Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДИСПОРТ®

(DYSPORT®)

Состав:

действующее вещество: Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinincomplex

1 флакон содержит комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин 300 ЕД*;

вспомогательные вещества: раствор альбумина человека, лактоза моногидрат.

* Единица действия (ЕД) равна средней смертельной дозе для мышей при интраперитонеальном введении.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый лиофилизированный порошок без видимых посторонних примесей. После растворения-прозрачный бесцветный раствор без механических включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Код АТХ М03А Х01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин (Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex) блокирует периферическую холинергическую передачу в нервно-мышечном синапсе путем пресинаптического действия в области, ближайшей к месту высвобождения ацетилхолина. Токсин действует на нервное окончание, противодействуя Ca2+-зависимым явлениям и приводя к высвобождению медиатора. Он не действует на постганглионарную холинергическую передачу или на постганглионарную симпатическую передачу.

Действие токсина предполагает начальный этап связывания, когда токсин быстро и прочно прикрепляется к пресинаптической мембране. В дальнейшем происходит интернализация, в ходе которой токсин пересекает пресинаптическую мембрану, не вызывая паралича. В конечном итоге токсин блокирует высвобождение ацетилхолина, нарушая этот механизм, опосредованный Ca2+, и, таким образом, снижает потенциал конечной пластины и приводит к параличу.

Воспроизведение передачи нервного импульса происходит постепенно, с образованием новых нервных окончаний и восстановлением контактов с постсинаптической моторной конечной пластиной; у подопытных животных этот процесс длится от 6 до 8 недель.

Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых

Эффективность и безопасность Диспорта®для лечения спастичности верхних конечностей оценивали в ходе рандомизированного мультицентрового вдвойне слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 238 пациентов (159 из которых получали Диспорт®, а 79 – плацебо) со спастичностью верхних конечностей, которые не менее чем 6 месяцев назад потерпели инсульта (90%) или травматического повреждения головного мозга (10%). К первичной целевой группе мышц (ПЦГМ) принадлежали внешние сгибатели пальцев (56%), а также сгибатели локтей (28%) и запястий (16%).

Основной переменной эффективности был тонус ПЦГМ во время недели 4, измеряемый в соответствии с модифицированной шкалы Эшворта (Modified Ashworth Scale (MAS)), 5-балльной шкалы от 0 (повышение мышечного тонуса отсутствует) до 4 (пораженные конечности ригидные в положении сгибания или разгибания), а первой вторичной конечной точкой была шкала общей оценки врачом (Physician Global Assessment (PGA)) реакции на лечение (9-балльная шкала от -4 [значительное ухудшение] через 0 [без изменений] до +4 [значительное улучшение]).

Таблица 1

Основные результаты, достигнутые по состоянию на неделю 4 и неделю 12

Показатели

4 неделя

12 неделя

Плацебо

(N=79)

Диспорт®(500 ед)

(N=80)

Диспорт®(1000 ЕД)

(N=79)

Плацебо

(N=79)

Диспорт®(500 ед)

(N=80)

Диспорт®(1000 ЕД)

(N=79)

Среднее изменение мышечного тонуса ПЦГМ по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК)

-0, 3

-1, 2**

-1, 4**

-0, 1

n=75

-0, 7**

n=76

-0, 8**

n=76

Среднее изменение ответа на лечение по шкале PGA (методом НК)

0, 7

1, 4*

1, 8**

0, 4

n=75

0, 5

n=76

1, 0*

n=76

Среднее изменение тонуса сгибателя запястья по шкале MAS относительно исходного состояния

(методом НК)

-0, 3

n=54

-1, 4**

n=57

-1, 6**

n=58

-0, 3

n=52

-0, 7*

n=54

-0, 9*

n=56

Среднее изменение тонуса сгибателя пальца по шкале MAS относительно исходного состояния

(методом НК)

-0, 3

n=70

-0, 9*

n=66

-1, 2**

n=73

-0, 1

n=67

-0, 4*

n=62

-0, 6*

n=70

Среднее изменение тонуса сгибателя локтя по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК)

-0, 3

n=56

-1, 0*

n=61

-1, 2**

n=48

-0, 3

n=53

-0, 7*

n=58

-0, 8*

n=46

Среднее изменение тонуса разгибателя плеча по шкале MAS относительно исходного состояния(1)

-0, 4

n=12

-0, 6

n=7

-0, 7

n=6

0, 0

n=12

-0, 9

n=7

0, 0

n=6

*p< 0, 05; ** p< 0, 0001;

НК-метод наименьших квадратов.

(1) статистические испытания не проводились в связи с низкой частотой событий в группах применения лекарственного средства и плацебо, поскольку имеющиеся данные относительно пациентов, которые проходили лечение мышц плеча, являются ограниченными.

Для оценки влияния лечения функциональных нарушений (пассивная функция) использовали основную цель лечения (Target Principal of treatment (PTT)) с оценкой нетрудоспособности [Disability Assessment Scale [DAS]]. Несмотря на то, что некоторые улучшения среднего изменения относительно исходных значений по состоянию на неделю 4 в группах, что получали Диспорт®, не достигли статистичноїзначущості сравнению с группами плацебо, доля пациентов с терапевтическим эффектом по шкале DAS (то есть пациентов, у которых было улучшение по меньшей мере на одно деление шкалы) для достижения PTT была значительно выше при дозе 1000 ЕД, как указано в таблице 2.

Таблица 2

Группа лечения	4 неделя % пациентов, ответивших на терапию	12 неделя % пациентов, ответивших на терапию
Диспорт®500 ед	50, 0 n=80 p=0, 13	41, 3 n=76 р=0, 11
Диспорт®1000 ЕД	62, 0 n=78 p=0, 0018	55, 7 n=76 p=0, 0004
Плацебо	39, 2 n=79	32, 9 n=75
* К сферам, включенным в DAS, относятся способность выполнять гигиенические процедуры, самостоятельно одеваться, положение конечностей в состоянии покоя и выраженность боли.

Кроме того, наблюдались статистически значимые улучшения спастичности (степень и угол) при оценке по шкале Тардье (Tardieu scale) относительно объема активных движений пальцев, запястьев или локтей и по легкости наложения шины пациентам, особенно при дозе 1000 ЕД. Однако не было продемонстрировано влияния лечения на активную функцию при оценке по модифицированной шкале Френчай (Modified Frenchay Score), а также на качество жизни в связи с опросниками EQ5D или SF-36.

Фокальная спастичность нижних конечностей, влияющая на голеностопный сустав

Эффективность и безопасность Диспорта®для лечения спастичности нижних конечностей оценивали в ходе рандомизированного мультицентрового вдвойне слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 385 пациентов (255 из которых получали Диспорт®, а еще 130 – плацебо) со спастичностью нижних конечностей после инсульта или травматического повреждения головного мозга, в первую очередь – со спастичностью нижних конечностей с поражением голеностопного сустава. Эффективность Диспорта®была оценена для двух доз: Диспорт®1000 ЕД (n = 125), Диспорт®1500 ЕД (n = 128) по сравнению с плацебо (n = 128). К первичной целевой группе мышц принадлежали m. gastrocnemius-soleus (GSC). Первичная конечная точка эффективности-частота ответа голеностопного сустава с разогнутым коленом, измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS) на 4-й неделе.

Диспорт® был разделен между комплексом мышцgastrocnemiusи soleus (GSC) и по меньшей мере одной дистальной или проксимальной мышцей нижней конечности в соответствии с клиническим показания.

Первичная конечная точка-частота ответигомилковостопного сустава с разогнутым коленом (с участием всехplantar flexors), измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS), показала статистически значимое улучшение при применении 1500 ЕД, в то время как частота соответствиегомилковостопного сустава с согнутым коленом (с участием всехplantar flexors, кроме m. gastrocnemius), измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS), показала статистически значимое улучшение при применении как дозы 1000 ЕД, так и дозы 1500 ЕД.

