалось также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщалось о случаях стойкой алопеции.

Поражение почек и мочевыводящих путей

Сообщалось о развитии почечной недостаточности и поражения почек. Примерно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и местные реакции

Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции.

Наблюдались повторные реакции (рецидив кожных реакций на месте предыдущей гематомы после введения доцетакселу в другом месте) на месте предыдущего введения (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и нутритивные расстройства

Поступали сообщения о нарушении электролитного равновесия. Случаи гипонатриемии были зарегистрированы, в основном, в связи с обезвоживанием, рвотой и пневмонией. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия − как правило при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после лицензирования лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозрительных побочных реакциях.

Срок годности.

Запечатанный флакон хранится 2 года.

После открытия флакона

Флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения продукт должен быть использован немедленно. Если продукт не использован немедленно, за его хранение отвечает пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от2 до 8°С.

Химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 4 недель при температуре от 2 до 8°С.

После добавления препарата в раствор для инфузий

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, за его хранение отвечает пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8°С, если разведение не проводилось в контролируемых проверено асептических условиях.

Химическая и физическая стабильность сохранялась при использовании полиолефиновых пакетов в течение 72 часов при температуре от 2до 8°С и в течение 8 часов при температуре 25°С.

Раствор для инфузий является высоконасыщенным, поэтому со временем может кристаллизоваться. В случае кристаллизации раствор нельзя использовать; его нужно утилизировать.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка.

По 1 мл, 4 мл или 8 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АкВіда ГмбХ / AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель.

Амакса ЛТД / Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания / 31johnislipstreet, Лондонсв1p 4FE, UnitedKingdom.