Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДЕНОВЕЛЬ®30

Состав:

действующие вещества: этинилэстрадиол, диеногест;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0, 03 мг и диеногеста 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, оболочка белая смесь для пленочного покрытия(гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (E171), макрогол 4000, натрия цитрат).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета без дефектов покрытия.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестогены и эстрогены в комбинации. Код АТХG03A A16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Все гормональные методы контрацепции характеризуются очень низким показателем контрацептивных неудач при применении согласно с инструкцией. Показатель контрацептивных неудач может быть выше, если контрацептивы не применять в соответствии с инструкцией (например, пропуск приема таблетки).

Деновель® 30-это комбинированный пероральный контрацептив (КПК) с этинилэстрадиолом и прогестогеном диеногестом.

Контрацептивное действие препаратуДеновель® 30базується на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых являются супрессия овуляции и изменение цервикальной секреции.

В ходе клинических исследований, был рассчитан такой индекс Перля:

- нескорректированный индекс Перля: 0, 454 (верхний 95 % доверительный интервал (ДИ): 0, 701);

- скорректированный индекс Перля: 0, 182 (верхний 95% доверительный интервал: 0, 358).

Диеногест-производная нортестостерона с аффинностьюinvitro к прогестероновым рецепторам, в 10-30 раз меньшей, чем у других синтетических прогестогенов. Данныеinvivo у животных свидетельствуют о сильной прогестагенной активности и антиандрогенной активности. Диеногест не проявляет значительную андрогенную, минералокортикоидную или глюкокортикоидную активностьin vivo.

Доза диеногеста, что приводит к угнетению овуляции, составляет 1 мг/сут.

При применении высокодозированных КПК (50 мкг этинилэстрадиола) снижается риск рака эндометрия и яичников. Касается ли это низкодозированных УПК, остается не выясненным.

Фармакокинетика.

Этинилэстрадиол

Адсорбция. При пероральном приеме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови составляет примерно 67 пкг / мл и достигается в течение 1, 5-4 часов. В течение всасывания и первого прохождения через печень этинилэстрадиол метаболизируется экстенсивно, что приводит к средней оральной биодоступности примерно 44 %.

Распределение. Этинилэстрадиол прочно, но не специфично связывается с сывороточным альбумином (приблизительно 98 %) и индуцирует увеличение сывороточных концентраций глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ). Мнимый объем распределения этинилэстрадиола составляет примерно 2, 8-8, 6 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путем ароматического гидроксилирования, тем не менее дополнительно образуется большое количество гидроксильных и метилированных метаболитов, среди которых существуют как свободные метаболиты, так и конъюгаты с глюкуронідами и сульфатами. Клиренс составляет 2, 3-7 мл/мин/кг.

Выведение из организма. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается двухфазно с периодами полувыведения примерно 1 час и 10-20 часов соответственно. Этинилэстрадиол не выводится из организма в неизмененном виде, его метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 4: 6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно один день.

Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается в течение второй половины цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови примерно вдвое выше по сравнению с таковой после применения разовой дозы.

Диеногест.

Всасывание. После перорального применения диеногест быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 2, 5 часа после однократного перорального приема препарата и составляет 51 нг/мл. Абсолютная биодоступность диеногеста в комбинации с этинилэстрадиолом составляет примерно 96%.

Распределение. Дієногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с ГСПГ, или глобулином, связывающим кортикоиды (ГОК). Лишь 10% диеногеста в сыворотке крови находятся в виде свободного стероида, а 90% неспецифически связаны с альбумином. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение уровня ГСПС не влияет на связывание диеногеста с белками сыворотки крови. Мысленный объем распределения диеногеста находится в пределах от 37 до 45 л.

Метаболизм. Диеногест метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования и конъюгации с образованием в основном эндокринологически неактивных метаболитов. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы таким образом, что в плазме крови не наблюдается ни одного активного метаболита, а только диеногест в неизмененном виде. Общий клиренс составляет примерно 3, 6 л/ч после однократного применения.

