ДОЦЕТАКСЕЛ концентрат 40 мг/мл

М. Биотек Лтд.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 40 мг/мл

Концентрат, 40 мг/мл

Упаковка

Флакон с лекарственным средством в комплекте с растворителем во флаконах 0,5 мл (20 мг) + 1,8 мл №1x1
Флакон с лекарственным средством в комплекте с растворителем во флаконах 2 мл (80 мг) + 7,1 мл №1x1

Флакон с лекарственным средством в комплекте с растворителем во флаконах 0,5 мл (20 мг) + 1,8 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АМАКСА 20 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

Rp

ДОКСТОРЕД 20 мг/мл

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ 20 мг/мл

РУП Белмедпрепараты(BY)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВЕ" 10 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Концентрат

Rp

ДОЦЕТАКСЕЛ АККОРД 20 мг/мл

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОЦЕТАКСЕЛ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13197/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 26.11.2023
  • Состав: 1 мл препарата содержит доцетаксела 40 мг
  • Торговое наименование: ДОЦЕТАКСЕЛ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
  • Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Доцетаксел.

Упаковка

Флакон с лекарственным средством в комплекте с растворителем во флаконах 0,5 мл (20 мг) + 1,8 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДОЦЕТАКСЕЛ концентрат 40 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДОЦЕТАКСЕЛ

(DOCETAXEL)

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл препарата содержит доцетаксела 40 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, полисорбат.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: вязкая прозрачная жидкость от бесцветного до светлого желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Доцетаксел. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого базируется на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализin vitro показал цитотоксичность доцетаксела относительно различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только что удаленных опухолей людей. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не до всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, который кодируется геном лекарственной полирезистентности. В процессе исследованийin vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей-как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика доцетакселу изучались в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α -, β - и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11, 1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена относительно медленным оттоком с периферийной камеры. После применения дозы 100 мг/м2, которая вводилась инфузионно в течение 1 часа, середняпиковая концентрация препаратуу плазме – 3, 7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4, 6 мкг/мл/час. Средние показатели общегоклиренса и равновесного распределения препарата составляли соответственно 21 л/м2/час и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

У трех больных ракбуло проведено исследование с применением радиоизотопу14с-доцетаксела. После окислительного метаболизма третбутилової эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, такие с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6 %, с калом – 75 % количества введенного радиоизотопа. Примерно 80% изотопа, содержавшегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. У небольшого количества пациентов (n = 23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1, 5 раза выше заверхню границу нормы (ВГН) вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2, 5 разавище за ВГН) общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 %. Клиренс доцетакселу не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетакселу у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетакселу и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетакселу (Смахта AUC), ни влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина – 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Клиренс доцетакселу, что применялся в комбинации с цисплатином, был подобный тому, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетакселу, подобный тому, что наблюдался при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

- операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

- операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если они подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с місцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших

цитотоксичн

в терапию по поводу этого состояния.

Доцетаксел как монотерапия предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕ-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетаксел предназначен для лечения больных с місцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным місцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному головы и шеи.

Противопоказания.

-Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток / мм3.

-Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

-Следует учитывать также Противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности.

Доцетаксел следует применять только в отделениях, специализирующихся на применении потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний.

Обращение с этим потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения.

Приготовление растворов для инъекций потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды, прежде всего персонала, который работает с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для осуществления подготовительных операций. В отведенном для этого участке запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными средствами, например стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с потенциально токсичными веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать ее загрязненными отходами.

При попадании концентрата доцетакселу, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу/слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом/водой.

Утилизация

Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения доцетакселу, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов в соответствии с действующими нормативными актами по уничтожению токсичных отходов.

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Приготовление промежуточного раствора

Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетаксел, концентрат для раствора для инфузий.

1. Соблюдая правила асептики, отбирают необходимое количество флаконов Доцетакселу и растворителя – 13 % спирта (если флаконы хранились в холодильнике, выдерживают их при комнатной температуре).

2. Используя калиброванный шприц с иглой, соблюдая правила асептики, отбирают весь растворитель из флакона с растворителем (примерно 1, 8 мл для Доцетакселу, концентрата для раствора для инфузий по 0, 5 мл во флаконе, и примерно 7, 1 мл для Доцетакселу, концентрата длярозчину для инфузий по 2 мл во флаконе), что содержится в одной упаковке с концентратом Доцетакселом.

3. Вводят растворитель в відповіднийфлаконіз концентратомДоцетакселом.

4. Вынув шприц с иглой из флакона, переворачивая флакон, перемішуютьодержану смесь растворителя и концентрата в течение 45 сек. НЕвстряхивать! Получившийся промежуточный раствор содержит 10 мг/мл доцетаксела.