Таблица 3

Показатели	Неделя 4	Неделя 12
Плацебо (N=128)	Диспорт®(1000 ЕД) (N=125)	Диспорт® (1500 ЕД) (N=128)	Плацебо (N=128)	Диспорт® (1000 ЕД) (N=125)	Диспорт® (1500 ЕД) (N=128)
Среднее изменение оценки по шкале MAS (разогнутое колено) относительно исходного состояния (методом НК)	-0, 5	-0, 6	-0, 8*	-0, 4	-0, 4	-0, 6*
Среднее изменение оценки по шкале MAS (согнутое колено) относительно исходного состояния (методом НК)	-0, 4	-0, 7*	-0, 8**	-0, 3	-0, 5*	-0, 6*
p< 0, 05; *p< 0, 0001; НК – метод наименьших квадратов

Наблюдались статистически значимые улучшения спастичности при оценке по шкале Тардье (TS) с 4-го до 20-и неделю в группе применения Диспорта®в дозе 1500 ЕД и на 4-12 неделях в группе применения Диспорта®в дозе 1000 ЕД. Кроме того, наблюдались статистически значимые различия относительно угла флексии на 1 и 16 неделе в пользу более высокой дозы Диспорта®. Результаты ретроспективного анализа, проведенного вследствие нестандартности данных PGA, показали, что применение Диспорта®в обеих дозах также сопровождалось статистически значимым клиническим улучшением, измеряемым по шкале общей оценки врача (PGA).

Основной переменной эффективности было улучшение сгибания ноги в голеностопном суставе на неделе 4 после введения высшей дозы Диспорта®. Дополнительные конечные показатели, такие как уменьшение боли, использование средств для обезболивания и качество жизни, не показали статистически значимых улучшений.

По результатам открытого исследования с участием 345 пациентов была определена клиническая необходимость повторного лечения Диспортом® в дозе 1000 ЕД или 1500 ЕД. Результаты долгосрочного исследования подтвердили пролонгированный эффект лечения спастичности нижних конечностей при применении повторных инъекций. Улучшение показателей эффективности (MAS, PGA и TS) с недели 4 лечение Диспортом® в вдвойне слепом режиме сохранялось при повторном введении.

Наблюдались улучшение показателей скорости ходьбы на 10 м (комфортная и максимальная, с обувью или без обуви), что увеличивалось с последующими циклами лечения. Никаких значительных улучшений по снижению боли по шкале социальной фобии SPIN, использования вспомогательных средств или качества жизни не наблюдалось.

Блефароспазм

Исследовались три дозы лекарственного средства Диспорт®в течение 1 цикла лечения в ходе клинического исследования.

Эффективность измерялась по медиане разницы между значениями процента нормальной активности (Percentage of Normal Activity (PNA)) (выведенными из шкалы функциональных состояний больных с блефароспазмом) в каждой группе лечения и плацебо. Было очевидным дозозависимое улучшение состояния больных блефароспазм с повышением дозы лекарственного средства Диспорт®; результаты всех лечебных групп были выше плацебо.

Таблица 4

Разница между медианой изменений в значениях PNA относительно исходного уровня в активной группе и медианой изменений в значениях PNA относительно исходного уровня в группе плацебо Визит	Диспорт® 40 ЕД (N=30)	Диспорт® 80 ЕД (N=31)	Диспорт® 120 ЕД (N=31)
Неделя 4	31, 2%	41, 3%	48, 5%
Неделя 8	36, 0%	48, 3%	55, 0%
Неделя 12	36, 0%	36, 3%	50%
Неделя 16	10, 5 %[ a]	24, 2%	31, 3%

[a] значение р > 0, 001

В терапевтических группах, получавших 40 ЕД, 80 ЕД и 120 ЕД Диспорта®, медианы изменений относительно исходного уровня значений PNA были статистически значительно выше по сравнению с соответствующими медианами в группе плацебо по состоянию на 4-й, 8-й и 12-й неделе.

Статистически значимая разница по сравнению с группой плацебо также наблюдалась в лечебных группах, получавших 80 ЕД и 120 ЕД Диспорта®, на 16-ю неделю, что указывает на большую продолжительность эффекта при дозах 80 ЕД и 120 ЕД.

Частота сопутствующих нежелательных явлений, возникших во время лечения (Treatment Emergent Adverse Events (ТЕАЕѕ)), в частности птоза, была выше в лечебных группах, что отримувалиДиспорт®, чем в группе, получавшей плацебо, и была дозозависимым, поскольку высокая частота наблюдалась при высших дозахДиспорту®(см. таблицу 5).

Таблица 5

TEAEs

Показатель

Плацебо

(N=26)

Диспорт®

40 ЕД

(N=31)

Диспорт®

80 ЕД

(N=31)

Диспорт®

120 ЕД

(N=31)

Пациенты с сопутствующими

ТЕАЕѕ

n (%)

3 (12)

19 (61)

23 (74)

26 (84)

Пациенты с сопутствующими глазными ТЕАЕѕ

n (%)

3 (12)

16 (52)

23 (74)

26 (84)

Динамическая эквинусная деформация стопы вследствие фокальной спастичности у детей, больных церебральным параличом в возрасте от 2-х лет

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (исследование Y-55-52120-141) с участием детей с церебральным параличом здинамічною еквінусною деформацией стопы вследствие фокальной спастичности. В общем 235 пациентов, которые ранее проходили или не проходили лечение ботулиническим токсином типа А, по модифицированной шкале Ешворта (MAS) с оценкой 2 балла или более получали ботулинический токсин типа А в дозе 15 ЕД/кг, которую вводили в одну нижнюю конечность, или плацебо. 41% пациентов получали лечение обеих конечностей, в связи с чем Диспорт®вводили в дозе или 20 ЕД/кг или 30 ЕД/кг. Первичной точкой эффективности считали изменения относительно базового уровня по MAS сгибателей голеностопного сустава на 4 недели. Вторичной точкой эффективности считали изменения средней оценки по шкале общей оценки врача (Physician Global Assessment (PGA)) реакции на лечение и по шкале уровня достижения цели (Goal Attainment Scaling (GAS)) на 4-й неделе. После лечения за состоянием пациентов наблюдали минимум в течение 12 недель и максимум 28 недель. После завершения исследования пациентам было предложено принять участие в открытом исследовании (исследование Y-55-52120-147).

Таблица 6

Изменения показателя MAS относительно исходных значений по состоянию на неделя 4 неделя 12. Показатели PGA и GAS состоянию на неделя 4 неделя 12 (в популяции всех рандомизированных пациентов (ITT))

Показатели

Плацебо

(N=77)

Диспорт®

10 Ед/кг/

при введении в одну нижнюю конечность

(N=79)

15 ЕД / кг / при введении в одну нижнюю конечность

(N=79)

Среднее изменение оцінкитонусу голеностопного суглобаза шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК)

Неделя 4

Неделя 12

-0, 5

-0, 9**

-0, 8*

-1, 0***

Среднее изменение ответа на лечение по оценке PGA [b] (метод НК)

Неделя 4

Неделя 12

0, 7

0, 4

1, 5***

0, 8*

1, 5***

1, 0**

Среднее изменение оценки GAS [a] (метод НК)

Неделя 4

Неделя 12

46, 2

45, 6

51, 5***

52, 5***

50, 9**

50, 5*

* p≤0, 05; * * p≤0, 003; * * * p≤0, 0006 по сравнению с плацебо; НК-метод наименьших квадратов

[a]GAS оценивает прогресс в достижении целей, которые были выбраны на базовом уровне из перечня 12 категорий. Пять самых распространенных целей: улучшение походки (70, 2%), улучшение равновесия (32, 3%), снижение частоты падения (31, 1%), снижение количества случаев потери равновесия (19, 6%) и повышения выносливости (17, 0%).