Выведение из организма. Уровень диеногеста в сыворотке крови снижается с периодом полувыведения, составляющим около 9 часов. Лишь незначительное количество диеногеста экскретируется почками в неизмененном виде. После применения пероральной дозы 0, 1 мг/кг массы тела соотношение почечной экскреции с фекальною составляет 3: 2. Около 86 % введенной дозы выводится в течение 6 дней, большая часть, 42 %, выводится с мочой в первые 24 часа.

Состояние равновесия. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПСС. При ежедневном применении концентрация вещества в сыворотке крови возрастает в 1, 5 раза, достигая равновесного состояния через 4 дня применения.

Данные доклинических исследований по безопасности

Доклинические исследования этинилэстрадиола и диеногеста выявили ожидаемые эстрогенные и прогестагенные эффекты.

Результаты стандартных доклинических исследований токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности не указывают на существование какого-либо специфического риска для человеческого организма. Однако следует заметить, что половые стероиды могут способствовать росту предварительно существующих определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

Клинические характеристики.

Показания.

Оральная контрацепция.

Противопоказания.

Комбинированные пероральные контрацептивы (КПК) не следует применять при наличии одного из нижеуказанных состояний. В случае если любое из этих состояний или заболеваний возникает впервые во время применения КПК, прием препарата следует немедленно прекратить.

* Наличие факторов риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

- венозная тромбоэмболия – наличие ВТЭ в настоящее время (при применении антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА);

- известная наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Ляйдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S;

- обширные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел " особенности применения»);

- высокий риск возникновения венозной тромбоэмболии из-за наличия многих факторов риска (см. раздел «особенности применения»).

• Наличие факторов риска возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

- артериальная тромбоэмболия – наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время, наличие артериальной тромбоэмболии в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальные состояния (например, стенокардия);

- цереброваскулярное заболевание-инсульт в настоящее время, инсульт в анамнезе или продромальное состояние (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА);

- известная наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);

- наличие в анамнезе мигрени с очаговой неврологической симптоматикой;

- высокий риск возникновения артериальной тромбоэмболии из-за наличия многих факторов риска (см. раздел " особенности применения») или наличие одного из факторов риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми симптомами;

- тяжелая гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия.

• Панкреатит, в том числе в анамнезе, если он связан с тяжелой гипертриглицеридемией.

• Наличие в настоящее время или в анамнезе тяжелого заболевания печени, пока показатели функции печени не вернутся к норме.

* Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).

• Известные или подозреваемые злокачественные новообразования (например, половых органов или молочных желез), на которые влияют половые стероидные гормоны.

* Установленная или подозреваемая беременность.

* Недиагностированное вагинальное кровотечение.

* Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дазабувир (см. разделы «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. » и «Особенности применения»).

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: с целью выявления возможных видов взаимодействия следует ознакомиться с инструкциями по применению препаратов, которые принимаются одновременно с этим препаратом.

Влияние других лекарственных средств на лекарственное средство Деновель®30

Может возникать взаимодействие с лекарственными средствами, которые индуцируют активность микросомальных ферментов, что может вызвать усиление клиренса половых гормонов и привести к возникновению межменструального кровотечения и / или потери эффективности контрацептива.

Тактика лечения

Индукцию ферментов можно наблюдать уже через несколько дней лечения. Обычно максимальную индукцию ферментов можно наблюдать в течение нескольких недель. После прекращения медикаментозной терапии индукция ферментов может сохраняться в течение примерно 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КПК. Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим лекарственным средством и еще в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КПК с упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки УПК следует начать сразу после завершения приема предыдущей упаковки без привычного перерыва в приеме таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам, которые проходят долгосрочное лечение действующими веществами, индуцирующими активность ферментов печени, рекомендуется применять другой надежный негормональный метод контрацепции.

Вещества, которые усиливают клиренс КПК (снижают эффективность КПК путем индукции ферментов), например:

барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие лекарственное средство растительного происхождения зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества с меняющимся воздействием на клиренс КПК

При одновременном введении с КПК много комбинаций ингибиторов протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, предназначенных для лечения ВИЧ/вирусного гепатита С, могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестина в плазме крови. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым.