5. Оставляют флаконізприготованим раствором при комнатной температуре на 5 мин, после этого проверяют гомогенность и прозрачность раствора (наличие пены даже через 5 мин является нормой, оскількидоскладупрепаратувходить полисорбат 80).

6. С микробиологической точки зрения разбавления/растворения препарата следует проводить в контролируемых и асептических условиях, а промежуточный раствор, містить10 мг/мл доцетакселу, следует использовать немедленно. Однако было продемонстрировано, что промежуточный раствор, приготовленный в соответствии с рекомендациями, остается физически и химически стабильным в течение периода до 8 часов при условии хранения при температуре от2 °с до8 ° С при комнатной температуре.

Приготовление раствора для инфузий

Готовя инфузионный раствор, следует помнить, что 1 мл приготовленного промежуточного раствора содержит 10 мг доцетаксела. Используя калиброванный шприц с иглой, необходимое количество промежуточного раствора вводят путем однократной инъекции (за один раз) в 250-мілілітровий мешок или флакон для инфузий, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0, 9 % раствор натрия хлорида для инъекций для получения раствора для инфузий с концентрацией от 0, 3 до 0, 74 мг/мл. Если нужная доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0, 74 мг / мл.

Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного мешка или флакона.

Раствор для инфузий следует использовать в течение следующих 4-х часов путем инфузии, которая длится 1 час, в асептических условиях, при нормальном освещении помещения и комнатной температуре.

Промежуточный раствор или раствор для инфузий, как и другие препараты для парентерального введения следует визуально осмотреть перед применением. Если при осмотре обнаружен осадок, такой раствор надо уничтожить.

Раствор доцетаксела для инфузии является пересыщенным раствором, поэтому со временем может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов такой раствор нельзя использовать, его следует уничтожить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3a, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью применять одновременно эти препараты, учитывая риск клинически значимой взаимодействия.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими препаратами формально не исследовалисьin vivo по данным исследованийin vitroпрепараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазоном. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном применении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, дают возможность предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, что были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Фармакокинетика доцетаксела при одновременном применении с преднизоном изучалась у пациентов с метастатическим раком простаты. Доцетаксел метаболизируется под действием фермента CYP3A4, а преднизон, как известно, обусловливает индукцию CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела обнаружено не было.

Пациентам, которые принимают препараты, которые ингибируют CYP3A4 (в частности ингибиторы протеаз, например ритонавир; антифунгальнои азолы, например кетоконазол или итраконазол), доцетаксел следует назначать с осторожностью. Исследования взаимодействия препаратов у пациентов, которые одновременно получали кетоконазол и доцетаксел, показало, что кетоконазол обусловил снижение клиренса доцетакселу вдвое, возможно, из-за того, что CYP3A4 в метаболизме доцетакселу играет ключевую роль в главном (единственном) метаболическом пути. Это может привести к ухудшению переносимости доцетаксела, даже в более низких дозах.

Спирт, содержащийся в доцетакселе, может изменять клинические эффекты других лекарственных препаратов.

Особенности применения.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легкого при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетакселу, может уменьшить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата

Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мл3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мл3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, которые получали комбинированную терапиюдоцетакселом, цисплатином и5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под тщательным наблюдением.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропенічна инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантную терапіюТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенічної инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схемоюТАС, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время Первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетакселу, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные сыпь/эритема, в очень редких случаях – анафилаксия с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетакселута проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.

Реакции со стороны кожи

Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Зафиксированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или при усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2визначаються повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, в т. ч. с летальным исходом в результате токсического действия препарата (в частности через сепсис или летальные гастроинтестинальные кровотечения), фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг / м2; содержание печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В процессе опорного клинического исследования доцетакселу в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы– более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина более ВГН; следовательно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в составе комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Пациенты с нарушениями функции почек

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нервная система

Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата.

Кардиотоксическое действие

У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрацикліни (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердцева недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумабу.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие предостережения

Во время лечения и в течение как минимум шести месяцев после окончания курса терапии следует использовать эффективные методы контрацепции.

Следует избегать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, індинавіром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетакселу.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность

Во время лечения и периода дальнейшего наблюдения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. Было продемонстрировано, что у пациентов, которые получают лечение по схеме ТАС по поводу рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов, течение первого года лечения существует повышенный риск возникновения застойной сердечной недостаточности (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Лейкоз

Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, которые лечились по схеме TAC, обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в процессе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узла

В процессе промежуточного анализа соотношение польза / риск для TAC для пациентов, имеющих метастазы в ≥4 лимфатические узлы, полностью не выяснено.