Наблюдались улучшения спастичности при оценке по шкале Тардье. Наблюдались статистически значимые улучшения степени спастичности (Y) по сравнению с плацебо в группах лечения Диспортом® как в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность, так и в дозе 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность на 4-м и 12-м неделям: угол клонусу (XV3) был значительным в группе применения Диспорта®в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность на неделе 12, а в группе применения Диспорта®в дозе 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность – на неделях 4 и 12.

Обе группы лечения Диспортом® в дозах 10 ЕД/кг и 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность показали существенное улучшение относительно исходного уровня по контрольной шкале ходы (Observational Gait Scale (OGS)) на 4-й неделе по сравнению с плацебо; при этом статистически выше доля пациентов отвечала на лечение за показателем начального контакта стопы с OGS на неделе 4 и недели 12.

В опроснике по оценке качества жизни детей родители заполняли модуль оценки состояния детей, больных церебральным параличом. Отмечалось статистически значимое улучшение показателя утомляемости относительно исходных значений в неделя 12 в группах применения Диспорта®в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность и 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность по сравнению с плацебо. По другим модулям оценки статистически значимого улучшения не наблюдалось.

После завершения этого исследования 216 пациентов вошли в открытое расширенное исследование (Y-55-52120-147), где они могли получить повторное лечение в соответствии с клинической необходимостью. Лекарственное средство вводили как в дистальные (m. gastrocnemius, m. soleus, m. tibialis posterior), так и в проксимальные мышцы (задние бедренные мышцы и бедренные аддукторы), включая многоуровневые инъекции. По оценкам MAS, PGA и GAS, эффективность наблюдалась в течение повторных сеансов лечения в период до 1 года.

Умеренные и выраженные глабелярные морщины и латеральные

периорбитальные

морщины

Во время клинического исследования ботулинического токсина типа а для лечения умеренных и выраженных глабелярных морщин и латеральных периорбитальныхболее 4500 пациентов были включены в различные клинические исследования и около 3800 пациентов получали ботулинический токсин типа А.

Глабелярні морщины

В клинических исследованиях в целом 2032 пациенты с умеренными и выраженными глабелярными морщинами получали ботулинический токсин типа а в рекомендуемой дозе 50 ЕД. Из них 305 пациентов получавших ботулинический токсин типа А в дозе 50 ЕД в двух основных вдвойне слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III и 1200 пациентов получавших ботулинический токсин типа А в дозе 50 ЕД повторно в долгосрочном открытом исследовании фазы III с многократным применением препарата. Остальные пациенты были включены во вспомогательные испытания и исследования по установлению оптимальной дозы.

Среднее время появления ответа на лечение составил от 2 до 3 дней после введения, причем максимальный эффект наблюдался на 30-й день. В обоих базисных плацебо-контролируемых исследованиях фазы III инъекции ботулинического токсина типа А показали значительное уменьшение выраженности глабелярних морщин в период до 4 месяцев. В одном из двух базисных исследований этот эффект был значительным и после 5 месяцев.

Через 30 дней после инъекции оценка исследователей показала, что 90% (273 из 305) пациентов ответили на лечение (не выявлены или имеются мало выраженные глабелярные морщины при максимальном насуплении) по сравнению с 3% (4 из 153) пациентов, получавших плацебо. Через 5 месяцев после инъекции 17% (32 из 190) пациентов, получавших ботулинический токсин типа А, продемонстрировали ответ на лечение по сравнению с 1% (1 из 92) пациентов, которые получали плацебо в течение исследования. Доля пациентов с максимальным насуплением, которые ответили на лечение через 30 дней по результатам самооценки, составляла 82% (251 из 305) в группе ботулинического токсина типа A и 6% (9 из 153) в группе плацебо. Доля пациентов, которые продемонстрировали двукратное улучшение при максимальном насуплении, составляла 77% (79 из 103) по оценке исследователя в одном базисном исследовании фазы III.

Перед лечением была оценена подгруппа из 177 пациентов с умеренными или выраженными глабелярными морщинами в состоянии покоя. Оценка исследователями этой популяции через 30 дней после лечения показала, что 71% (125 из 177) пациентов, которые получали лечение ботулиническим токсином типа A, ответили на лечение по сравнению с 10%(8 из 78) пациентов, которые получали плацебо.

Долгосрочное открытое исследование с многократным применением препарата показало, что при повторных циклах терапии сохраняется медиана времени до появления ответа – 3 дня. Частота ответа на лечение при максимальном насуплении, определяемом исследователем на 30-й день, сохранялась при повторных циклах терапии (от 80 до 91% в течение 5 циклов). Частота ответа в состоянии покоя на протяжении повторных циклов лечения соответствует данным, собранным в исследованиях с одноразовой дозой: от 56 до 74% пациентов, которые получали лечение ботулиническим токсином типа A, были оценены исследователями как пациенты с ответом на лечение через 30 дней после применения лекарственного средства.

Латеральные периорбитальные морщины

В клинических вдвойне слепых исследованиях 308 пациентов с умеренными и выраженными латеральными периорбитальными морщинами при максимальной улыбке получали рекомендованную дозу 30 ЕД в каждую сторону. При этом 252 пациента были включены в вдвойне слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III, а 56 пациентов – в вдвойне слепое исследование фазы II по подбору оптимальной дозы.

В исследовании фазы III инъекции ботулинического токсина типа а значительно уменьшили выраженность латеральных периорбитальных морщин по сравнению с плацебо (Р≤0, 001) на 4-й, 8-й и 12-й неделях (оценивались исследователями при максимальной улыбке). Наблюдалось статистически значимое улучшение при оценке проявлений латеральных периорбитальных морщин в случае лечения ботулиническим токсином типа а по сравнению с плацебо (p≤0, 010) в пользу ботулинического токсина типа а на 4-й, 8-й и 12-й неделях.

Первичную конечную точку оценки эффективности определяли на 4-й неделе после инъекции: оценка исследователей показала, что 47, 2% (119 из 252) пациентов ответили на лечение (не обнаружено даже незначительных латеральных періорбітальних морщин при максимальной улыбке) в сравнении с 7, 2% (6 из 83) пациентов, которые получили плацебо.

При ретроспективном анализе 75% пациентов (189 из 252), которые получали лечение ботулиническим токсином типа А, имели улучшение по меньшей мере на 1 пункт при максимальной улыбке через 4 недели после введения лекарственного средства по сравнению с 19% (16 из 83) пациентов, которые получали плацебо.

В открытом исследовании фазы III принимали участие 315 пациентов, которым одновременно лечили как латеральные периорбитальные морщины, так и глабелярні морщины. Пациентам, которых лечили ботулиническим токсином типа а в двойном плацебо-контролируемом исследованы фазы III, проводили в среднем 3 сеанса лечения латеральных периорбитальных морщин. Медиана интервала между инъекциями при латеральных периорбитальных морщинах, определялась по протоколу, составляла от 85 до 108 дней. Результаты показали, что эффективность поддерживается при повторных введениях в течение одного года. Уровне удовлетворенности пациентов, которые определяли на 4-м, 16-м и 52-м неделям после первого введения ботулинического токсина типа А, указывают на то, что 165 из 252 пациентов (65, 5%) были или очень довольны, или довольны внешним видом их латеральных періорбітальних морщин.