Поэтому для выявления возможных видов взаимодействия и предоставления соответствующих рекомендаций следует ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих лекарственных средств для лечения ВИЧ/вирусного гепатита С. При возникновении любого сомнения женщинам, которые лечатся ингибитором протеазы или ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптазы, следует применять дополнительный барьерный метод контрацепции.

Вещества, которые снижают клиренс КПК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов остается неизвестной. При одновременном применении сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 в плазме крови могут повышаться концентрации эстрогена или прогестина, или того и другого. Установлено, что еторикоксиб в дозах 60-120 мг/сут повышает концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1, 4-1, 6 раз, соответственно, при его приеме одновременно с комбинированным гормональным контрацептивом, который содержит 35 мкг этинилэстрадиола.

Влияние лекарственного средства Деновель® 30 на другие лекарственные средства

КПК могут влиять на метаболизм других действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотригин).

Но на основе данных, полученных in vitro, угнетение активности ферментов CYP диеногестом является маловероятным, если он применяется в терапевтической дозе.

Клинические данные указывают на то, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, вызывая слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их концентрации в плазме крови.

Другие виды взаимодействия

Лабораторные анализы

Применение противозачаточных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни белков (-переносчиков) в плазме крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина и фракций липидов/липопротеинов, параметры обмена углеводов и параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно изменения остаются в диапазоне нормальных лабораторных значений.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дазабувир, С или без рибавирина, может увеличить риск повышения уровня АЛТ (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»). Таким образом, пациенты, принимающие® 30, должны перейти на альтернативный способ контрацепции (например, прогестаген - только контрацепция или негормональные методы контрацепции), прежде чем начать лечение этой схеме комбинированных лекарственных средств. Лечение® 30 можно восстановить через 2 недели после окончания лечения этой схемой комбинированных лекарственных средств.

Особенности применения.

Предупреждение

При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Деновель® 30.

В случае обострения или при первых проявлениях каких-либо из этих состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения применения Деновель® 30.

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЕ следует прекратить применение УПК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию в связи с тератогенным влиянием антикоагулянтов (кумарины).

• Нарушение кровообращения

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КПК повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин, которые их применяют, по сравнению с теми, которые их не применяют. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с низким риском развития ВТЭ. В настоящее время неизвестен риск применения препарата Деновель®30поровняно с препаратами с более низким риском. Решение о применении препарата, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Следует убедиться, что она осознает:

риск развития ВТЭ, ассоциированный с применениемденовель®30;

- степень влияния имеющихся у нее факторов риска;

- что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения КПК. По некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КПК после перерыва в 4 недели или дольше.

Примерно у 2 женщин из 10000, которые не применяют КГК и не являются беременными, ВТЭ возникает в течение одного года. Однако для каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

По данным эпидемиологических исследований у женщин, применяющих низкодозовые (<50 мкг этинилэстрадиола) КПК, показано, что из 10 000 женщин у 6-12 женщин разовьется ВТЭ в течение 1 года.

Согласно оценкам, из 10 000 женщин, принимавших КГК, содержащих левоноргестрел, примерно у 61 женщин ВТЭ возникала в течение одного года.

Оценивается, что из 10 000 женщин, использующих КГК с содержанием диеногеста и этинилэстрадиола, ВТЭ возникает примерно у 8-11

[1]

в течение 1 года.

Указанная случаев ВТЭ за год была меньше, чем ожидают в течение беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может иметь летальные исходы в 1-2% случаев.

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах или сосудах сетчатки, у женщин, которые применяют КПК.

Факторы риска возникновения ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, которые применяют КПК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 1).

Применение Деновель® 30протипоказане женщинам с множественными факторами риска, что может повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует брать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза / риск является неблагоприятным, не следует назначать КПК (см. раздел «противопоказания»).