Пациенты пожилого возраста

Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + Капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Существуют ограниченные данные по применению доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом пациентам в возрасте от 70 лет.

Во время одного из исследований рака предстательной железы среди 333 пациентов, получавших лечение доцетакселом каждые три недели, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет и 68 пациентов в возрасте от 75 лет. При лечении доцетакселом каждые три недели у пациентов, возраст которых превышал 65 лет, частота возникновения связанных с лечением изменений ногтей была на > 10% больше по сравнению с таковой у младших пациентов. Частота возникновения связанных с лечением повышения температуры тела, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10% выше у пациентов, возраст которых превышал 75 лет, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Во время исследования аденокарциномы желудка среди 300 пациентов (221 пациент в части клинического исследования III фазы и 79 пациентов в части клинического исследования II фазы), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, 74 человека были в возрасте от 65 лет и 4 человека – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения тяжелых побочных явлений среди пациентов пожилого возраста была выше по сравнению с младшими пациентами. Частота развития таких побочных явлений (всех степеней тяжести), как вялость, стоматит, нейтропенические инфекции, была на более 10% выше у пациентов, возраст которых превышал 65 лет, по сравнению с младшими пациентами.

При лечении по схеме TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережения о вспомогательных веществах

После разведения этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт. Это обусловливает вредность препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также при лечении детей, беременных женщин или женщин, которые кормят грудью и пациентов, относящихся к группам высокого риска, например, лиц с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Подготовка препарата к внутривенному введению

Подробная информация о приготовлении раствора для инфузий представлена в разделе "особые меры безопасности".

Один флакон предназначен для одноразового использования и его следует использовать немедленно после открытия. Если препарат не был использован немедленно, то за продолжительностью и условиями его хранения должно следить лицо, работающее с ним.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных о применении доцетаксела беременным нет. В процессе экспериментов на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, которые приймаютьдоцетаксел, необходимо рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

На протяжении всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Период кормления грудью

Доцетаксел является липофильным субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на вскармливании грудным молоком, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление ребенка грудью.

Фертильность

В процессе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендовано использовать надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Способность впливатина скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Спирт, содержащийся в приготовленном растворе доцетаксела, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначать исключительно врач, компетентный в применении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи может применяться (если не противопоказана) премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней; первая доза вводится за один день до первого введения доцетакселу (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетакселу может профилактически применяться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднізону или преднизолона, должно включать назначение 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетакселу (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводимой через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подразделение «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с місцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетакселу для монотерапии составляет 100 мг/м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг / м2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м2кожни 3 недели. В процессе опорного клинического исследования доцетаксела первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяется в рекомендуемой дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед; капецитабин при этом вводится в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки (не позже чем через 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в "общей характеристике лекарственного средства" капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуется применение доцетакселу в дозе 75 мг/м2, сразу после чего вводится цисплатин 75 мг/м2 в течение 30-60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозі75 мг/м2.

Рак простаты

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначается цисплатин 75 мг/м2 инфузионно в течение 1-3 ч (оба препарата применяются лишь в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), который продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ (см. также подразделение «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, в которых назначался доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

- Индукционная химиотерапия, после которой назначается лучевая терапия (согласно данным исследования TAX 323).

Для индукционной химиотерапии неоперабельной місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 75 мг/м2інфузійно в течение 1-3 часов; немедленно после окончания ввода цисплатинупочинається инфузия 5-фторурацила (750 мг/м2/сутки), который продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

- Индукционная химиотерапия, после которой назначается химиорадиотерапия (согласно данным исследования TAX 324).

Для индукционной химиотерапии місцевопрогресуючої СККГШ (технически нерезектабельної, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2, вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 100 мг/м2інфузійно течение 0, 5-3 часов; негайнопісля окончания введенняцисплатину начинается інфузія5-фторурацила (1000 мг/м2/сутки), который продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать хіміорадіотерапію.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм3протягом больше одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетакселу следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином

Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был < 25 000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологічні проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в» общей характеристике лекарственного средства " цисплатина.

В комбинации с капецитабином

- Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в» общей характеристике лекарственного средства " капецитабина.

- Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняются и к тому времени, когда нужно проводить следующее введение доцетакселу/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не уменьшатся до 0-I степени, а затем возобновить с применением 100 % исходной дозы препаратов.

-Пациентам, у которых в любое время цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м2.

- В случае следующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселомслід отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в» общей характеристике лекарственного средства " трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетакселу следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м2. В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню > 1500 клеток/мм3, тромбоцитов – к уровню > 100 000 клеток/мм3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов пациентам, принимающим комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила:

Проявления токсичности

Коррекция доз

Диарея 3 степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Диарея 4 степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и

5-фторурацила на 20 %.