На 16-й неделе, через 4 недели или после второго введения ботулинического токсина типа А в группе пациентов, рандомизированных к лечению этим лекарственным средством, или после первого применения этого лекарственного средства для пациентов, рандомизированных в группу плацебо, количество тех, кто был доволен или очень доволен лечением составляла 233 з262 (89, 0%). На 52-й неделе, когда субъекты могли получить до пяти циклов лечения ботулиническим токсином типа А (причем один из них был на 48-й неделе), доля очень довольных пациентов составляла 255 з288 (84, 7%).

Ни У одного пациента не выявлено нейтрализующих антител после повторных циклов лечения ботулиническим токсином типа А в течение 1 года.

Гипергидроз подмышечных впадин

Эффективность и безопасность Диспорта®при лечении гипергидроза подмышечных впадин оценивали в многоцентровом рандомизированном дважды слепом клиническом исследовании с участием 152 взрослых с гипергидрозом подмышечных впадин, симптомы которого продолжались более года и для которых стандартная терапия оказалась неэффективной. Пациентам вводили 200 ЕД Диспорта®в одну подмышечную впадину, а в другую – плацебо. Через 2 недели пациенты получили 100 ЕД Диспорта®в подмышечную впадину, в которую ранее вводили плацебо.

В первичной конечной точке, то есть через две недели после лечения Диспортом®, эффективность измеряли как PCF (функция пропорционального изменения потливости по гравиметрическим анализом, мг/мин) относительно исходного уровня. Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7

PCF потливости через 2 недели после инъекции	Диспорт® 200 ЕД (N=152)	Диспорт® 100 ЕД (N=151)	Плацебо (N=152)
Среднее уменьшение (SD)	-0, 814 (0, 239)*#	-0, 769 (0, 257)	-0, 051 (0, 546)
% уменьшение	81, 4	76, 9	5, 1
Медиана уменьшение [диапазон значений]	-0, 900 [-1, 000; 0, 545]	-0, 845 [-1, 000; 0, 835]	-0, 1 10 [-0, 917; 3, 079]

PCF-функция пропорционального изменения; SD-стандартное отклонение; ед. - единиц; vs-по сравнению с.

* Двусторонний t-критерий Диспорт® 200 ЕД vs плацебо: p< 0, 0001.

# Двусторонний t-критерий Диспорт® 200 ЕД vs Диспорт®100 ЕД: p=0, 0416.

В этом же исследовании показатель абсолютной потливости было определено как второстепенную конечную точку: при применении Диспорта®в дозе 200 ЕД показатель абсолютной потливости снизился с 165 ± 112 мг/мин до 24 ± 27 мг/мин через 2 недели после инъекции, а 86, 2% пациентов достигли показателя абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин. При применении Диспорта®в дозе 100 ЕД показатель абсолютной потливости снизился со 143 ± 111 мг/мин до 31 ± 48 мг/мин через 2 недели после инъекции, и 83, 4% пациентов достигли показателя абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин. В группе плацебо показатель абсолютной потливости снизился со 173 ± 131 мг/мин до 143 ± 111 мг/мин через 2 недели после инъекции, при этом показатель абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин наблюдали у 3, 9% пациентов.

Эффективность наблюдалась в период до 48 недель. При последующих инъекциях во время дополнительного открытого исследования отмечалось аналогичное снижение потоотделения, хотя некоторые данные свидетельствуют, что при последующих курсах лечения эффект может длиться дольше.

Фармакокинетика.

Исследования фармакокинетики ботулинического токсина на животных проблематично в связи с его высокой токсичностью, низкими дозами, которые применяются, большой молекулярной массой соединения и трудностями в нанесении радиоактивной метки, чтобы вызвать достаточную удельную активность токсина. Исследования с использованием токсина с радиоактивной меткой И125 показали, что связывание с рецептором является специфическим и насыщаемым, а высокая плотность рецепторов токсина способствует повышению токсичности. Изучение дозы и времени задержки реакции в исследовании на животных показало, что при применении низких доз время задержки реакции составлял 2-3 дня, а пик эффекта наблюдали через 5-6 дней после инъекции. Продолжительность действия, определялась изменениями фокуса глаз и мышечным параличом, колебалась между 2 неделями и 8 месяцами. Аналогичные результаты, связанные с процессом связывания, интернализации и изменениями в нервно-мышечном синапсе, наблюдаются у людей.

Клинические характеристики.

Показания.

Диспорт®предназначен для симптоматического лечения фокальной спастичности:

- верхних конечностей у взрослых;

- нижних конечностей у взрослых с поражением голеностопного сустава после перенесенного инсульта или травматического повреждения головного мозга;

- динамической эквинусной деформации стопы у детей в возрасте от 2 лет с церебральным параличом, терапию проводят в специализированных лечебных учреждениях.

Диспорт®предназначен для симптоматического лечения у взрослых:

- спастической кривошеи;

- блефароспазма;

- гемифациального спазма;

- первичного гипергидроза подмышечных впадин тяжелой степени, который не отвечает на применение топических антиперспирантных и антигидротических средств.

Диспорт®предназначен для временного улучшения умеренной или выраженной формы:

- глабелярних морщин (вертикальных морщин между бровями) при максимальном насупленні и/или

- латеральных периорбитальных морщин (»гусиные лапки") при максимальной улыбке

у взрослых в возрасте до 65 лет, когда резкая выраженность этих морщин оказывает сильное психологическое воздействие на пациента.

Противопоказания.

Диспорт®противопоказан:

- в случае известной гиперчувствительности к действующему веществу или к вспомогательным веществам лекарственного средства;

- при наличии инфекции в местах введения лекарственного средства;

- при наличии тяжелой миастении, синдрома Ламберта–Итона или бокового амиотрофического склероза.

Особые меры безопасности.

Особые меры предосторожности при хранении.

Лекарственное средство необходимо хранить при температуре от 2 до 8 °С в медицинском учреждении, где проводятся инъекции. Лекарственное средство не должно храниться у пациента.

Специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством и отходами.

Сразу же после проведения инъекции все остатки лекарственного средства Диспорт®, могут находиться во флаконе или в шприце следует инактивировать разбавленным раствором натрия гипохлорита (содержащим 1% активного хлора).

Пролитый Диспорт® необходимо собрать с помощью адсорбирующей салфетки, смоченной разведенным раствором натрия гипохлорита.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или вспомогательные материалы, которые находились в контакте с лекарственным средством, нужно утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Действие ботулинического токсина может усиливаться при применении одновременно с лекарственными средствами, которые прямо или косвенно влияют на нервно-мышечную функцию (такими как аминогликозиды, курареподобными недеполяризующие ингибиторы, миорелаксанты). Такие лекарственные средства следует с осторожностью применять пациентам, получающим лечение ботулиническим токсином, из-за потенциального риска возникновения нежелательных эффектов.

Особенности применения.

Сообщалось о побочных реакциях (см. раздел «Побочные реакции»), вызванные распространением діїтоксинудалі от места введения, что в некоторых случаях вызвали дисфагию, пневмонию и/или значительное истощение, что очень редко приводило к смерти. У пациентов, получающих терапевтические дозы лекарственного средства, может возникнуть выраженная слабость мышц. Риск возникновения таких побочных реакций может быть снижен за счет применения минимальной эффективной дозы и при условии непревышения максимальных рекомендованных доз.

Диспорт®следует применять с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением пациентам с субклиническими и клиническими проявлениями нарушения нервно-мышечной передачи (например с тяжелой миастенией). Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к лекарственным средствам типуДиспорт®, которые могут вызвать выраженную мышечную слабость при введении в терапевтических дозах. Пациенты с сопутствующими неврологическими нарушениями относятся к группе повышенного риска возникновения этой побочной реакции.

Взрослых пациентов, особенно пожилых людей, со спастичностью нижних конечностей следует лечить ботулиническим токсином типа А с особой осторожностью, поскольку существует повышенный риск падения. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов со спастичностью нижних конечностей у 6, 3% пациентов наблюдались случаи падения при застосуванніДиспорту®в сравнении с 3, 7% пациентов группы плацебо.

Очень редко сообщалось о летальных случаях после лечения ботулиническим токсином типа А или В, порой в связи с дисфагией, пневмопатією (включая одышку, дыхательную недостаточность, остановку дыхания и тому подобное) и/или значительной астенией у пациентов. Риск этих побочных реакций повышен у пациентов с расстройствами, которые приводят к нарушениям нервно-мышечной передачи, трудностям при глотании или дыхании. Применять это лекарственное средство таким пациентам следует под наблюдением специалиста и только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск.

Пациентов, у которых ранее возникали трудности при глотании и дыхании, следует лечить Диспортом®с особой осторожностью, поскольку нарушения глотания или дыхания могут осложняться за счет распространения действия токсина на соответствующие мышцы. В редких случаях возникала аспирация, что является риском при лечении пациентов с хроническими нарушениями функционирования органов дыхания.

Нельзя превышать рекомендуемые дозы и частоту применения диспорта®(смотрите раздел «способ применения и дозы»).

Пациентов и их опекунов необходимо предупредить о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения трудностей при глотании, нарушений речи или функционирования органов дыхания.

Детям со спастичностью, связанной с церебральным параличом, Диспорт®можно применять только с 2 лет.

Диспорт®не следует применять пациентам, у которых развилась стойкая контрактура.

Как и в случае внутримышечных инъекций, пациентам с удлиненным временем кровотечения, инфекцией или воспалением в предлагаемом месте инъекции Диспорт®следует применять только при условии неотложной необходимости.

Диспорт®следует применять для лечения только одного пациента во время одной процедуры. Особых мер предосторожности следует предпринимать при приготовлении и введении лекарственного средства (смотрите раздел «Способ применения и дозы»), при инактивации и утилизации неиспользованного приготовленного раствора (смотрите раздел «Особые меры безопасности»).

Сообщалось о редких случаях образования антител к Диспорта®у пациентов, получавших лечение этим лекарственным средством. Клинически наличие нейтрализующих антител можно подозревать при значительном ухудшении состояния в результате лечения и/или при необходимости постоянного увеличения доз.

При лечении глабелярних морщин важно исследовать анатомию лица пациента перед применением лекарственного средства. Необходимо обратить внимание на асимметрию лица, птоз, чрезмерный дерматохалазис, рубцевание и любые изменения в результате предшествующих хирургических вмешательств. Следует проявить осторожность, если целевая мышца демонстрирует чрезмерную слабость или атрофию.

Инъекции пациентам, у которых ранее наблюдались аллергические реакции на лекарственные средства, содержащие ботулинический токсин типа А, следует делать только после тщательного рассмотрения этого вопроса. Следует взвесить риск возникновения аллергической реакции по сравнению с пользой от лечения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по применению препарата ботулинический токсин типа а-гемагглютининвагитным женщинам ограничены. Исследования на животных обнаружили репродуктивную токсичность при применении

высоких

доз, оказывающих токсическое действие на материнский организм.

Диспорт®можно применять во время беременности только в случае, если его польза превышает любой потенциальный риск для плода. Лекарственное средство следует осторожно назначать беременным женщинам.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в грудное молоко. Выделение комплекса ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в грудное молоко не исследовалось на животных. Не рекомендуется применить комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Существует потенциальный риск возникновения мышечной слабости или нарушений зрения, которые могут временно ограничивать способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Единицы Диспорта®являются специфическими именно для этого лекарственного средства и не могут сравниваться с единицами других лекарственных средств, содержащих ботулинический токсин.

Подготовка к введению. Лечение Диспортом®могут проводить только специалисты, прошедшие соответствующую подготовку.

Специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством или отходами лекарственного средства, см. В разделе «особые меры безопасности».

Открытую центральную часть резиновой пробки флакона нужно обработать спиртом непосредственно перед проколом. Следует использовать стерильную иглу размером 23 или 25.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Для каждого показания для применения необходимые концентрации являются специфическими.

Таблица 8

Полученная концентрация

(ОД / мл)

Объем растворителя *(мл)

на флакон содержит 300 ЕД

500

200

100

0, 6 мл

1, 5 мл

3 мл

* 0, 9% раствор натрия хлорида для инъекций (без консервантов)

При спастичности, связанной с церебральным параличом у детей, дозировку определяют в ЕД на кг массы тела, поэтому для получения объема, необходимого для инъекции, может потребоваться дальнейшее разведение раствора.

Фокальная спастичность у взрослых

Верхние конечности

Дозировка

Дозировка в течение начального и последующих сеансов лечения должна быть адаптирована для конкретного пациента с учетом размера, количества и расположения вовлеченных мышц, степени тяжести спастичности, наличия местной мышечной слабости, реакции пациента на предварительное лечение и / или побочных реакций при применении диспорта®в анамнезе. Во время клинических исследований дозы 500 ед и 1000 Одбулы распределены между выбранными мышцами в ходе отдельного сеанса лечения, как показано ниже.

Всего в каждое отдельное место инъекции следует вводить не более 1 мл лекарственного средства.

Таблица 9

Мышцы, в которые осуществляется инъекция	Рекомендуемая доза Диспорта®
Flexor carpi radialis (FCR)	100-200 ЕД
Flexor carpi ulnaris (FCU)	100-200 ЕД
Flexor digitorum profundus (FDP)	100-200 ЕД
Flexor digitorum superficialis (FDS)	100-200 ЕД
Flexor Pollicis Longus	100-200 ЕД
Adductor Pollicis	25-50 ЕД
Brachialis	200-400 ЕД
Brachioradialis	100-200 ЕД
Biceps brachii (BB)	200-400 ЕД
Pronator Teres	100-200 ЕД
Triceps Brachii (длинная головка)	150-300 ЕД
Pectoralis Major	150-300 ЕД
Subscapularis	150-300 ЕД
Latissimus Dorsi	150-300 ЕД

Несмотря на то, что непосредственное место инъекции может быть определено с помощью пальпации, для определения мест инъекции рекомендуется применение методов для направления инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Клиническое улучшение может ожидаться через неделю после инъекции и длиться до 20 недель. Инъекции можно повторять примерно 1 раз в 12-16 недель или по необходимости для поддержания эффекта, но не чаще чем 1 раз в 12 недель. Степень и картина мышечной спастичности на момент повторной инъекции могут потребовать изменения дозы диспорта®и мышц, в которые осуществляется инъекция.

Спастичность нижних конечностей с поражением голеностопного сустава

Дозировка

Во время клинических исследований дозы от 1000 ЕД до 1500 ЕД распределялись между отдельными мышцами.

Точную дозировку и количество мест для инъекций следует подбирать для каждого пациента индивидуально, в зависимости от размера, количества и расположения вовлеченных в патологический процесс мышц, тяжести спастичности и наличия слабости у мышцы и реакции пациента на предыдущее лечение. Однако общая доза не должна превышать 1500ОД.

Всего в каждое отдельное место инъекции следует вводить не более 1 мл раствора.

Таблица 10

Мышцы	Рекомендуемая доза Диспорт®(ЕД)	Количество мест для инъекций в одной мышце
*Первичная целевая мышца*
Soleus	300-550 ЕД	2–4
Gastrocnemius: Медиальная головка Латеральная головка
100-450 ЕД	1–3
100-450 ЕД	1–3
Дистальные мышцы
Tibialis posterior	100-250 ЕД	1–3
Flexor digitorum longus	50-200 ЕД	1–2
Flexor digitorum brevis	50-200 ЕД	1–2
Flexor hallucis longus	50-200 ЕД	1–2
Flexor hallucis brevis	50-100 ЕД	1–2

Во время повторной инъекции может возникнуть необходимость изменить дозу Диспорта®в зависимости от степени такартиниспастичности мышц, подлежащих инъекции.

Несмотря на то, что непосредственное место инъекции можно определить с помощью пальпации, для определения мест инъекции рекомендуется применение методов для направления инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука.

Повторное лечение диспортом®, как правило, можно проводить не чаще чем через каждые 12-16 недель или при необходимости, учитывая наполнение клинических симптомов, но не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции.

Верхние и нижние конечности

В случае необходимости лечения верхней и нижней конечностей в течение одного сеанса терапии дозу Диспорта®, вводимого в каждую конечность, нужно определять для каждого пациента индивидуально, однако общая доза не должна превышать 1500од.

Дети. Безопасность и эффективность применения Диспорта®детям для лечения спастичности верхних кінцівокпродемонстрованіне были.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Клинический опыт не выявил различий в реакции пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов младшего возраста. Однако следует осуществлять надзор за пациентами пожилого возраста для оценки их переносимости Диспорта®учитывая большую частоту сопутствующих заболеваний и лечение другими лекарственными средствами.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения фокальной спастичности верхних и нижних конечностей у взрослых Диспорт® восстанавливают с помощью 0, 9% раствора натрия хлорида для получения раствора, содержащего 100 ЕД в 1 мл, 200 ЕД на 1 мл или 500 ЕД на 1 мл Диспорта®(см. таблицу 8). Диспорт®вводят путем внутримышечной инъекции в мышцы, указанные выше.

Динамическая эквинусная деформация стопы, вызванная фокальной спастичностью вследствие церебрального паралича, у детей в возрасте от двух лет

Дозировка

Дозировка в течение начального и последующих сеансов лечения должна быть адаптирована для конкретного лица с учетом размера, количества и расположения вовлеченных мышц, степени тяжести спастичности, наличия местной мышечной слабости, реакции пациента на предыдущее лечение и / или побочных реакций при применении ботулинических токсинов в анамнезе.

В начале лечения целесообразно применять более низкую стартовую дозу.

Максимальная общая дозадиспорта®, примененная в течение сеанса лечения, не должна превышать15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность или 30 ЕД / кг при введении в обе нижние конечности. Кроме того, общая дозадиспорта®в течение одного сеанса лечения должна превышать 1000 ЕД или 30 ЕД/кг в зависимости от того, какая из этих величин меньше. Общую дозу, что вводят, следует разделить между пораженными спастическими мышцами нижней(іх) конечности (ок).

По возможности, дозу, которую вводят в одну мышцу, следует распределить между несколькими точками введения.

В общем в каждое отдельное место инъекции нужно вводить не более чем 0, 5 млДиспорту®. Рекомендуемые дозы приведены в таблице 11.

Таблица 11

Мышцы	Рекомендуемая доза Диспорта®при введении в одну мышцу одной ноги (ЕД / кг массы тела)	Количество мест для инъекций в одну мышцу
Gastrocnemius	От 5 до 15 ЕД/кг	До 4
Soleus	От 4 до 6 ЕД/кг	До 2
Tibialis posterior	От 3 до 5 ЕД/кг	До 2
Общая доза	До 15 ЕД/кг

Повторное лечение диспортом®следует назначать в случае уменьшения эффекта предыдущей инъекции, но не чаще 1 раз в 12 недель.

В клиническом исследовании большинство пациентов получали повторный курс лечения через 16-22 недели, однако у некоторых пациентов продолжительность ответа была длиннее – 28 недель. В зависимости от степени и картины мышечной спастичности на момент повторной инъекции может потребоваться изменение дозы диспорта®и мышц, в которые осуществляется инъекция.

Клинического улучшения можно ожидать в течение 2 недель после инъекции.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения спастичности у детей с церебральным паралічемДиспорт®(300 ЕД)восстанавливают по допомогою0, 9% раствора натрия хлоридудля получения раствора для внутримышечного введения, как описано выше (см. также таблицу 8).

Спастическая кривошея

Дозировка

Дозы лекарственного средства, рекомендуемые для лечения кривошеи, применяют взрослым независимо от возраста при условии, что масса тела пациентов в норме, а мышцы шеи развиты удовлетворительно. Дозу лекарственного средства можно уменьшить в случае существенного снижения массы тела пациента или для пациентов пожилого возраста с пониженной массой мышц тела.

Начальная рекомендуемая доза для лечения спастической кривошеи составляет 500 ед для одного пациента, которую вводят частями в 2 или 3 активных мышцы шеи.

* Для лечения ротационной кривошеи (rotational torticollis) 500 ед вводят следующим образом: 350 ЕД вводят в ременную мышцу головы (m. splenius capitis) ипсилатерально к направлению оборотов подбородка / головы и 150 ЕД – в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus), контралатерально к направлению оборотов.

· При боковой кривошее (laterocollis) 500ОД вводят следующим образом: 350 ЕД вводят

ипсилатерально в ременную мышцу головы (m. splenius capitis) и 150 ЕД-ипсилатерально в грудинно-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus). В случаях, связанных с поднятием плеча, ипсилатеральная трапециевидная мышца (m. trapezius) или мышцу, поднимающую лопатку (m. levator scapulae), могут также нуждаться в лечении при наличии видимой гипертрофии мышц или по результатам электромиографического (ЭМГ) исследования. Если лекарственное средство нужно вводить в 3 мышцы, 500 ед распределяются следующим образом: 300 ЕД вводят в ременную мышцу головы(m. splenius capitis) , 100 ЕД – у грудино-ключично-сосцевидная мышца (m. sternocleidomastoideus) и 100 ЕД – в третью мышцу.

* При задней кривошее (retrocollis) доза 500 ед распределяется следующим образом: по 250 ЕД вводят в каждую ременную мышцу головы (m. splenius capitis). Двусторонние инъекции в ременные мышцы могут повысить риск слабости мышц шеи.

* Лечение других форм кривошеи напрямую связано со знаниями специалиста и данными ЭМГ, помогающими выявить и лечить самые активные мышцы. ЭМГ следует использовать для диагностики всех сложных форм кривошеи, в случае повторных введений после неудачных инъекций в неосложненных случаях и в случае введения лекарственного средства в глубокие мышцы или пациентам с избыточной массой тела, шейные мышцы которых не обнаруживаются при пальпации.

При последующих введениях дозы лекарственного средства можно откорректировать в зависимости от клинического эффекта и с учетом побочного действия.

Рекомендовано применять дозы в пределах от 250 ЕД до 1000 ЕД, хотя высшие дозы могут повысить количество побочных реакций, в частности вызвать появление дисфагии.

Максимальная доза не должна превышать 1000 ЕД.

Появление клинического эффекта от лечения кривошеи ожидается в течение 1 недели после инъекции. Инъекции можно повторять примерно 1 раз в 16 недель или по необходимости для поддержания эффекта, но не чаще чем 1 раз в 12 недель.

Дети. Безопасность и эффективность применения Диспорта® детям для лечения спастической кривошеи продемонстрированы не были.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения спастической кривошеи во флакон, содержащий Диспорт®(300 ЕД), вводят 0, 9% раствора натрия хлорида для того, чтобы получить раствор с концентрацией 500 ЕД Диспорта® в 1 мл (см. таблицу 8).

Диспорт®вводят внутримышечно по схеме, приведенной выше.

Блефароспазм и гемифациальный спазм

Дозировка

В ходе клинического исследования по определению оптимальной дозы Диспорта®для лечения доброкачественного эссенциального блефароспазма установлено значительную эффективность дозы 40 ЕД на каждый глаз. При применении дозы 80 ЕД и 120 ЕД на глаз эффект был более длительным. Однако частота местных побочных реакций, в частности птоза, была зависимой от дозы. Для лечения блефароспазма и гемифациального спазма максимальная доза не должна превышать 120 ЕД на каждый глаз.

Инъекцию 10 Ед (0, 05 мл) медиально и 10 Ед (0, 05 мл) латерально следует делать в соединение между пресептальной и орбитальной частями в верхние (3 и 4) и нижние точки (5 и 6) круговых мышц каждого глаза (см. рис. 1). Для снижения риска птоза следует избегать инъекций наряду с мышцей, поднимающей верхнее веко (m. levator palpebrae superioris).

Рис. 1

Для инъекций в верхнее веко иглу следует направлять в сторону от центра, чтобы избежать попадания в мышцу, которая поднимает веко. Выше приведен рис. 1, что помогает установить места для инъекций. Облегчения симптомов следует ожидать в течение 2-4 дней, максимальный эффект – в течение 2 недель. Инъекции следует повторять примерно 1 раз в 12 недель или при необходимости для предотвращения повторного возникновения симптомов, но не ранее чем через 12 недель.

При повторном применении лекарственного средства, если эффект начального лечения незначительный, дозу на каждый глаз следует повысить до 60 ЕД: 10 ЕД (0, 05 мл) медиально и по 20 ЕД (0, 1 мл) латерально – или до 80 ЕД: по 20 ЕД (0, 1 мл) медиально и по 20 ЕД (0, 1 мл) латерально – или 120 ЕД: по 20 ЕД (0, 1 мл) медиально и по 40 ЕД (0, 2 мл) латерально сверху и снизу каждого глаза по схеме, описанной выше. Можно также проводить дополнительные инъекции в лобную мышцу над бровью(1 И2, рис. 1), если спазмы в этих местах вызывают ухудшение зрения.

При одностороннем блефароспазме инъекции должны ограничиваться участком пораженного глаза. Пациентов с гемифациальным спазмом следует лечить таким же образом, что и пациентов с односторонним блефароспазмом. Рекомендуемые дозы применяют взрослым независимо от возраста, включая пациентов пожилого возраста.

Дети. Безопасность и эффективность применения Диспорта® детям для лечения блефароспазма и гемифациального спазма продемонстрированы не были.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения блефароспазма и геміфаціального спазма во флакон, содержащий Диспорт®(300 ЕД), вводят 0, 9% розчинунатрію хлорида для того, чтобы получить раствор с концентрацией 200 ЕД Диспорта® в 1 мл (см. таблицу 8).

Диспорт®вводят подкожно медиально и латерально в соединение между пресептальной и орбитальной частями в верхние и нижние точки круговых мышц глаз, как описано выше.

Гипергидроз подмышечных впадин

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза составляет 100 ЕД на каждую подмышечную впадину. Если желаемого эффекта не было достигнуто, доза дальнейших инъекций может составлять до 200 ЕД на подмышечную впадину. Максимальная доза не должна превышать 200 ЕД на одну подмышечную впадину.

Место инъекции определяют заранее с помощью йодо-крахмального теста. Обе подмышечные впадины следует очистить и продезинфицировать. Затем проводят внутрикожные инъекции в десять точек по 10 Ед в каждую, то есть 100 ЕД в каждую подмышечную впадину. Максимальный эффект наблюдается на 2-й неделе после инъекции. Обычно рекомендуемая доза обеспечивает адекватное угнетение потоотделения, которое длится примерно 48 недель. Время следующего введения лекарственного средства определяют для каждого пациента индивидуально, согласно клинической необходимости. Интервал между инъекциями должен составлять не менее 12 недель. Некоторые данные свидетельствуют о наличии кумулятивного эффекта многократных доз, следовательно, временные рамки применения лекарственного средства следует определять на индивидуальной основе.

Дети. Безопасность и эффективность применения Диспорта® детям для лечения гипергидроза подмышечных впадин продемонстрированы не были.

Приготовление раствора и способ применения

Для лечения гипергидроза подмышечных впадин во флакон, содержащий Диспорт®(300 ЕД), вводят 0, 9% раствора натрия хлорида для того, чтобы получить раствор с концентрацией 200 ЕД Диспорта® в 1 мл (см. таблицу 8). Для лечения гипергидроза подмышечных впадин Диспорт®вводят внутрикожно, как описано выше.

Умеренные и выраженные глабеллярные морщины и / или латеральные периорбитальные морщины

Дозировка

Интервал между введением лекарственного средства зависит от индивидуальной реакции пациента на повторное введение. Повторные инъекции ботулинического токсина типа А не следует проводить чаще чем каждые 3 месяца.

Очистите кожу от любого макияжа и продезинфицируйте кожу местным антисептиком.

Внутримышечные инъекции следует делать, используя стерильную иглу размером 29 или 30.

Рекомендуемые точки инъекции при глабелярных и латеральных периорбитальных морщинах описано ниже.

Рис. 2

Точки инъекции при глабелярных морщинах

Точки инъекции при латеральных периорбитальных морщинах

Глабелярні морщины

Рекомендуемая доза составляет 50 ЕД (0, 25 мл приготовленного раствора)ботулинического токсина типа А, которую распределяют между 5 местами инъекции; по 10 ЕД (0, 05 мл приготовленного раствора) вводят внутримышечно под прямым углом к коже в каждое из 5 мест: 2 инъекции в каждую мышцу, что зморщує бровь (m. corrugator) и одну - в мышцу гордиев (m. procerus) рядом с носолобным углом, как показано на рис. 2.

Анатомические ориентиры легче определить при осмотре и пальпации, если пациент максимально насупит брови. Перед инъекцией прижмите большим или указательным пальцем точку под валиком глазницы, чтобы предотвратить кровоизлияние в этом участке.

Иглу во время инъекции следует направлять вверх и медиально. Для предотвращения птоза следует избегать инъекций рядом с мышцей, поднимающей верхнее веко, особенно у пациентов со более сложными случаями бровно-депрессорных синдромов (m. depressor supercilii). Инъекции в мышцу, которая хмурит бровь (m. corrugator supercilii), следует делать в центральную часть мышцы, по крайней мере на1 см выше валика глазницы.

Клинические исследования продемонстрировали, что эффект от лечения длится до 4 месяцев после инъекции. У некоторых пациентов эффект наблюдался до 5 месяцев (см. раздел «Фармакодинамика»).

Латеральные периорбитальные морщины

Рекомендуемая доза составляет 30 ЕД (60 ЕД при введении с обеих сторон, 0, 30 мл восстановленного раствора) ботулинического токсина типа Аи вводится внутримышечно в каждую из 3 точек: по 10 ЕД (0, 05 мл восстановленного раствора).

Иглу во время инъекции следует направлять под углом 20-30°к поверхности кожи. Все инъекции следует делать во внешнюю часть круговой мышцы глаза (m. orbicularis oculi) и довольно далеко от костного края глазницы (примерно 1-2 см), как показано на рис. 2.

Анатомические ориентиры легче определить при осмотре и пальпации, если пациент максимально улыбнется. Для предотвращения возникновения асимметричной улыбки следует избегать инъекций в большой и малый скуловые мышцы (m. zygomaticus major и m. zygomaticus minor).

Общая информация

Если лечение оказалось неэффективным или если эффект ослабевал при повторных инъекциях, следует применить альтернативные способы лечения. При отсутствии эффекта после первого введения лекарственного средства можно принять следующие меры:

· анализ причин неэффективности, например инъекции не в те мышцы, неправильная техника инъекции, образование антител, нейтрализующих токсины;

· пересмотр необходимости лечения ботулиническим токсином типа А.

Клинические исследования показали, что эффект лечения глабеллярных морщин длится до 24 месяцев после инъекции и до 8 повторяющихся циклов лечения, а при латеральных периорбитальных морщинах – до 12 месяцев и до5 повторяющихся циклов лечения.

Дети. Безопасность и эффективность применения ботулинического токсина типа а для лечения умеренных и выраженных глабелярных морщин или латеральных периорбитальных морщин у лиц в возрасте до 18 лет продемонстрированы не были.

Способ применения

Для лечения умеренных и выраженных глабелярних и латеральных періорбітальних зморшокДиспорт®(300 ЕД)восстанавливают с помощью 0, 9% раствора натрия хлорида для получения раствора, содержащего 200 ЕД

ботулинического токсина типа А в 1 мл

(см. таблицу 8).

Диспорт®вводят путем внутримышечной инъекции, как описано выше.

Дети.

Диспорт®(300 ЕД) предназначен для симптоматического лечения динамической эквинусной деформации стопы, вызванной фокальной спастичностью, у детей в возрасте от 2 лет с церебральным параличом (исключительно в специализированных лечебных учреждениях с персоналом, прошедшим соответствующую подготовку).

Передозировка.

Применение больших доз лекарственного средства может вызвать дистантный и глубокий нервно-мышечный паралич. Передозировка может привести к повышению риска попадания нейротоксину в системный кровоток, что может повлечь осложнения, связанные с проявлениями перорального отравления ботулиническим токсином (например дисфагию и дисфонию). В случае возникновения паралича дыхательных мышц необходимо провести искусственную вентиляцию легких. Специфического антидота не существует; введение антитоксина не является эффективным, поэтому рекомендована общая поддерживающая терапия. В случае передозировки пациента следует проверить на признаки чрезмерной мышечной слабости или паралича мышц. При необходимости следует начать симптоматическое лечение.

Симптомы передозировки могут проявиться не сразу после инъекции. В случае случайной инъекции или приема внутрь пациента необходимо на несколько недель оставить под наблюдением врача в связи с возможным появлением симптомов чрезмерной мышечной слабости или паралича мышц.

Побочные реакции.

Сообщалось о побочных реакциях, вызванных распространением действия токсина дальше от места введения (повышенная мышечная слабость, дисфагия, аспирация/ аспирационная пневмония, мышечно-скелетная боль, мышечно-скелетная ригидность, в очень редких случаях – летальный исход (смотрите раздел «Особенности применения»)).

Частота возникновения побочных реакций во время плацебо-контролируемых исследований при однократном применении препарата установлена по следующим критериям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000).

У пациентов, проходивших лечение по различным показаниям, включая блефароспазм, гемифациальный спазм, кривошею и спастичность вследствие церебрального паралича или инсульта/ травматического повреждения головного мозга, гипергидроз подмышечных впадин, наблюдались следующие нежелательные реакции.

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Редко	Невралгическая амиотрофия
Со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто	Зуд
Редко	Сыпь на коже
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Астения, усталость, гриппоподобное заболевание, реакции в месте введения (боль, образование синяков, зуд, отек)

Частота специфических побочных реакций по каждому показанию

Зарегистрированы побочные реакции, связанные с индивидуальными показаниями.

Фокальная спастичность верхних конечностей

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны ЖКТ	Нечасто	Дисфагия*
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Мышечная слабость, скелетно-мышечная боль
Нечасто	Боль в конечностях

* Частоту возникновения дисфагии определяли на основании объединенных данных открытых исследований. Дисфагия не наблюдалась во время вдвойне слепых исследований применения препарата для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых.

Фокальная спастичность нижних конечностей

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны ЖКТ	Часто	Дисфагия
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Мышечная слабость, миалгия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Астения, усталость, гриппоподобное заболевание, реакции в месте введения (боль, образование синяков, сыпь, зуд)
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением процедур	Часто	Падение

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Миалгия, Мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Недержание мочи
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	Грипоподібне заболевания, реакции в месте введения (боль, покраснение, образование синяков и т. п), нарушение походки, усталость
Нечасто	Астения
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением процедур	Часто	Падение

Спастическая кривошея

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль, головокружение, парез мимической мускулатуры
Со стороны органов зрения	Часто	Нечеткое зрение, снижение остроты зрения
Нечасто	Диплопия, птоз
	Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Дисфония, одышка
	Редко	Аспирация
	Со стороны ЖКТ	Очень часто	Дисфагия, сухость во рту
	Нечасто	Тошнота
	Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Мышечная слабость
	Часто	Боль в шее, мышечно-скелетная боль, миалгия, боль в конечностях, мышечно-скелетная ригидность
	Нечасто	Мышечная атрофия, нарушение функционирования челюсти

Возникновение дисфагии зависит от дозы и чаще всего наблюдается после инъекции вгруднино-ключично-сосцевиднуюмышца. Необходимо соблюдать диету до исчезновения симптомов. Обычно эти побочные реакции исчезают в период от двух до четырех недель.

Блефароспазм и гемифациальный спазм

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Часто	Парез мимической мускулатуры
Нечасто	Паралич VII черепного нерва
Со стороны органов зрения	Очень часто	Птоз
Часто	Диплопия, сухость глаз, повышенное слезотечение
Редко	Офтальмоплегия
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Отек века
Редко	Заворит веки

Побочные эффекты могут возникать в связи с глубокими или неправильно проведенными инъекциями Диспорта®, которые временно парализуют смежные группы мышц.

Гипергидроз подмышечных впадин

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Компенсаторное потоотделение

Умеренные и выраженные морщины глабелярні

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
Часто	Временный парез лица (вследствие временного пареза мышц лица в проксимальных участках инъекций, преимущественно характеризует острый парез)
Нечасто	Головокружение
Со стороны органов зрения	Часто	Астенопия, птоз веки, отек века, повышенное слезоотделение, сухость глаз, мышечные судороги (дергание мышц вокруг глаз)
Нечасто	Нарушение зрения, нечеткость зрения, диплопия, нарушение глазных движений
Со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто	Зуд, сыпь
Редко	Крапивница
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто	Реакции в месте инъекции (покраснение, отек, раздражение, сыпь, зуд, парестезия, боль, дискомфорт, боль страстный и образования синяков)
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Гиперчувствительность

Умеренные и выраженные латеральные периорбитальные морщины

Класс систем органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль, временный парез лица (вследствие временного пареза мышц лица в проксимальных участках инъекций)
Со стороны органов зрения	Часто	Птоз веки, отек веки
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Реакции на месте инъекции (гематома, отек, зуд)

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности.

24 месяца.

Условия хранения.

Порошок (неоткрытый флакон)

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Приготовленный раствор

Химическая и физическая стабильность во время применения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°С.

С микробиологической точки зрения, если способ приготовления раствора не исключает риска микробного загрязнения, лекарственное средство следует применить немедленно. Если лекарственное средство не использовано немедленно, за срок годности в течение использования и условия его хранения до использования ответственность несет пользователь.

Упаковка.

Порошок для раствора для инъекций в стеклянном флаконе емкостью 3 мл, закупоренном резиновой пробкой, обжимной алюминиевой крышкой и закрытом защитной крышкой «flip-top». 1флакон с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ИПСЕН БИОФАРМ ЛИМИТЕД / IPSEN BIOPHARM LIMITED.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ЭШ РОУД РЕКСХЕМ ИНДАСТРИАЛ ЭСТЕЙТ РЕКСХЕМ LL13 9UF, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ/

ASH ROAD WREXHAM INDUSTRIAL ESTATE WREXHAM LL13 9UF, UNITED KINGDOM.

Заявитель. ИПСЕН ФАРМА / IPSEN PHARMA.

Местонахождение заявителя.

65, набережная Жорж Горс-92100 Булонь Бийанкур, Франция/ 65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.