Таблица 1: факторы риска возникновения ВТЭ

Фактор риска	Примечание
Ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг / м2)	Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела. Особенно требует внимания в случае наличия других факторов риска.
Длительная иммобилизация, обширное оперативное вмешательство, любое хирургическое вмешательство на нижних конечностях или органах таза, нейрохирургические вмешательства или обширная травма. Примечание: временная иммобилизация, включая авиаперелет продолжительностью > 4 часа, также может быть фактором риска возникновения ВТЭ, в частности у женщин с наличием других факторов риска.	В таких ситуациях рекомендуется прекратить применение препарата (в случае планового оперативного вмешательства минимум за 4 недели) и не возобновлять применение раньше чем через 2 недели после полного восстановления двигательной активности. Во избежание нежелательной беременности следует применять другие методы контрацепции. Следует рассмотреть целесообразность антитромботической терапии, если применение препарата не было прекращено предварительно.
	Семейный анамнез (венозная тромбоэмболия когда-либо у кого-нибудь из родных братьев или сестер, или у одного из родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например, до 50 лет).	В случае подозрения относительно наличия наследственной предрасположенности перед применением любых КПК женщинам рекомендуется посоветоваться со специалистом.
	Другие состояния, связанные с ВТЭ	Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.
	Увеличение возраста	Особенно в возрасте более 35 лет.

Нет единого мнения относительно возможного влияния варикоза вен и поверхностного тромбофлебита на наступление или развитие венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о беременности и лактации см. В разделе «применение в период беременности или кормления грудью».

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

Женщинам следует посоветовать в случае появления нижеуказанных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КПК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать:

- односторонний отек бедра, голени и / или стопы или участка вдоль вены на ноге;

- боль или повышенную чувствительность в ноге, что может ощущаться только при стоянии или ходьбе;

- ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут включать:

- внезапную одышку невыясненной этиологии или учащенное дыхание;

- внезапный кашель, возможно с кровью;

- внезапная боль в грудной клетке;

- сильное головокружение или нарушение равновесия;

- быстрое абонерегулярнесерцебиття.

Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими или могут быть неправильно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые явления (например инфекции дыхательных путей).

Другие проявления васкулярной окклюзии могут включать внезапную боль, отек и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, которая не сопровождается болевыми ощущениями и может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

По данным эпидемиологических исследований применение любых КПК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальные исходы.

Факторы риска возникновения АТЕ

При применении КПК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Применение препарата противопоказано, если женщины имеют один серьезный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует брать во внимание общий риск. Если соотношение польза / риск является неблагоприятным, не следует назначать КПК (см. раздел «противопоказания»).

Таблица 2: Факторы риска возникновения АТЕ

Фактор риска	Примечание
Увеличение возраста	Особенно в возрасте более 35 лет
Курение	Женщинам, применяющим КПК, рекомендуется воздерживаться от курения. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые продолжают курить, настоятельно рекомендуется применять другой метод контрацепции.
Артериальная гипертензия
Ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг / м2)	Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела. Особенно требует внимания при наличии у женщин других факторов риска.
Семейный анамнез (артериальная тромбоэмболия у кого-либо из родных братьев или сестер, или у одного из родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например, до 50 лет)	В случае подозрения относительно наличия наследственной предрасположенности перед применением любых КПК женщинам рекомендуется посоветоваться со специалистом.
Мигрень	Рост частоты возникновения или тяжести мигрени во время применения КПК (возможны продромальные состояния перед развитием цереброваскулярных событий) может стать причиной немедленного прекращения применения КПК.
Другие состояния, связанные с нежелательными реакциями со стороны сосудов.	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка.

Симптомы АТЕ

Женщинам следует посоветовать в случае появления таких симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КПК.