Второй эпизод: отменить терапию.

Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек 3 степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек 3 степени тяжести

Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%.

Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек 4 степени тяжести

Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения.

Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

В процессе опорного клинического исследования доцетакселу пациентам, у якихна фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2 для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, а также щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетакселу составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3, 5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В процессе опорного клинического дослідженнядоцетакселу в комбінаціїз цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномою желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1, 5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина более ВГН; следовательно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселу не может быть рекомендовано; препарат вообще неслід применять этой категории больных, если нет крайней необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетакселуз капецитабином у пациентов в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. «общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Доцетаксел не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных относительно безопасности и / или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении Доцетакселу детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низькодиференційованої карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Передозировка.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата.

В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненно важных функций.

При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких расстройств, как супрессия функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек.

После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен.

Побочные реакции.

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний

Данные о побочных реакциях, которые были расценены как предположительно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием таких пациентов:

- 1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м2 и 75 мг/м2 соответственно;

- 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;

- 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;

- 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;

- 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;

- 332 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 1276 пациентов (744 и 532 пациенты в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 300 пациентов с аденокарциномою желудка (221 пациент с части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов с части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием Общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень 3 = G3; степень выраженности 3-4 = G3/4; степень выраженности 4 = G4), Символов кодуваннядля словарь терминов побочных реакций (COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения проявлений.

Наиболее частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивний характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-в сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм3) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40vs 31 %) и частоту побочных эффектов 4 степени (34vs23 %).

Частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетакселу с капецитабином, что наблюдались в процессе клинического исследования III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, указанные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеуказанные побочные явления.

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщали о таких симптомах как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), чувство сжатия в груди, боли в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованного высыпания/эритемы(см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы

Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпания, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелое ладонно-подошовний синдром или пальмарно-плантарну еритродизестезію), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, что иногда приводило к необходимости прерывания лечения или полной отмены доцетакселу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо - или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болемта онихолизис.

Общие нарушения и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления как периферические отеки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и в отношении частоты развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела как монотерапии в дозе 100 мг/м2

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 5, 7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные – в 1, 7 % случаев)

Инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4

G3/4: 4, 6%)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 76, 4 %); анемия (G3/4: 8. 9 %); фебрильная нейтропения

Тромбоцитопения

(G4: 0, 2 %)

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 5, 3 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4, 1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %);
дисгевзия (тяжелая: 0, 07 %)

Со стороны сердца

Аритмия (G3/4: 0, 7 %)

Сердечная недостаточность

Со стороны сосудов

Артериальная гипотензия;
артериальная гипертензия;

геморрагические осложнения

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Одышка (тяжелая: 2, 7 %)

Со стороны пищеварительной системы

Стоматит (G3/4: 5, 3 %);

диарея (G3/4: 4 %);
тошнота (G3/4: 4 %);
рвота (G3/4: 3 %)

Запоры (тяжелые: 0, 2 %);
боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0, 3 %)

Эзофагит

(тяжкий:

0, 4 %)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; кожные реакции

(G3/4: 5, 9 %); поражения ногтей (тяжелые: 2, 6 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (тяжелая: 1, 4 %)

Артралгия

Общие нарушения и местные реакции

Задержка жидкости в организме (тяжелая: 6, 5 %);

астения (тяжелая: 11, 2 %);

боль

Местные реакции после введения препарата;

некардиальная боль в груди (тяжелая: 0, 4 %)

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<5 %);

G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<4%);

G3 / 4 повышенный уровень АСТ (<3 %);
G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<2 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы

Известны данные по оборачиваемости поражения нервной системы у 35, 3 % пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования.

73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-ти суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме – 16, 4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степеней был отложен у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818, 9 мг/м2), по сравнению с пациентами, которым премедикацию не проводили (средняя кумулятивная доза – 489, 7 мг/м2); однако сообщали о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетаксела как монотерапии в дозе 75 мг/м2

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 5 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 54, 2 %);

анемия (G3 / 4: 10, 8 %); тромбоцитопения (G4: 1, 7 %)

Фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 8 %)

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2, 5 %)

Со стороны сердца

Аритмия (тяжких не было)

Со стороны сосудов

Артериальная гипотензия

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 3, 3 %); стоматит (G3/4: 1, 7 %);
рвота (G3/4: 0, 8 %);
диарея (G3/4: 1, 7 %)

Запоры

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция;
кожные реакции (G3/4: 0, 8 %)

Поражение ногтей

(тяжелые: 0, 8 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия

Общие нарушения и местные реакции

Астения (тяжелая: 12, 4 %);
задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 8 %); боль

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<2 %)

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 7, 8%)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 91, 7%); анемия (G3/4: 9, 4%); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения

(G4: 0, 8%)

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1, 2%)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0, 4%)

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0, 4%)

Со стороны сердца

Сердечная недостаточность;

аритмия (тяжких не было)

Со стороны сосудов

Артериальная гипотензия

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 7, 8%); диарея (G3/4: 6, 2%); рвота (G3/4: 5%); запоры

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0, 4 %); кожные реакции (тяжелых не было)

Со стороны опорно-двигательного аппарата соединительной ткани

Миалгия

Общие нарушения и местные реакции

Астения (тяжелая: 8, 1%); задержка жидкости в орга-нізмі (тяжелая: 1, 2%); боль

Местные реакции после введения препарата

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (<2, 5%);

G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2, 5%)

G3 / 4 повышенный уровень АСТ (<1%);

G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<1%)

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 5, 7 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G4: 51, 5 %);

анемия (G3 / 4: 6, 9 %); тромбоцитопения (G4: 0, 5 %)

Фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 2, 5 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3, 7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %)

Со стороны сердца

Аритмия

(G3/4: 0, 7 %)

Сердечная недостаточность

Со стороны сосудов

Артериальная гипо-тензия (G3/4: 0, 7 %)

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 9, 6 %); рвота (G3/4: 7, 6 %);

диарея (G3/4: 6, 4 %); стоматит (G3/4: 2 %)

Запоры

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0, 7 %); кожные реакции (G3/4: 0, 2 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (тяжелая: 0, 5 %)

Общие нарушения и местные реакции

Астения (тяжелая: 9, 9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 7 %);
лихорадка (G3/4: 1, 2 %)

Местные реакции после введения препарата; боль

Результаты исследований

G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (2, 1 %);

G3 / 4 повышенный уровень Alt (1, 3 %)

G3 / 4 повышенный уровень АСТ

(0, 5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0, 3 %)

Таблица 6

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг / м2 в комбинации с трастузумабом

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

Со стороны психики

Бессонница

Со стороны нервной системы

Парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия

Со стороны органов зрения

Лакримация, конъюнктивит

Со стороны сердца

Сердечная недостаточность

Со стороны сосудов

Лимфоэдема

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; эритема; высыпания; поражение ногтей

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия; артралгия; боль в конечностях; костная боль; боль в спине

Общие нарушения и местные реакции

Астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб

Летаргия

Результаты исследований

Увеличение массы тела

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с таковой при монотерапии доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/

ІV

степениvs 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2нейтропенія согласно существующим данным возникает у 97 % пациентов, при этом у76 % – IV степени (согласно пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию Герцептина и доцетаксела (23 против 17% по сравнению с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца

Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2, 2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантную терапию, тогда как в группе, в которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Классы систем органов соответственно

к MedDRA

Очень часто

Часто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %)

Тромбоцитопения (G3/4: 3 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия (G3/4: 1 %);
снижение аппетита

Обезвоживание (G3/4: 2 %)

Со стороны нервной системы

Дисгевзия (G3 / 4: < 1 %);
парестезия (G3/4: < 1 %)

Головокружение;
головная боль (G3 / 4: < 1 %);

периферическая нейропатия

Со стороны органов зрения

Лакримация

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %)

Одышка (G3/4: 1 %);
кашель (G3 / 4: < 1 %);
носовые кровотечения (G3 / 4: < 1 %)

Со стороны пищеварительной системы

Стоматит (G3/4: 18 %);
диарея (G3/4: 14 %);
тошнота (G3/4: 6 %);
рвота (G3/4: 4 %);
запоры (G3/4: 1 %);
боль в животе (G3/4: 2 %);
диспепсия

Боль в верхних отделах живота; сухость во рту

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %);

алопеция (G3/4: 6 %);

поражение ногтей (G3/4: 2 %)

Дерматит;
эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %);

изменение цвета ногтей;
онихолизис (G3/4: 1 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 2 %);
артралгия (G3/4: 1 %)

Боль в конечностях (G3 / 4: < 1 %);

боль в спине (G3/4: 1 %)

Общие нарушения и местные реакции

Астения (G3/4: 3 %);
лихорадка (G3/4: 1 %);
повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4: 5 %);

периферические отеки (G3/4: 1 %)

Летаргия; боль

Результаты исследований

Увеличение массы тела;
G3 / 4 повышенный уровень билирубина крови (9 %)

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Классы систем органов соответственно

к MedDRA

Очень часто

Часто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 3, 3 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 32 %);
анемия (G3/4: 4, 9 %)

Тромбоцитопения (G3 / 4:

0, 6 %); фебрильнанейтропенія

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0, 6 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия (G3 / 4: 0, 6 %)