Симптомы цереброваскулярного расстройства могут включать:

- внезапное онемение или слабость лица, верхней или нижней конечности, особенно одностороннее;

- внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потерю равновесия или координации;

- внезапную спутанность сознания, нарушение речи или понимания;

- внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз;

- внезапная, сильная или длительная головная боль без определенной причины;

- потерю сознания или обморок с судорогами или без них.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда могут включать:

- боль, дискомфорт, чувство тяжести, тяжесть, чувство сжатия или переполнения в грудной клетке, руке или ниже грудины;

- дискомфортное ощущение, отдающее в спину, челюсть, горло, руку, желудок;

- ощущение переполненного желудка, нарушение пищеварения или удушья;

- усиленное потоотделение, тошноту, рвоту или головокружение;

- чрезвычайную слабость, тревожное состояние или одышку;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК, однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение или наличие папилломавирусной инфекции человека.

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ВР = 1, 24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно возвращается к уровню базового риска, связанного с возрастом женщины, в течение 10 лет после окончания применения КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые применяют в настоящее время или недавно применяли КПК, является незначительным относительно общего риска рака молочной железы.

В единичных случаях у женщин, которые применяют КПК, наблюдались доброкачественные, а еще реже – злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшного кровотечения. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или появлении признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КПК.

Новообразования могут представлять угрозу жизни или приводить к летальному исходу.

Другие состояния

Женщины с гипертриглицеридемией или с этим нарушением в семейном анамнезе составляют группу риска развития панкреатита при применении КПК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении ад у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение артериального давления является редким явлением. Однако если длительная клинически выраженная артериальная гипертензия возникает во время применения КПК, то следует прекратить применение КПК и лечить артериальную гипертензию. Если это целесообразно, применение КПК может быть восстановлено после достижения нормализации давления с помощью антигипертензивной терапии. Следует прекратить применение КПК, если в течение их применение при артериальной гипертензии, которая была диагностирована до приема КПК, сохраняются стабильно высокие цифры артериального давления, несмотря на адекватную антигипертензивное терапию.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний во время беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением КПК не является окончательно выясненным: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование желчных конкрементов; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственной склонностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость в прекращении применения КПК, пока показатели функции печени не вернутся к норме. При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, что впервые возникший во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, применения КПК следует прекратить.

Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменять терапевтический режим женщинам с диабетом, которые принимают низкодозированные КПК (< 0, 05 мг этинилэстрадиола). Однако женщинам, страдающим сахарным диабетом, необходимо тщательное обследование на протяжении применения КПК, особенно в начале их применения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения КПК.

Ухудшение настроения и депрессия – хорошо известные побочные реакции при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьезной, и это - известный фактор риска суицидального поведения и суицида. Женщины должны обратиться к врачу в случае изменений настроения и депрессивных симптомов, в том числе вскоре после начала лечения.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КПК.

Повышение АЛТ

Во время клинических испытаний у пациентов, которые лечились от инфекций гепатита С (ВГС) с помощью лекарственных средств, содержащих омбітасвір / паритапревір / ритонавир и дазабувір с или без рибавирина, значительно повысился уровень трансаминаз (АЛТ), что превышало верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз чаще у женщин, которые использовали препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КПК) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Каждая таблетка препарата содержит 48, 53 мг лактозы моногидрата. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. В случае наличия редких наследственных заболеваний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы пациенткам не следует это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит 23 мг натрия цитрата в одной таблетке. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые применяют натрий-контролируемую диету.

Медицинское обследование / консультация

Перед началом или восстановлением примененияденовель® 30рекомендуется сбор полного медицинского анамнеза (включая семейный анамнез) и исключение беременности. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование, принимая во внимание Противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и оговорок (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию относительно венозного и артериального тромбоза, в том числе на риск, связанный с применением препарата Деновель® 30, по сравнению с таковым при применении других КПК, а также относительно симптомов ВТЭ и АТЕ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.

Женщинам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и придерживаться рекомендаций, которые содержатся в ней. Частота и характер осмотров должны зависеть от установленных протоколов лечения и быть адаптированными к каждой отдельной женщины.

Женщин необходимо предупредить, что гормональные инфекции не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и любыми другими заболеваниями, передающимися половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КПК может снижаться в случае пропуска приема таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройств желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или сопутствующего применения других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение цикла

При применении всех КПК возможны нерегулярные кровотечения (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Несмотря на это, оценку любых нерегулярных кровотечможна проводить только после периода адаптации организма к препарату(обычно после 3 циклов приема таблеток).

Если нерегулярные кровотечения сохраняются после периода адаптации или появляются после периода регулярных кровотечений, следует рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование, с целью исключения наличия опухолей или беременности. В диагностические мероприятия можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в применении препарата. В случае применения КПК в соответствии с рекомендациями, указанными в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако если применение КПК происходило нерегулярно перед первой отсутствующим кровотечением отмены или если два кровотечения отмены отсутствуют, перед продолжением применения КПК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности.

В случае наступления беременности Применение препарата необходимо прекратить немедленно.

Результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска врожденных пороков у детей, матери которых принимали пероральные контрацептивы до беременности, как и на возможность тератогенного действия при непреднамеренном приеме пероральных контрацептивов на ранних сроках беременности.

В исследованиях на животных были обнаружены побочные эффекты во время беременности и в период кормления грудью. Учитывая эти данные, полученные в исследованиях на животных, нельзя исключать побочных эффектов, вызванных действием активных соединений. Но общий опыт применения КПК во время беременности не предоставил доказательств фактического побочного действия у человека.

Повышенный риск возникновения ВТЭ в послеродовой период следует принимать во внимание при восстановлении приема препарата Деновель® 30 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

КПК могут влиять на лактацию, поскольку они могут уменьшать количество и изменять состав грудного молока. Во время применения КПК небольшие количества противозачаточных стероидов и/или их метаболитов могут выделяться с молоком. Эти количества могут влиять на ребенка. Поэтому препарат Деновель® 30 не рекомендуется применять до полного окончания периода кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и эксплуатации машин и механизмов не проводились. У лиц, принимающих УПК, влияния КПК на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и эксплуатации машин и механизмов не замечено.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Дозировка

Как принимать препаратДеновель®30

Принимать 1 таблетку в сутки в течение 21 дня подряд примерно в одно и то же время, запивая при необходимости небольшим количеством жидкости, в порядке, указанном на блистере. Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать после окончания семидневного перерыва в приеме препарата, в течение которого должно происходить кровотечение отмены. Как правило, кровотечение отмены начинается на 2-3-й день после применения последней таблетки и может не закончиться до начала применения таблеток из следующей упаковки.

Как начать лечение препаратом Деновель®30

Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применяли

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла (то есть в первый день менструального кровотечения).

· Переход с другого КПК

Желательно начать прием таблеток препарата Деновель®30 на следующий день после приема последней гормоновмісної таблетки предыдущего КПК, но не позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КПК.

· Переход из вагинального кольца или трансдермального пластыря

Следует отдавать предпочтение применению препарата Деновель® 30 в день удаления вагинального кольца или трансдермального пластыря, но не позднее дня, когда необходимо следующее применение этих средств.

Переход с метода, базирующегося на применении лишь прогестагена из («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестогеном

Можно начать прием препарата Деновель® 30 в любой день после прекращения приема «мини-пили» (в случае импланта или внутриматочной системы – в день их удаления, в случае инъекции – вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в и триместре беременности

В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во II триместре

Рекомендуется начинать прием препарата с 21-28-го дня после родов или аборта во втором триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения КПК следует исключить беременность или дождаться наступления первой менструации.

Для женщин, кормящих грудью, см. раздел " применение в период беременности или кормления грудью».

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Если опоздание в приеме таблеткине превышает 12 часов, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку надо принять сразу, как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки необходимо принимать в привычное время.

Если опоздание с приемом таблеткипревышает 12 часов, контрацептивная защита может уменьшиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами.

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может составлять более 7 дней.

2. Адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться нижеуказанными рекомендациями:

§1 неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в привычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем больше риск беременности.

§2 неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в привычное время. При условии правильного приема таблеток в течение 7 дней перед пропуском нет необходимости применения дополнительных противозачаточных средств. Однако при пропуске более чем одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать другие методы контрацепции в течение 7 дней.

§3-я неделя

Риск снижения надежности возрастает при приближении семидневного интервала в приеме таблеток. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из двух нижеследующих вариантов, то не возникнет необходимости в применении дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. В противном случае рекомендуется придерживаться первого из нижеследующих вариантов и использовать дополнительные меры методы в течение следующих 7 дней.

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в привычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва между приемом таблеток из двух упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется кровотечение отмены до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток возможно кровомазання или прорывное кровотечение.
Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать из следующей упаковки.

Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемое кровотечение отмены в течение первого привычного перерыва в приеме препарата, то вероятна беременность.

Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта возможно неполное всасывание препарата; в таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если лечение началось в течение 3-4 часов после приема препарата, как можно быстрее необходимо принять новую таблетку. Если прошло более 12 часов, приемлемым является рекомендация, приведенная выше в разделе «Способ применения и дозы», подпункт «Что делать в случае пропуска приема таблетки». Если женщина не хочет менять свой график применения таблеток, ей необходимо принять дополнительную таблетку(и) из следующей упаковки.

Как отсрочить наступление кровотечения отмены

Чтобы задержать кровотечение отмены, следует продолжать принимать таблетки препарата из новой упаковки и не делать перерыва в применении препарата. Если есть желание, срок приема можно продлить вплоть до окончания таблеток из второй упаковки. При этом возможно наблюдаться прорывное кровотечение или кровомазание. Регулярное применение препарата Деновель® 30 восстанавливают после привычного семидневного перерыва в приеме таблеток.

Чтобы сместить время наступления кровотечения отмены на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и больший риск прорывного кровотечения или кровомазання течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления кровотечения отмены).

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не применять. Препарат Деновель® 30 не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Деновель® 30протипоказаний женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени. См. также раздел "противопоказания".

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Деновель® 30спеціально не изучали с участием пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения для этой группы пациенток.

Дети.

Препарат показан для применения только после наступления менструаций.

Передозировка.

Острая токсичность при комбинированной передозировке диеногеста и этинилэстрадиола очень низкая. Вероятность возникновения симптомов интоксикации низкая даже у детей, которые случайно приняли несколько таблеток.

При передозировке возможны тошнота, рвота, у девушки незначительное кровотечение из влагалища.

Лечение. Никаких антидотов не существует. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Данные о частоте побочных реакций на препарат, о которых сообщалось в клинических исследованиях (N= 4, 942) с применением этинилэстрадиола/дієногесту как орального контрацептива, в обобщенном виде приведены в таблице ниже. В пределах каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени их тяжести. Частота определяется следующим образом: частые (≥ 1/100 - < 1/10), нечастые (≥ 1/1 000 - < 1/100) и редкие (≥ 1/10 000 - < 1/1 000). Перечень дополнительных побочных реакций на препарат, которые были обнаружены только во время постмаркетингового наблюдения и частота возникновения которых не подвергалась оценке, приведен в графе «Частота неизвестна».

Таблица 3.

Классы систем органов (MedDRA)	Частые	Нечастые	Одиночные	Частота неизвестна
Инфекционные процессы и инвазии		вагинит/вульво-вагинит, вагинальный кандидоз или другие грибковые вульвовагинальные инфекции	сальпингоофорит, инфекция мочевыводящих путей, цистит, мастит, цервицит, грибковые инфекции, кандидоз, герпес ротовой полости, грипп, бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные заболевания
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)			лейомиома матки, липома молочной железы
Со стороны системы крови и лимфатической системы			анемия
Со стороны иммунной системы			гиперчувствительность
Со стороны эндокринной системы			вирильный синдром
Метаболические нарушения и нарушения питания		повышение аппетита	анорексия
Психические расстройства		подавленное настроение	депрессия, ментальные расстройства, бессонница, расстройства сна, агрессия	изменение настроения, повышение либидо, снижение либидо
Со стороны нервной системы	голов-ная боль	головокружение, мигрень	ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, дистония
Со стороны органов зрения			сухость слизистой оболочки глаза, раздражение глаз, осцилопсия, нарушение зрения	Не переноси-мость контактных линз
Со стороны органов слуха			внезапная потеря слуха, звон в ушах, вертиго, нарушение слуха
Со стороны сердца			кардиоваскулярные нарушения, тахикардия1
Со стороны сосудов		гипертензия, гипотензия	ВТЭ, АТЕ, ТЭЛА, тромбофлебит, диастолическая гипертензия, циркуляторные ортостатические нарушения, приливы, варикозное расширение вен, нарушения со стороны вен, болезненность по ходу вен
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения			астма, гипервентиляция
Со стороны ЖКТ		боль в брюшной полости2, тошнота, рвота, диарея	гастрит, энтерит, диспепсия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		акне, алопеция, висип3, свербіж4	дерматит аллергический, дерматит атопический/ нейродермит, экзема, псориаз, гипергидроз, хлоазма, нарушение пигментации/ гиперпигментация, себорея, перхоть, гирсутизм, заболевания кожи, кожные реакции, целлюлит, паукообразный невус	крапивница, узелковая эритема, мультиформная эритема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани			боль в спине, дискомфорт в мышцах и костях, миалгия, боль в конечностях
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	болезненность молочных залоз5	аномальные кровотечения відміни6, межменструальные кровотечі7, увеличение молочных залоз8, отек молочных желез, дисменорея, генитальные/ вагинальные выделения, киста яичника, тазовая боль	дисплазия шейки матки кисты придатков матки боль в придатках матки, киста молочной железы, фиброзно-кистозная мастопатия, диспареунии, галакторея, нарушение менструального цикла	выделения из молочных желез
Общие расстройства и нарушения в месте введения		повышенная втомлюваність9	боль в грудной клетке, периферические отеки, гриппоподобное состояние, воспаление, пирексия, раздражительность	задержка жидкости
Данные обследований		увеличение массы тела	повышение уровня триглицеридов в крови, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, изменения массы тела
Врожденные, семейные и генетические нарушения			проявления бессимптомной полимастии

1включая увеличение частоты сердечных сокращений

2включая боль в верхней и нижней части живота, дискомфорт в брюшной полости / вздутие живота

3включая макулярную сыпь

4включая генерализованный зуд

5включая ощущение дискомфорта и напряженности молочных желез

6включая меноррагию, гипоменорею, олигоменорею и аменорею

7 в том числе вагинальные кровотечения и метроррагии

8включаючи нагрубание и набухание молочных желез

9 в том числе слабость и недомогание

Наиболее подходящий термин MedDRA используется для описания каждой побочной реакции. Синонимы или связанные состояния не приведены, но должны быть приняты во внимание.

Описание отдельных побочных реакций

Сообщалось о перечисленных ниже серьезных побочных явлениях, у женщин, принимающих КПК которые рассматриваются в разделе " особенности применения»:

Опухоли

• частота диагностирования рака молочной железы незначительно повышена среди женщин, принимающих КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет возникает редко, то избыточное количество случаев является небольшим по сравнению с общим риском возникновения рака молочной железы. О причинной связи с приемом УПК неизвестно.

* опухоли печени

* рак шейки матки

Другие заболевания/состояния

• Женщины с гипертриглицеридемией (повышенный риск возникновения панкреатита при приеме КПК).

* Артериальная гипертензия.

• Возникновение или ухудшение состояний/заболеваний, окончательного подтверждения связи которых с приемом КПК нет: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; малая хорея; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

* У женщин с наследственной склонностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызывать возникновение или обострение симптомов ангионевротического отека.

* Нарушение функции печени

* Изменения в переносимости глюкозы или влияние на периферическую инсулинорезистентность.

* Болезнь Крона, язвенный колит.

* Хлоазма.

Виды взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или неэффективности контрацепции может быть вызвана взаимодействием других препаратов (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозрительных побочных реакциях очень важны. Медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью системы национальной отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.

Упаковка. По 21 таблетке в блистере; по 1 или по 3 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. МИБе ГмбХ Арцнаймиттель.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксония-Анхальт, 06796, Германия.