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %);

дисгевзия (G3/4: 0 %)

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %)

Со стороны органов зрения

Лакримация (G3/4: 0, 6 %)

Со стороны сердца

Ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0, 3 %)

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Носовые кровотечения (G3/4: 0 %);
одышка (G3/4: 0, 6 %);
кашель (G3/4: 0 %)

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 2, 4 %);
диарея (G3/4: 1, 2 %);
стоматит/фарингит

(G3/4: 0, 9 %);

рвота (G3/4: 1, 2 %)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция; поражение ногтей (тяжелых не было)

Высыпания со отшелушиванием (G3/4: 0, 3 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Артралгия (G3/4: 0, 3 %);
миалгия (G3/4: 0, 3 %)

Общие нарушения и местные реакции

Повышенная утомляемость (G3/4: 3, 9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0, 6 %)

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследования TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) – сводные данные

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 2, 4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2, 6 %).
Летальных исходов в результате сепсиса не было

Со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59, 2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1, 6 %); фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности

(G3/4: 0, 6 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия (G3/4: 1, 5 %)

Со стороны нервной системы

Дисгевзия (G3/4: 0, 6 %);

периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0, 1%)

Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %);
нейрокортикальні расстройства (G3/4: 0, 3 %); мозжечковые расстройства (G3/4: 0, 1 %)

Синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксично-сти (G3/4: 0%);

сонливость (G3/4: 0 %)

Со стороны органов зрения

Конъюнктивит

(G3/4: < 0, 1%)

Лакримация

(G3/4: < 0, 1%)

Со стороны сердца

Аритмия (G3/4: 0, 2 %);

застойная сердечная недостаточность

Со стороны сосудов

Вазодилатация

(G3/4: 0, 5 %)

Артериальная гипотензия (G3/4: 0 %);

флебит (G3/4: 0 %)

Лимфоэдема

(G3/4: 0 %)

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Кашель (G3/4: 0 %)

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 5 %);
стоматит (G3/4: 6 %);
рвота (G3/4: 4, 2 %);
диарея (G3/4: 3, 4 %);
запоры (G3/4: 0, 5 %)

Боль в животе

(G3/4: 0, 4 %)

Колиты/

энтериты/

перфорация толстой кишки


Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция (G3/4: < 0, 1 %);
кожные проявления токсичности

(G3/4: 0, 6 %); поражение ногтей

(G3/4: 0, 4 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 0, 7 %);
артралгия (G3/4: 0, 2 %)

Общие нарушения и местные реакции

Астения (G3/4: 10 %);
лихорадка (G3/4: НЗ);

периферические отеки

(G3/4: 0, 2 %)

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея

Результаты исследований

Увеличение массы тела (G3/4: 0 %) уменьшение массы тела (G3/4: 0, 2 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследования TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805)

Со стороны нервной системы

В процессе исследования пациентов с раком молочной железы и поражением регионарных лимфоузлов (ТАХ316) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась в течение периода последующего наблюдения у 10 из 84 пациентов, у которых возникло такое нарушение в конце химиотерапии.

Со стороны сердца

В ходе исследования ТАХ316 застойная сердечная недостаточность(ЗНС) возникла у 26 пациентов (3, 5 %) в группе, получавшей лечение по схеме ТАС, и у 17 пациентов (2, 3 %) в группе, получавшей лечение по схеме FAC. У всех пациентов, кроме одного, в каждой из групп ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после проведения лечения. Два пациента в группе ТАС и 4 пациента в группе FAC умерли от сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0, 6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии.

Со стороны кожи и подкожных тканей

В процессе исследования ТАХ316 алопеция, которая возникла в конце химиотерапии и сохранялись в течение периода последующего наблюдения, была зарегистрирована у 687 из 744 пациентов с группитас и у 645 из 736 пациентов из группы FAC.

В конце периода последующего наблюдения алопеция хранилась у 29 (4, 2 %) пациентов из группы ТАС и 16 (2, 4 %) пациентов из группы FAC.

На конец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 96 месяцев) алопеция оставалась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3, 9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2, 2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая сохранялась после окончания химиотерапии и на протяжении периода дальнейшего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев), была зафиксирована у 49 пациентов (9, 2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6, 7 %) в группе применения схемы FAC.

Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7, 9 %) в группе применения схемы ТАК и у 30 пациенток (5, 8 %) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В ходе исследования ТАХ316 аменорея, которая возникла в конце химиотерапии и сохранялась в течение периода дальнейшего наблюдения, наблюдалась у 121 пациентки из 202 пациенток с аменореей в конце химиотерапии.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата

В ходе исследования ТАХ316 периферические отеки сохранялись в течение периода последующего наблюдения у19 из 119 пациентов с периферическими отеками в группе ТАС и у 4 из 23 пациентов в группе FAC.

В ходе исследования GEICAM 9805 лимфатический отек сохранялся у 4 из 5 пациентов с лимфатическим отеком в конце химиотерапии.

В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался в конце химиотерапии у 4 из 5 пациенток в группе применения схемы ТАК и в 1 из 2 пациенток в группе применения схемы FAC инэ исчез в течение периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев). Астения сохранялась и в период дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) у 12 пациенток (2, 3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0, 8 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром

За 10-летний период дальнейшего наблюдения в исследовании ТАС316 острый лейкоз был зарегистрирован у 4 из 744 пациентов в группе ТАС и у 1 из 736 пациентов в группе FAC. Миелодиспластический синдром был зарегистрирован у 2 из 744 пациентов в группе ТАС и у 1 из 736 пациентов в группе FAC.

Во время исследование GEICAM 9805 медиана периода последующего наблюдения в котором составила 10 лет, острый лейкоз возник у 1 из 532 (0, 2 %) пациентов, которые получали доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид. Ни одного случая острого лейкоза не было зафиксировано у пациентов, получавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Миелодиспластический синдром не был диагностирован ни у одного из пациентов ни у одной из исследуемых групп.

Нейтропенические осложнения

Приведенная ниже таблица демонстрирует, что во время исследования GEICAM у пациентов группы ТАС, получавших первичную профилактику по применению г-КСФ, нейтропения 4-й степени, фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция возникали реже после того, как эта профилактика стала обязательной.

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ чибез такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Осложнения

Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ

(n = 111)n (%)

С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ

(n = 421)n (%)

Нейтропения (4 степень)

104 (93, 7)

135 (32, 1)

Фебрильная нейтропения

28 (25, 2)

23 (5, 5)

Нейтропеническая инфекция

14 (12, 6)

21 (5, 0)

Нейтропеническая инфекция (3-4 степень)

2 (1, 8)

5 (1, 2)

Таблица 11

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и5-фторурацилом

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нейтропенические инфекции;

инфекционные заболевания (G3/4: 11, 7 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (G3/4: 20, 9 %);

нейтропения (G3/4: 83, 2 %);

тромбоцитопения

(G3/4: 8, 8 %);

фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1, 7 %)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия (G3/4: 11, 7 %)

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8, 7 %)

Головокружение (G3/4: 2, 3 %);

периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1, 3 %)

Со стороны органов зрения

Лакримация (G3/4: 0 %)

Со стороны органов слуха и равновесия

Ухудшение слуха

(G3/4: 0 %)

Со стороны сердца

Аритмия (G3/4: 1 %)

Со стороны пищеварительной системы

Диарея (G3/4: 19, 7 %);

тошнота (G3/4: 16 %);

стоматит (G3/4: 23, 7 %);

рвота (G3/4: 14, 3 %)

Запоры (G3/4: 1 %);

боль в животе (G3/4: 1 %);

эзофагит / дисфагия/

одинофагия (G3/4: 0, 7 %)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция (G3/4: 4 %)

Высыпания с зудом (G3/4: 0, 7 %); поражение ногтей (G3/4: 0, 7 %);

усиленное отшелушивание кожного эпителия (G3/4: 0 %)

Общие нарушения и местные реакции

Летаргия (G3/4: 19 %);

лихорадка (G3/4: 2, 3 %);
задержка жидкости в организме (тяжелая / опасная для жизни: 1 %)

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17, 2% и 13, 5% пациентов соответственно, если не учитывать, применяли ли г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19, 3% пациентов (10, 7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенічні инфекции развились соответственно у 12, 1 % и 3, 4 % пациентов, которые получали Г-КСФ, и в 15, 6 % и 12, 9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась.

Таблица 12

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания (G3/4: 6, 3 %);

нейтропенические инфекции

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Боль, вызванная злокачественной опухолью (G3/4: 0, 6 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения(G3/4: 76, 3 %); анемия(G3/4: 9, 2%);

тромбоцитопения

(G3/4: 5, 2 %)

Фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности(тяжелых не было)

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

(G3/4: 0, 6 %)

Со стороны нервной системы

Дисгевзия / паросмия;

периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0, 6 %)

Головокружение

Со стороны органов зрения

Лакримация; конъюнктивит

Со стороны органов слуха и равновесия

Ухудшение слуха

Со стороны сердца

Ишемия миокарда

(G3/4: 1, 7 %)

Аритмия (G3/4: 0, 6 %)

Со стороны сосудов

Поражение вен

(G3/4: 0, 6 %)

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 0, 6 %);

стоматит (G3/4: 4 %);

диарея (G3/4: 2, 9 %);

рвота (G3/4: 0, 6 %)

Запоры; эзофагит / дисфагия

/ одинофагия (G3/4: 0, 6 %);

боль в животе; диспепсия;

желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0, 6 %)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция

(G3/4: 10, 9 %)

Высыпания зудом;

повышенная сухость кожи;

усиленное отшелушивание кожного эпителия (G3/4: 0, 6 %)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 0, 6 %)

Общие нарушения и местные реакции

Летаргия (G3/4: 3, 4 %);

лихорадка (G3/4: 0, 6 %);

задержка жидкости в организме; отеки

Результаты исследований

Увеличение массы тела

Таблица 13

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование TAX 324)

Классы систем органов согласно MedDRA

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания

(G3/4: 3, 6 %)

Нейтропенические инфекции

Опухоли добро-качественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Боль, обусловленная злокачественной опухолью

(G3/4: 1, 2 %)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения (G3/4: 83, 5 %);

анемия (G3/4: 12, 4 %);

тромбоцитопения

(G3/4: 4 %);

фебрильная нейтропения

Со стороны иммунной системы

Реакции гипер-чувствительности

Метаболические и нутритивные расстройства

Анорексия

(G3/4: 12 %)

Со стороны нервной системы

Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0, 4 %);

периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1, 2 %)

Головокружение (G3/4: 2%); периферическая моторная нейропатия

(G3/4: 0, 4 %)

Со стороны органов зрения

Лакримация

Конъюнктивит

Со стороны органов слуха и равновесия

Ухудшение слуха (G3/4: 1, 2 %)

Со стороны сердца

Аритмия

(G3/4: 2, 0%)

Ишемия миокарда

Со стороны сосудов

Поражение вен

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота (G3/4: 13, 9 %);

стоматит (G3/4: 20, 7 %);

рвота (G3/4: 8, 4 %);

диарея (G3/4: 6, 8 %);

эзофагит / дисфагия / одинофагия (G3/4: 12 %);

запоры (G3/4: 0, 4 %)

Диспепсия

(G3/4: 0, 8 %);

боль в животе

(G3/4: 1, 2 %);

желудочно-кишечные кровотечения

(G3/4: 0, 4 %)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция (G3/4: 4 %);

высыпания зудом

Повышенная сухость кожи; усиленное отшелушивание кожного эпителия

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия (G3/4: 0, 4 %)

Общие нарушения и местные реакции

Летаргия (G3/4: 4 %);

лихорадка (G3/4: 3, 6 %);

задержка жидкости в организме (G3/4: 1, 2 %);

отеки (G3/4: 1, 2 %)

Результаты исследований

Уменьшение массы тела

Увеличение массы тела

Данные постмаркетингового наблюдения

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и / или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Со стороны крови и лимфатической системы

Сообщали об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы

Сообщали о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Со стороны нервной системы

Назначение доцетакселу обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения

Сообщали об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мигание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, которые развивались как следствие обструкции слезного протока и обусловливали усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия

Сообщали о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и / или потери слуха.

Со стороны сердца

Сообщали о редких случаях развития инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов

Сообщали о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Сообщали о редких случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, легочного фиброза и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, были редкие случаи развития радиационного пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы

Сообщали о редких случаях развития обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, перфорационного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы

Сообщали об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией еще до начала химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщали о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщали о очень редкие случаи развития на фоне приема доцетакселу системной красной волчанки и буллезных высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли предопределять сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие нарушения и местные реакции

Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщали о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства

Сообщали о случаях нарушения электролитного равновесия. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированных с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокалиемия − как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторировать соотношение польза / риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

После открытия флакона

Каждый флакон предназначен для одного использования и его следует использовать немедленно после открытия. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

После добавления препарата в раствор для инфузии

С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Доцетаксел 20 мг

Концентрат для раствора дляинфузій: 0, 5 мл препарата во флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

Растворитель: 1, 8 мл во флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

1 флакон с концентратомДоцетаксел 20 мг вместе с флаконом растворителя в блистере.

1 блистера пачке из картона.

Доцетаксел 80 мг

Концентрат для раствора дляинфузій: 2, 0 мл препарата во флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

Растворитель: 7, 1 мл во флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

1 флакон с концентратомДоцетаксел 80 мг вместе с флаконом растворителя в блистере.

1 блистера пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Плот № 284-Б, Боммасандра Джігані Линк Роад, Индастриал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India

Заявитель.

М. Биотек Лтд

M. BiotechLtd

Местонахождение заявителя.

Глэдстоун Хауз, 77-79 Хай Стрит, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom