ДАРУНАВИР КРКА таблетки 400 мг

КРКА, д.д., Ново место

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 400 мг
Таблетки, 600 мг
Таблетки, 800 мг

Таблетки, 400 мг

Упаковка

Флакон №30x2

Флакон №30x2

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ПРЕЗИСТА 75 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина(UA)

Таблетки

Rp

ДАНАВИР 400 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДАРУНАВИР

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17159/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 02.01.2024
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг дарунавира
  • Торговое наименование: ДАРУНАВИР КРКА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить флакон плотно закрытым для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы.

Упаковка

Флакон №30x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДАРУНАВИР КРКА таблетки 400 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Дарунавир КРКА

(Darunavir KRKA)

Состав:

действующее вещество: дарунавир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 или 800 мг дарунавира;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, тип А; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный безводный; силиконизированная целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; пленочная оболочка: пленочная смесь (смесь поливинилового спирта, макрогола, титана диоксида, талька); железа оксид желтый (только для таблеток по 400 мг); железа оксид красный.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химическиесвойства:

400 мг: желтовато-коричневые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 1» с одной стороны.

800 мг: коричневато-красные, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 3» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05AE10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризацию и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) (KD 4, 5×10 -12 М). Он избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Противовирусная активностьin vitro

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1, 2-8, 5 нМ (0, 7-5, 0 нг/мл). Дарунавир демонстрирует антивирусную активностьin vitroпротив широкого спектра вирусов группы ВИЧ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС50 в пределах от < 0, 1 до 4, 3 нМ. Эти значения ЕС50 значительно ниже 50 % диапазона клеточных токсических концентраций (от 87 мкМ до > 100 мкМ).

Резистентность

In vitroселекция резистентных к дарунавиру вирусов из дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет). Отобранные вирусы были не способны к росту при наличии дарунавира в концентрациях более 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и выявляли пониженную чувствительность к дарунавиру (диапазон: 23-50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавиру у вирусов, появлявшихся в процессе в эксперимента по отбору, не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы.

Применение антиретровирусной терапии показало, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавіру с низкой дозой ритонавира снижалась, если в начале лечения было 3 или более мутаций, которые вызывали резистентность к дарунавіру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.

Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым ранее не применяли антиретровирусную терапию и которых впервые лечили дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрестная резистентность

Было доказано, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы (ИП), остаются чувствительными к дарунавиру; перекрестной резистентности с другими Ипне наблюдалось.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства дарунавира, который применялся в комбинации с ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем, изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Экспозиция дарунавира была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев. Увеличение экспозиции дарунавира у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению со здоровыми добровольцами можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в результате чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы, тем самым увеличивая концентрацию дарунавира в плазме.

Дарунавир метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A. Ритонавир или другой фармакокинетический усилитель подавляет ферменты CYP3A и таким образом существенно увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.

Абсорбция

После перорального применения дарунавир быстро абсорбируется. Максимальная концентрация дарунавира в плазме при наличии низкой дозы ритонавира достигается через 2, 5-4, 0 часа.

Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира 600 мг при пероральном применении составляет примерно 37% и увеличивается до 82% при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного перорального приема 600 мг дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки (см. раздел «особенности применения»).

При применении натощак относительная биодоступность дарунавира при наличии низкой дозы ритонавира или другого фармакокинетического усилителя была ниже, чем при применении во время употребления пищи. Таким образом, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем во время еды. Тип пищи не влияет на воздействие дарунавира.

Распределение

Примерно 95% дарунавира связывается с белками плазмы крови. Дарунавир связывается прежде всего с AAG.

После внутривенного введения объем распределения дарунавира составлял 88, 1 ± 59, 01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СВ)) и увеличивался до 131 ± 49, 91 (среднее значение ± СВ) при наличии 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Биотрансформация

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой CYP, почти исключительно ИЗОФЕРМЕНТОМ СУРЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю исходного действующего вещества. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окисленные метаболиты дарунавира; активность всех метаболитов относительно дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 раз меньше активности самого дарунавира.

Вывод

После однократного применения 400/100 мг 14С-дарунавира с дозой ритонавира, примерно 79, 5% и 13, 9% введенного 14С-дарунавира определялись в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавіру приходилось примерно 41, 2 % и 7, 7 % введенной дозы в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составлял примерно 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром.

Клиренс дарунавира после внутривенного введения только дарунавира (150 мг) составлял 32, 8 л/час и 5, 9 л/час с низкой дозой ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавіру в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у детей в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела ≥20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавіру/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавіру в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела 15-20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавіру/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавіру в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥40 кг, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавіру/ритонавира в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 1 раз в сутки можно применять для лечения подростков в возрасте от 12 до18 лет с массой тела > 40 кг, которым ранее применяли антиретровирусное лечение и которые не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs)* и количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток/106/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Фармакокинетика дарунавіру в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 14 кг до < 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавіру/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, подтверждено схемы дозирования дарунавіру/ритонавира 1 раз в сутки для детей с массой тела ≥15 кг, которым ранее не применяли антиретровирусную терапию или которым уже применяли антиретровирусную терапию, с отсутствующими мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs)* и количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток/106/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют значительные расхождения фармакокинетических параметров дарунавира в возрастном диапазоне (18-75 лет). Однако доступны лишь ограниченные данные относительно пациентов в возрасте от 65 лет и старше.

Пол

Было обнаружено несколько более высокое (16, 8 %) воздействие дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у мужчин. Это расхождение не считается клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования баланса масс с применением 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что примерно 7,7% принятой дозы дарунавира было выведено с мочой в неизмененном виде.

Отсутствуют значительные отличия фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл / мин) (см. разделы «особенности применения» и «способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. При одновременном применении дарунавіру с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавіру в плазме крови пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью была схожей с таковой у здоровых добровольцев.

Однако концентрация свободной фракции дарунавира была выше примерно на 55 % (класс Аза классификацией Чайлда-пью) и 100% (класс Вза классификацией Чайлда-пью) соответственно. Клиническая важность этого повышения неизвестна, поэтому следует применять дарунавир с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не исследовалось (см. разделы «противопоказания», «особенности применения», «способ применения и дозы»).

Беременность и послеродовой период

Общая экспозиция дарунавіру/ритонавира после приема в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки и 800/100 мг 1 раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (то есть активного) дарунавира были менее сниженными в период беременности по сравнению с послеродовым периодом из-за повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом.

Клинические характеристики.

Показания.

Дарунавир КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавира или другого фармакокинетического усилителя и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Дарунавир КРКА, таблетки по 400 мг и 800 мг, показан для обеспечения необходимого режима дозирования при лечении инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с массой тела ≥40 кг:

· каким ранее не применяли антиретровирусное лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»);

  • которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение и у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs), при количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и с количеством CD4+ ≥100 клеток/106/л. Следует руководствоваться результатам генотипического тестирования при рассмотрении вопроса о начале применения дарунавіруцій группе пациентов(см. разделы«Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к дарунавиру или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда-пью).

Одновременное применение с любым из лекарственных средств, приведенных ниже, из-за возможности снижения концентраций дарунавира, ритонавира и другого фармакокинетического усилителя и потери терапевтического эффекта *, & .

Для дарунавира, усиленного ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем:

- комбинация лопинавир / ритонавир& ;

- мощные индукторы СУР3А4 – рифампицин и растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя(Hypericum perforatum). Ожидается, что одновременное применение будет снижать концентрации дарунавира, ритонавира и другого фармакокинетического усилителя, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности*,&.

Для дарунавира усиленного другим фармакокинетическим усилителем, кроме ритонавира:

- дарунавир, усиленный другим фармакокинетическим усилителем, более чувствителен к индукции ферментов СУР3А в отличие от дарунавира, усиленного ритонавиром. Противопоказано одновременное применение с мощными индукторами СУР3А, поскольку это может снизить экспозицию этого фармакокинетического усилителя и дарунавира и привести к потере терапевтического эффекта. К мощным индукторам СУР3А относят, например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин*,&.

Усиленный ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем дарунавир подавляет выведение из организма действующих веществ, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изоферментов СУР3А, что приводит к увеличению экспозиции сопутствующего препарата. Поэтому одновременное применение с такими препаратами, увеличение концентрации которых в плазме связано с развитием серьезных и / или угрожающих жизни побочных эффектов, противопоказано (для дарунавира, усиленного ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем). К таким препаратам относятся:

− альфузозин (антагонист α1-адренорецепторов);

− амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин (антиаритмические/антиангинальные лекарственные средства);

− астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);

− колхицин при применении пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью (средство против подагры) & .

- препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргоновин);

− елбасвір/гразопревір (прямого противовирусного действия на возбудитель гепатита С);

− цизаприд (препараты, увеличивающие моторику пищеварительного тракта);

− луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (антипсихотики/нейролептики);

- триазолам, пероральный мидазолам (седативные/снотворные) (предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. В разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа);

− симвастатин и ловастатин (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы)& ;

− тикагрелор (антитромбоцитарные препараты)& .

* см. раздел " особенности применения»;

& см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Профиль взаимодействий дарунавира может варьироваться в зависимости от фармакокинетического усилителя. Поэтому рекомендации по одновременному применению дарунавира с другими лекарственными средствами отличаются в зависимости от того, чем усилен дарунавир - ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»). Также следует с осторожностью проводить лечение в период после замены фармакокинетического усилителя с ритонавира на другой (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира в плазме крови (ритонавир как фармакокинетический усилитель)

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Ожидается, что лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению концентрации этих соединений, а затем и дарунавира в плазме крови, что прежде всего вызывает потерю терапевтического эффекта и возможное развитие резистентности (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»). К противопоказанных индукторов CYP3A относятся рифампицин, растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя, и лопинавир.

Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, подавляющими CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, индинавир, системные азолы, в том числе кетоконазол и клотримазол) не рекомендуется; эти взаимодействия описаны в таблице 1.

Лекарственные средства, которые влияют на уровень дарунавира в плазме крови (отличный от ритонавира фармакокинетический усилитель)

Дарунавир и определенный фармакокинетический усилитель метаболизируются изоферментами CYP3A, поэтому одновременное применение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтических концентрации дарунавира в плазме. Дарунавир, усиленный этим фармакокинетическим усилителем, более чувствителен к индукции ферментов СУР3А в отличие от дарунавира, усиленного ритонавиром: одновременное применение дарунавира и фармакокинетического усилителя с мощными индукторами CYP3A (например, с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение дарунавира, усиленного этим фармакокинетическим усилителем, со слабыми и умеренными индукторами CYP3A (например, эфавиренцем, этравирином, невирапином, боцепревиром, телапревиром, флутиказоном и бозентаном) не рекомендуется (см. таблицу 1).

Относительно одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4, применяются такие же рекомендации, независимо от того, чем усилен дарунавир ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем (см. раздел выше).

Лекарственные средства, на которые может влиять дарунавир, усиленный ритонавиром

Дарунавир и ритонавир – ингибиторы CYP3A, CYP2D6 и Р-гп. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A и/или CYP2D6 или транспортируются Г-гп, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что со своей стороны может быть причиной их усиленного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочек.

Комбинацию дарунавіру с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A и увеличение системной экспозиции которых может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочных эффектов (узкий терапевтический индекс) (см. раздел «Противопоказания»).

Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного перорального приема 600 мг дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Другой фармакокинетический усилитель при одновременном применении с 800 мг дарунавира 1 раз в сутки усиливает фармакокинетические параметры дарунавира подобно ритонавиру, поэтому дарунавир следует принимать только с фармакокинетическим усилителем (см. раздел «фармакокинетика»).

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромами СУР2С9, СУР2С19 и CYP2D6, показали повышение активности СУР2С9 и СУР2С19 и угнетение активности CYP2D6 при применении комбинации дарунавир/ритонавир, что можно объяснить применением низких доз ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может увеличить или удлинить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавіру и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются СУР2С9 (например, варфарином) и СУР2С19 (например, метадоном), может привести к снижению системного влияния этих лекарственных средств, что может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Хотя влияние на СУР2С8 исследовалось лишьin vitro, одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, преимущественно метаболизируются СУР2С8 (например, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного влияния таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Ритонавир подавляет белки-транпортеры Р-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1B3, поэтому одновременное применение с субстратами этих транспортеров может вызвать повышение концентрации этих веществ в плазме крови (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан; см. таблицу 1).

Лекарственные средства, на которые может воздействовать дарунавир, усиленный отличным от ритонавира фармакокинетическим усилителем

Рекомендации по влиянию усиленного ритонавиром дарунавира на другие лекарственные средства в отношении субстратов CYP3A4, CYP2D6, Р-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1B3, также могут быть применены к дарунавиру, усиленному другим фармакокинетическим усилителем (см. разделы выше). Другой фармакокинетический усилитель при одновременном применении с 800 мг дарунавира 1 раз в сутки усиливает фармакокинетические параметры дарунавира подобно ритонавиру (см. раздел «фармакокинетика»).

В отличие от ритонавира, другой фармакокинетический усилитель не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1.

Таблица взаимодействий

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Некоторые исследования взаимодействия (отмеченные в таблице «#») проводили с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования (см. раздел «способ применения и дозы»). Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены, показан клинический мониторинг безопасности.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от фармакокинетического усилителя, поэтому дарунавир может иметь различные рекомендации по применению с сопутствующими препаратами в зависимости от того, усилена ли комбинация ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем. Исследования взаимодействий, приведенные в таблице, не проводились с дарунавиром, усиленным отличным от ритонавира фармакокинетическим усилителем.

Если не указано иное, могут быть применены те же самые рекомендации по дозировке.

Взаимодействия дарунавира / ритонавира с антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами указаны в таблице 1 (не определено – НВ). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра базируется на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125 %.

В таблице 1 конкретный усилитель указывается, если рекомендации отличаются.

Если же рекомендации такие же, как и для одновременного применения дарунавира с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем, применяется термин «усиленный дарунавир».

Таблица 1

Взаимодействия с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозировке

Лекарственное средство по направлениям лечения

Взаимодействие

Изменение среднего геометрического значения (%)

Рекомендации по одновременному применению

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ

Ингибиторы переноса молекулярной цепи интегразы

Долутегравир

долутегравир AUC ↓ 22 %

долутегравир С24год ↓38 %

долутегравир Cmax ↓ 11 %

дарунавир ↔*

* Согласно сравнительных данных перекрестных исследований и исторических данных по фармакокинетике

Усиленный дарунавир и долутегравир можно применять без коррекции доз.

Элвитегравир

элвитегравир AUC ↔

элвитегравир Cmin ↔

элвитегравир Cmax ↔

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 17%

дарунавир Cmax ↔

При одновременном применении дарунавира с низкой дозой ритонавира (600/100 мг 2 раза в сутки) в комбинации с элвитегравиром, доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Комбинацию дарунавира с другим фармакокинетическим усилителем нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления, поскольку рекомендации по дозировке для таких комбинаций не установлены. Фармакокинетика и рекомендации по дозировке для других доз дарунавира или для применения в комбинации с элвитегравиром/кобицистатом не установлены. Поэтому применение дарунавира с низкой дозой ритонавира в любых дозах, кроме дозировки 600 мг/100 мг 2 раза в сутки с элвитегравиром не рекомендуется. Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира с элвитегравиром на фоне приема другого фармакокинетического усилителя не рекомендуется.

Ралтегравир

Некоторые клинические исследования показали, что ралтегравир может привести к незначительному снижению концентрации дарунавира в плазме крови.

До сих пор влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не является клинически значимым. Усиленный дарунавир и ралтегравир можно применять без коррекции доз.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

400 мг 1 раз в сутки

диданозин AUC ↓ 9 %

диданозин Cmin НВ

диданозин Cmax ↓ 16 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↔

дарунавир Cmax ↔

Усиленный дарунавир и диданозин можно применять без коррекции доз. Диданозин следует применять натощак, поэтому его нужно принимать за 1 час до или через 2 часа после приема усиленного дарунавира с пищей.

Тенофовир дизопроксил

245 мг 1 раз в сутки

Тенофовир AUC ↑ 22 %

Тенофовир Cmin ↑ 37 %

Тенофовир Cmax ↑ 24 %

#дарунавир AUC ↑ 21 %

#дарунавир Cmin ↑ 24 %

#дарунавир Cmax ↑ 16 %

(↑ тенофовиру от эффекта MDR-1 транспорта в почечных канальцах)

При одновременном применении усиленного дарунавира в комбинации с тенофовиром рекомендуется контроль функции почек, особенно у пациентов с системным или почечным заболеванием или у пациентов, принимающих нефротоксические средства. При одновременном применении с определенным фармакокинетическим усилителем дарунавир снижает клиренс креатинина. См. раздел "особенности применения" при необходимости использования показателя клиренса креатинина для коррекции дозы тенофовира.

Абакавир

Емтрицитабін

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Не исследовалась. Поскольку пути элиминации разные в других НИОТ - зидовудина, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, что преимущественно выводятся почками, и абакавира, который не метаболизируется CYP450, не ожидается взаимодействия этих лекарственных средств и усиленного дарунавіру.

Усиленный дарунавир может применяться с этими НИОТ без коррекции доз.

При одновременном применении с определенным фармакокинетическим усилителем дарунавир снижает клиренс креатинина. См. раздел "особенности применения" при необходимости использования показателя клиренса креатинина для коррекции дозы емтрицитабина или ламивудина.

Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки

эфавиренц AUC ↑ 21 %

эфавиренц Cmin ↑ 17 %

эфавиренц Cmax ↑ 15 %

#дарунавир AUC ↓ 13 %

#дарунавир Cmin ↓ 31 %

#дарунавир Cmax ↓ 15 %

(↑эфавиренцу от угнетения CYP3A),

(↓ дарунавиру от индукции CYP3A).

При применении дарунавира с низкой дозой ритонавира в комбинации с эфавиренцем рекомендуется контролировать токсическое воздействие на центральную нервную систему, связанное с увеличением концентрации эфавиренца.

Эфавиренц в комбинации с дарунавиром / ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может вызвать недостаточное значение Смипдарунавира. Если эфавиренц необходимо применить в комбинации с дарунавиром / ритонавиром, следует назначать дозировку дарунавира / ритонавира по 600/100 мг 2 раза сутки (см. раздел «особенности применения»).

Одновременное применение с дарунавиром и другим фармакокинетическим усилителем не рекомендуется (см. раздел «особенности применения»).

Этравирин 100 мг 2 раза в сутки

этравирин AUC ↓ 37 %

этравирин Cmin ↓ 49 %

этравирин Cmax ↓ 32 %

дарунавир AUC ↑ 15 %

дарунавир Cmin ↔

дарунавир Cmax ↔

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы.

Одновременное применение с дарунавиром и другим фармакокинетическим усилителем не рекомендуется (см. раздел «особенности применения»).

Невирапин 200 мг 2 раза в сутки

невирапин AUC ↑ 27 %

невирапин Cmax ↑ 47 %

невирапин Cmax ↑ 18 %

#дарунавир: концентрации совпадали с предыдущими данными

(↑невирапина от угнетения CYP3A).

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с невирапином без коррекции доз.

Одновременное применение с дарунавиром и другим фармакокинетическим усилителем не рекомендуется (см. раздел «особенности применения»).

Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки

рилпивирин AUC ↑ 130 %

рилпивирин cmin ↑ 178 %

рилпивирин Cmax ↑ 79 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 11 %

дарунавир Cmax ↔

Усиленный дарунавир и рилпивирин можно применять без коррекции доз.

Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ – без дополнительного применения низкой дозы ритонавира†

Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки

атазанавир AUC ↔

атазанавир Cmin ↑ 52 %

атазанавир Cmax ↓ 11 %

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

Атазанавир: сравнение

атазанавира / ритонавира 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг 1 раз в сутки в комбинации с дарунавиром / ритонавиром

400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение

дарунавіру/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавіру/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки.

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с атазанавиром без коррекции доз.

Комбинацию дарунавира с другим фармакокинетическим усилителем нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP3A4.

Индинавир 800 мг 2 раза в сутки

Индинавир AUC ↑ 23 %

Индинавир Cmin ↑ 125 %

индинавир Cmax ↔

#дарунавир AUC ↑ 24 %

#дарунавир Cmin ↑ 44 %

#дарунавир Cmax ↑ 11 %

Индинавир: сравнение

индинавира / ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ритонавиром 800/400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение

дарунавиру / ритонавиру 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.

При применении в комбинации с дарунавиром с низкой дозой ритонавира может быть необходимо снижение дозы индинавира с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.

Комбинацию дарунавира с другим фармакокинетическим усилителем нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP3A4.

Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки

#дарунавир AUC ↓ 26%

#дарунавир Cmin ↓ 42 %

#дарунавир Cmax ↓ 17 %

саквинавир AUC ↓ 6 %

саквинавир Cmin ↓ 18 %

саквинавир Cmax ↓ 6 %

Саквинавир: сравнение

саквинавира / ритонавира 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/дарунавира/ритонавира 1000/400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира / ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400/100 мг в комбинации с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.

Не рекомендуется применять дарунавир с низкой дозой ритонавира одновременно с саквинавиром. Комбинацию дарунавира с другим фармакокинетическим усилителем нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP3A4.

Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ – с одновременным применением низкой дозы ритонавира

Лопинавир / ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки.

Лопинавир/ритонавир 533/133, 3 мг 2 раза в сутки

лопинавир AUC ↑ 9 %

лопинавир Cmin ↑ 23 %

лопинавир Cmax ↓ 2 %

дарунавир AUC ↓ 38 %‡

дарунавир Cmin ↓ 51 %‡

дарунавир Cmax ↓ 21 %‡

лопинавир AUC ↔

лопинавир Cmin ↑ 13 %

лопинавир Cmax ↑ 11 %

дарунавир AUC ↓ 41 %

дарунавир Cmin ↓ 55 %

дарунавир Cmax ↓ 21 %

‡ данные основаны на нестандартизированной дозе

Вследствие уменьшения экспозиции (AUC) дарунавира на 40% соответствующие дозы комбинации не установлены. Поэтому одновременное применение усиленного дарунавира и комбинации препаратов лопинавир/ритонавир противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

АНТАГОНИСТ CCR5

Маравирок 150 мг 2 раза в сутки

маравирок AUC ↑ 305 %

маравирок Cmin НВ

маравирок Cmax ↑ 129 %

концентрации дарунавира и ритонавира совпадали с предыдущими данными

Доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с усиленным дарунавиром.

Антагонист α1-адренорецепторов

Альфузозин

На основании теоретических соображений ожидается, что дарунавир будет увеличивать концентрацию альфузозина в плазме крови (угнетение CYP3A).

Одновременное применение усиленного дарунавира и альфузозина противопоказано (см. раздел "противопоказания").

АНЕСТЕТИК

Альфентанил

Не исследовалась. Метаболизм альфентанила происходит с помощью ферментов CYP3A, поэтому может подавляться усиленным дарунавиром.

Одновременное применение с усиленным дарунавиром может требовать снижения дозы альфентанила и требует контроля риска развития удлиненного или отсроченного угнетения дыхания.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ / АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дизопирамид

Флекаинид

Мексилетин

Пропафенон

Амиодарон

Бепридил

Дронедарон

Лидокаин (системный)

Хинидин

Ранолазин

Не исследовалась. Ожидается, что усиленный дарунавир

будет увеличивать концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме крови (угнетение CYP3A).

Рекомендуется с осторожностью применять усиленный дарунавир с антиаритмическими препаратами и, по возможности, контролировать терапевтические концентрации этих препаратов.

Одновременное применение усиленного дарунавіру с амиодароном, бепридилом, дронедароном, системным лидокаином, хинидином или ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дигоксин 0, 4 мг однократно

дигоксин AUC ↑ 61 %

дигоксин Cmin НВ

дигоксин Cmax↑ 29 %

(↑ дигоксина от возможного угнетения P-гп).

Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется назначать наименьшую возможную дозу дигоксина в начале терапии в случае одновременного применения с усиленным дарунавиром. Дозу дигоксина необходимо титровать, чтобы получить желаемый терапевтический эффект при оценке общего клинического состояния пациента.

Антибиотик

Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки

Кларитромицин AUC ↑ 57 %

Кларитромицин Cmin ↑ 174 %

Кларитромицин Cmax ↑ 26 %

#дарунавир AUC ↓ 13 %

#дарунавир Cmin ↑ 1 %

#дарунавир Cmax ↓ 17 %

Концентрации 14-OH-кларитромицина не были обнаружены при применении в комбинации с дарунавиром / ритонавиром (↑кларитромицина через угнетение CYP3A и возможное угнетение P-гп).

Рекомендуется с осторожностью применять Кларитромицин одновременно с усиленным дарунавиром.

При применении пациентам с нарушениями функций почек см. инструкцию для медицинского применения кларитромицина для определения рекомендуемой дозы.

Антикоагулянты

Апиксабан

Дабигатрана этексилат

Ривароксабан

Не исследовалась. Одновременное применение усиленного дарунавира с этими антикоагулянтами может повышать их концентрацию (угнетение CYP3A и/или P-гп).

Одновременное применение усиленного дарунавира с этими антикоагулянтами не рекомендуется.

Варфарин

Не исследовалась. Концентрация варфарина может изменяться вследствие одновременного применения с усиленным дарунавиром.

Рекомендовано контролировать международное нормализованное отношение (МНО) при применении варфарина в комбинации с усиленным дарунавиром.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Фенобарбитал

Фенитоин

Не исследовалась. Ожидается, что фенобарбитал и фенитоин уменьшат концентрации дарунавира и его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция ферментов CYP450).

Дарунавир с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с этими препаратами.

Одновременное применение этих препаратов с дарунавиром и другим фармакокинетическим усилителем противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Карбамазепин

200 мг 2 раза в сутки

карбамазепин AUC ↑ 45 %

карбамазепин Cmin ↑ 54 %

карбамазепин Cmax ↑ 43 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 15 %

дарунавир Cmax ↔

Не рекомендуется менять дозу дарунавира / ритонавира. Если необходимо сочетать применение дарунавира / ритонавира с карбамазепином, состояние пациентов следует контролировать относительно возможных связанных с карбамазепином, побочных реакций. Для получения адекватного ответа необходимо контролировать концентрацию карбамазепина и титровать его дозу. По результатам исследований, доза карбамазепина может быть снижена на 25-50% при применении дарунавира/ритонавира.

Одновременное применение карбамазепина с дарунавиром и другим фармакокинетическим усилителем противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Антидепрессанты

Пароксетин

20 мг 1 раз в сутки

Сертралин

50 мг 1 раз в сутки

Амитриптилин

Дезипрамин

Имипрамин

Нортриптилин

Тразодон

пароксетин AUC ↓ 39 %

пароксетин Cmin ↓ 37 %

пароксетин Cmax ↓ 36 %

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

сертралин AUC ↓ 49%

сертралин Cmin ↓ 49%

сертралин Cmax ↓ 44%

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↓ 6%

#дарунавир Cmax ↔

В отличие от этих данных, при применении комбинации дарунавир / ритонавир применение дарунавира в комбинации с определенным фармакокинетическим усилителем может повышать концентрацию этих антидепрессантов в плазме крови (угнетение CYP2D6 и / или CYP3A). Одновременное применение усиленного дарунавира с этими антидепрессантами может повышать концентрацию антидепрессантов (угнетение CYP2D6 и/или CYP3A).

При одновременном применении усиленного дарунавира с антидепрессантами рекомендуется титрование дозы антидепрессантов в соответствии с клинической оценки ответа на лечение антидепрессантами.

Следует контролировать ответ на лечение антидепрессантами у пациентов, которые получают стабильные дозы антидепрессантов и начинают лечение усиленным дарунавиром.

При одновременном применении усиленного дарунавира и этих антидепрессантов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может быть необходимой коррекция дозы антидепрессантов.

ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Метформин

Не исследовалась. Согласно теоретическим данным, ожидается, что дарунавир в комбинации с определенным фармакокинетическим усилителем будет повышать концентрацию метформина в плазме (угнетение MATE1).

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента и корректировка дозы метформина при одновременном применении дарунавира с определенным фармакокинетическим усилителем (не касается, если дарунавир применяется с ритонавиром).

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Вориконазол

Не исследовалась. Ритонавир может уменьшать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментов CYP450).

Концентрация вориконазола может увеличиваться или уменьшаться при одновременном применении с дарунавиром в комбинации с другим фармакокинетическим усилителем (угнетение ферментов CYP450).

Вориконазол не следует применять с усиленным дарунавиром, кроме случаев, когда оценка соотношения польза / риск оправдывает применение вориконазола.

Кетоконазол

200 мг 2 раза в сутки

кетоконазол AUC ↑ 212 %

кетоконазол Cmin ↑ 868 %

кетоконазол Cmax ↑ 111 %

#дарунавир AUC ↑ 42 %

#дарунавир Cmin ↑ 73 %

#дарунавир Cmax ↑ 21 %

(угнетение CYP3A)

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение при применении с усиленным дарунавиром.

При необходимости одновременного применения суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.

Флуконазол

Позаконазол

Не исследовалась. Усиленный дарунавир может повышать плазменные концентрации противогрибковых средств (угнетение P-гп), а позаконазол или флуконазол могут повышать концентрацию дарунавіру (подавление CYP3A).

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение.

Итраконазол

Не исследовалась. Одновременное системное применение итраконазола и усиленного дарунавира может привести к повышению концентрации дарунавира и итраконазола в плазме (угнетение CYP3A).

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение при применении с усиленным дарунавиром.

При необходимости одновременного применения суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

Клотримазол

Не исследовалась. Одновременное системное применение клотримазола и усиленного дарунавира может привести к повышению концентрации дарунавира и/или клотримазола в плазме. Дарунавир Auc24ч ↑ 33% (на основе популяционной фармакокинетической модели).

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение при необходимости применения клотримазола и усиленного дарунавира.

СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ

Колхицын

Не исследовалась. Одновременное применение колхицина и усиленного дарунавира может увеличить экспозицию колхицина (угнетение CYP3A и/или P-гликопротеина).

Пациентам с нормальной функцией печени или почек рекомендуется уменьшить дозу колхицина или сделать перерыв в лечении колхицином, если необходимо применение усиленного дарунавира. Одновременное применение усиленного дарунавира с колхицином пациентам с нарушениями функции почек или печени противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов

артеметер AUC ↓ 16 %

артеметер Cmin ↔

артеметер Cmax ↓ 18 %

дигідроартемізин AUC ↓ 18 %

дигідроартемізин Cmin ↔

дигідроартемізин Cmax ↓ 18 %

люмефантрин AUC ↑ 175 %

люмефантрин Cmin ↑ 126 %

люмефантрин Cmax ↑ 65%

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 13 %

дарунавир Cmax ↔

Применение усиленного дарунавира и артеметера / люмефантрина возможно без коррекции доз, однако в связи с увеличением экспозиции люмефантрину комбинацию следует применять с осторожностью.

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин

Рифапентин

Не исследовалась. Рифампицин и рифапентин являются сильными индукторами СУР3А, они могут привести к существенному снижению концентрации других ингибиторов протеазы и, как следствие, – к вирусологической неудачи и развития резистентности (индукция ферментов CYP450). Во время попыток преодолеть уменьшения экспозиции повышением дозы других ингибиторов протеазы с низкими дозами ритонавира при применении рифампицина очень часто наблюдались реакции со стороны печени.

Одновременное применение усиленного дарунавира и рифапентина не рекомендуется.

Одновременное применение рифампицина с усиленным дарунавиром противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Рифабутин

150 мг через день

рифабутин AUC * * ↑ 55 %

рифабутин Cmin * * ↑ НВ

рифабутин Cmax * * ↔

дарунавир AUC ↑ 53 %

дарунавир Cmin ↑ 68%

дарунавир Cmax ↑ 39 %

** сумма активной фракции рифабутина (исходное лекарственное вещество + метаболит 25-О-дезацетил).

Исследования взаимодействия показали сравнении системные экспозиции рифабутина при применении 300 мг рифампицина 1 раз в сутки отдельно и 150 мг 1 раз в 2 суток в комбинации с дарунавіром/ритонавиром (600/100 мг 2 раза в сутки) с 10-кратным увеличением суточной экспозиции активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутину. Кроме того, AUC суммы действующих веществ рифабутина (неизменная исходная субстанция + метаболит 25-О-дезацетил) увеличилась в 1, 6 раза, тогда как Смахзалишалась сопоставимой. Данные сравнения со стандартной дозой 150 мг 1 раз в сутки отсутствуют (рифабутин является индуктором и субстратом ферментов цитохрома СУР3А). В исследованиях взаимодействия наблюдалось увеличение системной экспозиции дарунавира при одновременном применении комбинации дарунавира и 100 мг ритонавира с рифабутином (150 мг 1 раз в 2 суток).

Снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг в сутки (до 150 мг рифампицина 1 раз в 2 суток) и повышенный контроль связанных с рифабутином побочных реакций необходимо для пациентов, которые применяют комбинацию дарунавіру с ритонавиром. В случае недостаточной безопасности следует проводить дальнейшее увеличение интервала дозирования рифабутина и / или мониторинг уровня рифабутина.

Следует учитывать во внимание официальные руководства относительно соответствующего лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов.

На основании данных по безопасности дарунавира / ритонавира, увеличение экспозиции дарунавира при применении рифабутина не требует корректировки дозы дарунавира/ритонавира.

На основании данных фармакокинетического моделирования уменьшение дозы на 75 % также следует применять пациентам, которые получают рифабутин в дозах, других чем 300 мг в сутки.

Одновременное применение дарунавира и другого фармакокинетического усилителя с рифабутином не рекомендуется.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Дазатиниб

Нилотиниб

Винбластин

Винкристин

Эверолимус

Не исследовалась. Ожидается, что усиленный дарунавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых средств в плазме (угнетение CYP3A).

Концентрации этих лекарственных средств могут повышаться при одновременном применении с усиленным дарунавиром, в результате чего возможно увеличение частоты побочных реакций, связанных с приемом этих препаратов.

Следует с осторожностью назначать эти противоопухолевые средства одновременно с усиленным дарунавиром.

Одновременное применение эверолимуса с усиленным дарунавиром не рекомендуется.

АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ СРЕДСТВА

Тикагрелор

Не исследовалась. Одновременное применение с усиленным дарунавиром может вызвать значительное увеличение AUC тикагрелора.

Одновременное применение усиленного дарунавира и тикагрелора противопоказано.

Рекомендуется применение других антитромбоцитарных средств, которые не зависят от подавления или индукции ферментов CYP (например прасугрель).

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕЙРОЛЕПТИКИ

Кветиапин

Не исследовалась. Ожидается, что усиленный дарунавир будет повышать концентрацию этих антипсихотических средств в плазме (угнетение CYP3A).

Одновременное применение усиленного дарунавира с кветиапином противопоказано, поскольку может вызвать увеличение кветиапинозависимой токсичности. Повышенные концентрации кветиапина могут привести к коме.

Перфеназин

Рисперидон

Тиоридазин

Пимозид

Сертиндол

Не исследовалась. Ожидается, что усиленный дарунавир будет повышать концентрацию этих антипсихотических средств в плазме (угнетение CYP2D6 и/или P-гп).

Может возникнуть необходимость снижении дозы этих препаратов при одновременном применении с усиленным дарунавиром.

Одновременное применение усиленного дарунавира и пимозида или сертиндола противопоказано.

БЕТА-БЛОКАТОРЫ

Карведилол

Метопролол

Тимолол

Не исследовалась. Ожидается, что усиленный дарунавир будет повышать концентрацию этих бета-блокаторов в плазме (угнетение CYP2D6).

Рекомендуемое клиническое наблюдение при одновременном применении усиленного дарунавира с бета-блокаторами. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амлодипин

Дилтиазем

Фелодипин

Никардипин

Нифедипин

Верапамил

Не исследовалась. Ожидается, что усиленный дарунавир может повышать концентрацию блокаторов кальциевых каналов в плазме (угнетение CYP3A и/или CYP2D6).

Рекомендовано клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными эффектами при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с усиленным дарунавиром.

Кортикостероиды

Кортикостероиды, преимущественно метаболизируются с помощью CYP3A (включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)

Флутиказон: в клинических исследованиях при одновременном применении 100 мг ритонавира в капсулах 2 раза в сутки и 50 мкг интраназального флутиказону пропионату (4 раза в сутки) в течение 7 дней здоровыми добровольцами, концентрация флутиказону пропионату в плазме значительно увеличивалась, тогда как внутренний уровень кортизола снижался примерно до 86 % (90 % ДИ 82-89 %). Больший эффект может ожидаться при ингаляционном пути введения флукатизону. Влияние системного приема кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, отмечали у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказон. Влияние высокой системной экспозиции флутиказона на уровень ритонавира в плазме неизвестно.

Другие кортикостероиды: взаимодействие не исследовалось. Концентрации этих лекарственных средств в плазме могут увеличиваться при одновременном приеме с дарунавиром с низкой дозой ритонавира, что приводит к уменьшению концентрации кортизола в сыворотке крови.

Одновременное применение дарунавіру с низкой дозой ритонавира и кортикостероидов, которые метаболизируются с помощью CYP3A (например, флутиказону пропионату или других ингаляционных кортикостероидов может увеличить риск развития системных кортикостероидных эффектов, включая сидром Кушинга и супресію надпочечников.

Одновременное применение совместно с кортикостероидами, которые метаболизируются с помощью CYP3A, не рекомендуется, за исключением случаев потенциальной преимущества лечения над риском, когда состояние пациентов следует контролировать по появлению системных кортикостероидных эффектов.

Следует рассмотреть возможность применения альтернативных кортикостероидов, менее зависимых от метаболизма CYP3A, например беклометазону для интраназального или ингаляционного применения, особенно для длительного применения.

Дексаметазон

(для системного применения)

Не исследовалась. Дексаметазон может уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови (индукция CYP3A).

Следует с осторожностью применять системный дексаметазон для системного применения с усиленным дарунавиром.

АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Бозентан

Не исследовалась. Одновременное системное применение бозентана и усиленного дарунавира может привести к повышению концентрации бозентана в плазме.

Ожидается, что бозентан уменьшит концентрацию дарунавира и / или его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция CYP3A).

При одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира следует наблюдать за переносимостью бозентана пациентом.

Одновременное применение дарунавира и другого фармакокинетического усилителя с бозентаном не рекомендуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВГС))

Ингибиторы NS3-4A

Елбасвір/газопревір

Дарунавир с низкой дозой ритонавира может повышать экспозицию газопревіру (подавление CYP3A и OATP1B).

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и элбасвира/газопревира противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Телапревир 750 мг каждые 8 часов

телапревир AUC ↓ 35 %

телапревир cmin ↓ 32 %

телапревир Cmax ↓ 36 %

дарунавир AUC12 ↓ 40 %

дарунавир Cmin ↓ 42 %

дарунавир Cmax ↓ 40 %

Не рекомендуется применять усиленный дарунавир одновременно с телапревиром.

Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки

боцепревир AUC ↓ 32 %

боцепревир cmin ↓ 35 %

боцепревир Cmax ↓ 25 %

дарунавир AUC ↓ 44 %

дарунавир Cmin ↓ 59 %

дарунавир Cmax ↓ 36 %

Не рекомендуется применять усиленный дарунавир одновременно с боцепревиром.

Симепревир

симепревир AUC ↑ 159 %

симепревир cmin ↑ 358 %

симепревир Cmax ↑ 79 %

дарунавир AUC ↑ 18 %

дарунавир Cmin ↑ 31 %

дарунавир Cmax ↔

Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при применении в комбинации с дарунавиром / ритонавиром, по сравнению с дозой 150 мг в группе приема только симепревира.

Не рекомендуется применять усиленный дарунавир одновременно с симепревиром.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Экстракт зверобоя(Hypericum perforatum)

Не исследовалась. Ожидается, что экстракт зверобоя уменьшит концентрацию дарунавира и / или его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция CYP450).

Усиленный дарунавир не следует применять одновременно со средствами, содержащими экстракт зверобоя (см. раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, его применение надо прекратить и по возможности проверить уровень вирусов. Экспозиция дарунавира (а также экспозиция ритонавира) может повыситься после прекращения применения экстракта зверобоя.

Эффект индукции может длиться не менее 2 недель после прекращения лечения экстрактом зверобоя.

ИНГИБИТОРЫ HMG COA РЕДУКТАЗЫ

Ловастатин

Симвастатин

Не исследовалась. Ожидается, что ловастатин и симвастатин могут иметь заметно большие концентрации в плазме крови при одновременном применении с усиленным дарунавиром (угнетение CYP3A).

Повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут вызвать миопатию, в т. ч. рабдомиолиз. Поэтому одновременное применение усиленного дарунавира с ловастатином и симвастатином противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки

аторвастатин AUC ↑ в 3-4 раза

аторвастатин Cmin ↑ ≈ 5, 5-10 раз

аторвастатин Cmax ↑ ≈ 2 раза

#дарунавир

Если желательно применение аторвастатина и усиленного дарунавира, рекомендуется начальная доза аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Постепенное увеличение дозы аторвастатина нужно осуществлять согласно клинического ответа.

Правастатин 40 мг, разовая доза

правастатин AUC ↑ 81 %¶

правастатин Cmin НВ

правастатин Cmax ↑ 63 %

в ограниченной подгруппе пациентов наблюдалось увеличение в 5 раз

Если необходимо применение правастатина и усиленного дарунавира, рекомендуется наименьшая возможная начальная доза правастатина и ее титрование до достижения желаемого клинического эффекта, одновременно учитывая безопасность применения.

Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки

розувастатин AUC ↑ 48%║

розувастатин Cmax ↑ 144%║

║ согласно опубликованным данным

Если необходимо применение розувастатина и усиленного дарунавира, рекомендуется наименьшая возможная начальная доза розувастатина и ее титрование до достижения желаемого клинического эффекта, одновременно учитывая безопасность применения.

Антагонисты Н2-рецепторов

Ранитидин

150 мг 2 раза в сутки

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

Усиленный дарунавир можно применять одновременно с антагонистами Н2-рецепторов без корректировки дозы.

Иммуносупрессанты

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Эверолимус

Не исследовалась. Экспозиция этих иммуносупрессантов будет увеличиваться при одновременном применении с усиленным дарунавиром (угнетение CYP3A).

Рекомендовано осуществлять наблюдение за терапевтическими эффектами имуносупресантив при одновременном применении препаратов.

Одновременное применение эверолимуса с усиленным дарунавиром не рекомендуется.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ

Сальметерол

Не исследовалась. Одновременное применение сальметерола и усиленного дарунавира может привести к повышению концентрации сальметерола в плазме.

Одновременное применение сальметерола и усиленного дарунавира не рекомендуется. Эта комбинация может привести к повышенному риску нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, в т. ч. удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовой тахикардии при применении сальметеролу.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ / ЛЕЧЕНИЕ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Метадон

индивидуальная доза от 55 до150 мг 1 раз в сутки

R ( - ) метадон AUC ↓ 16 %

R ( - ) метадон Cmin ↓15 %

R ( - ) метадон Cmax↓24 %

комбинация дарунавира с определенным фармакокинетическим усилителем, наоборот, может увеличить концентрацию метадона в плазме (см. инструкцию для медицинского применения для определенного фармакокинетического усилителя).

Нет необходимости снижать дозу метадона в начале терапии с одновременным применением усиленного дарунавира. Однако увеличение дозы метадона может быть необходимо при длительном одновременном применении. Поэтому рекомендуется клиническое наблюдение, поскольку поддерживающая терапия может нуждаться в коррекции доз для некоторых пациентов.

Бупренорфин/налоксон

8/2 мг-16/4 мг 1 раз

на сутки

бупренорфин AUC ↓ 11 %

бупренорфин Cmin ↔

бупренорфин Cmax ↓ 8 %

норбупренорфин AUC ↑ 46 %

норбупренорфин Cmin ↑ 71 %

норбупренорфин Cmax ↑ 36 %

налоксон AUC ↔

налоксон Cmin НВ

налоксон Cmax ↔

Клиническое значение увеличения фармакокинетических параметров норбупренорфина не было установлено. При одновременном применении с усиленным дарунавиром коррекцию дозы бупренорфина можно не проводить, однако рекомендовано вести тщательное клиническое наблюдение относительно симптомов опиоидной интоксикации.

ЭСТРОГЕНОСОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Этинилэстрадиол

Норэтиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз в сутки

этинилэстрадиол AUC ↓ 44 %

этинилэстрадиол Cmin ↓ 62 %

этинилэстрадиол Cmax ↓ 32 %

норетиндрон AUC ↓ 14 %

норэтиндрон Cmin ↓ 30 %

норэтиндрон Cmax ↔

Альтернативные или дополнительные контрацептивные меры рекомендованы, когда эстрогеносодержащие контрацептивы применяются одновременно с усиленным дарунавиром. Пациентки, получающие эстрогены как гормональную заместительную терапию, должны находиться под клиническим наблюдением относительно признаков эстрогенной недостаточности.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА (ФДЭ-5)

Для лечения эректильной

дисфункции

Аванафил

Силденафил

Тадалафил

Варденафил

В исследовании взаимодействия " # " - сопоставимая системная экспозиция силденафила наблюдалась как при разовом приеме 100 мг силденафила отдельно, так и при одновременном применении разовой дозы силденафила 25 мг в комбинации с дарунавиром и низкой дозой ритонавира.

Одновременное применение аванафила с усиленным дарунавиром противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Одновременное применение других ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа с усиленным дарунавиром в лечении эректильной дисфункции следует проводить с осторожностью. Если показано одновременное применение усиленного дарунавира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, Рекомендуемая разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг на 48 часов, варденафила - 2, 5 мг на 72 часа, тадалафила - 10 мг на 72 часа.

Для лечения легочной артериальной гипертензии

Силденафил

Тадалафил

Не исследовалась. Одновременное применение силденафила или тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленным дарунавиром может увеличивать концентрацию силденафила или тадалафила в плазме крови (угнетение CYP3A).

Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии с одновременным применением усиленного дарунавира не установлена. Существует повышенный риск возникновения связанных с силденафилом побочных реакций (в т. ч. расстройств зрения, артериальной гипотензии, длительной эрекции и синкопе).

Поэтому одновременное применение усиленного дарунавира и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано (см. раздел «противопоказания»). Одновременное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленным дарунавиром не рекомендуется.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

Омепразол

20 мг 1 раз в сутки

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

Усиленный дарунавир можно применять одновременно с ингибиторами протонной помпы без корректировки дозы.

СЕДАТИВНЫЕ / СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Буспирон

Клоразепат

Диазепам

Естазолам

Флуразепам

Мидазолам (парентерально)

Золдипем

Мидазолам (пероральный)

Триазолам

Не исследовалась. Успокоительные / снотворные препараты в значительной степени метаболизируются СУР3А.

Одновременное применение с усиленным дарунавиром может значительно повысить концентрацию этих препаратов.

Одновременное применение парентерального мидазолама с усиленным дарунавиром может значительно повысить концентрацию этого бензодиазепина. Данные относительно одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном повышении концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза.

При одновременном применении усиленного дарунавира с этими успокаивающими / снотворными препаратами рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может быть необходимым уменьшение дозы успокаивающих / снотворных препаратов.

Если парентеральный мидазолам применяют вместе с усиленным дарунавіром, это должно происходить в отделении интенсивной терапии или подобных ему условиях для обеспечения тщательного клинического наблюдения и оказания соответствующей медицинской помощи в случае угнетения дыхания и/или продленной седации. Следует оценить возможность коррекции дозы мидазолама, особенно если вводится больше, чем однократная доза.

Применение усиленного дарунавира с триазоламом или пероральным мидазоламом противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Эффективность и безопасность применения дарунавира и 100 мг ритонавира с любыми другими ингибиторами протеазы ВИЧ (например, с (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам установлено не было. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

Особенности применения.

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, нельзя исключать остаточный риск. Для предотвращения передачи вируса следует принимать меры безопасности в соответствии с государственными рекомендациями в этой области.

Рекомендовано проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Дарунавир всегда следует принимать перорально с фармакокинетическим усилителем, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (см. раздел «фармакокинетика»). Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии дарунавиром может быть необходимо ознакомиться с инструкцией для медицинского применения ритонавира или другого фармакокинетического усилителя.

Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной незначительно повысило концентрацию дарунавира. Не рекомендуется изменять дозу ритонавира или другого фармакокинетического усилителя.

Дарунавир связывается преимущественно с AAG. Это связывание с белком является индикатором насыщенности связи, зависящей от концентрации. Поэтому замещение белка лекарственными средствами, которые имеют более высокое сродство к связыванию с AAG, не исключено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение (режим дозирования – 1 раз в сутки)

Дарунавир в сочетании с низкой дозой ритонавира или другим фармакокінетичним усилителем 1 раз в сутки нельзя применять пациентам, которым уже применяли антиретровирусное лечение, с одной или более мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs), или при количества РНК ВИЧ-1 ≥100000 копий/мл, или с количеством CD4+ < 100 клеток/106/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР) другим чем ≥2 НИОТ у этой категории пациентов не изучались. Доступны ограниченные данные о пациентах с генетическими группами ВИЧ-1, отличными от группы В (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети

Дарунавир не следует применять детям в возрасте до12 лет с массой тела < 40кг.

Беременность

Дарунавир можно применять в период беременности только в случаях, когда польза от применения превышает потенциальные риски. Следует быть осторожными при применении беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию дарунавира (см. разделы «Фармакокинетика» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Поскольку информация о применении дарунавіру пациентами в возрасте от 65 лет ограничена, следует с осторожностью назначать дарунавир таким пациентам, поскольку у них чаще встречается ухудшение функции печени и сопутствующие заболевания либо получают сопутствующую терапию (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции со стороны кожи

В течение программы клинических исследований дарунавіру/ритонавира (N = 3063) в 0, 4 % пациентов были зафиксированы тяжелые реакции со стороны кожи, которые сопровождались лихорадкой и/или повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS-синдром (медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стивенса–Джонсона наблюдались редко (< 0, 1 %), в течение послерегистрационного периода зафиксированы случаи токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного екзантематозного пустулеза. Если развиваются признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи, следует немедленно прекратить применение дарунавира. Они могут включать (но не ограничиваются) тяжелые высыпания или высыпания, сопровождающиеся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах или суставах, волдырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией.

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпания чаще наблюдались при режимах применения дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира / ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира (см. раздел «Побочные реакции»).

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Пациентам с известной аллергией на сульфонаміди следует применять дарунавир с осторожностью.

Гепатотоксичность

Зафиксированы случаи медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) во время применения дарунавира.

В течение программы клинических исследований дарунавира/ритонавира (N = 3063) гепатит был зафиксирован у 0, 5% пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) дарунавир/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т. ч. с хроническим гепатитом В или С в активной фазе, имеют повышенный риск возникновения нарушений со стороны печени, включая тяжелые побочные реакции со стороны печени с потенциально летальными последствиями. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо ознакомиться с соответствующей информацией (см. инструкцию для медицинского применения этих лекарственных средств).

Перед началом лечения дарунавиром в комбинации с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем следует провести соответствующие анализы и контролировать состояние пациентов в течение лечения.

Необходим мониторинг уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнями трансаминаз, что были повышены до начала лечения, особенно во время первых месяцев терапии дарунавіром с низкой дозой ритонавира или другим фармакокінетичним усилителем.

При появлении новых или усилении существующих нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и/или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют дарунавир с низкой дозой ритонавира или другим фармакокінетичним усилителем, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с нарушениями функции печени

Безопасность и эффективность дарунавира не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печени, поэтому

препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует с осторожностью применять дарунавир.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет специальных оговорок или необходимости коррекции дозы дарунавира/ритонавира для пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку дарунавиру и ритонавиру свойственна высокая степень связывания с белками плазмы, гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Поэтому для таких пациентов нет специальных оговорок или необходимости коррекции дозы. Применение определенного фармакокинетического усилителя пациентам на диализе не исследовалось, поэтому нет рекомендаций по дозировке дарунавира с этим фармакокинетическим усилителем для этой категории пациентов.

Определенный фармакокинетический усилитель снижает расчетный клиренс креатинина путем угнетения тубулярной секреции креатинина. Это следует учитывать, назначая дарунавир в сочетании с этим фармакокінетичним усилителем пациентам, расчетный клиренс креатинина которых используется для корректировки доз других лекарственных средств (см. раздел «Способ применения и дозы» и инструкцию для медицинского применения для фармакокинетического усилителя).

До сих пор недостаточно данных для определения, связано ли одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и отличного от ритонавира фармакокинетического усилителя с повышенным риском побочных реакций со стороны почек по сравнению с режимами лечения, включающими только тенофовира дизопроксила фумарат без этого фармакокинетического усилителя.

Пациенты, больные гемофилией

Есть данные об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов дополнительно получали фактор VIII. Больше чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановления. Было выдвинуто предположение о причинной взаимосвязи, однако механизм этой связи не был установлен. Поэтому больных гемофилией следует предупреждать о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и параметры метаболизма

В течение антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов в крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем болезни и образом жизни. В некоторых случаях была установлена связь повышения уровня липидов с лечением, однако связь увеличения массы тела с лечением изучена недостаточно. Следует руководствоваться установками по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушение обмена липидов следует лечить согласно клинической практике.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекрозу обоснована многими факторами (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекрозу отмечались чаще у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ и/или длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они почувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднение движений.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале КАРТ может проявляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ, например можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызваннуюPneumocystis jiroveci(ранее известная какPneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть течения любого воспаления и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавира и низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.

Развитие аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса) также наблюдался в связи с иммунной реактивацією, однако период появления таких нарушений более вариабельный и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Фармакокинетический усилитель и лекарственные средства, применяемые одновременно

Дарунавир имеет различные профили взаимодействия в зависимости от того, чем усиливается комбинация-ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем:

Виды противопоказания: - дарунавир, усиленный некоторыми фармакокинетическими усилителями, более чувствителен к индукции ферментов CYP3A, поэтому одновременное применение дарунавира с таким фармакокинетическим усилителем и мощных индукторов СУР3А противопоказано (см. раздел «противопоказания»), а одновременное применение со слабыми или умеренными индукторами CYP3A не рекомендовано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дарунавира / ритонавира и дарунавира, усиленного другим фармакокинетическим усилителем с лопинавиром/ритонавиром, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного, противопоказано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- В отличие от ритонавира, другой фармакокинетический усилитель не имеет свойств индуктора ферментов и белков-транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае изменения фармакокинетического усилителя с ритонавира на другой фармакокинетический усилитель следует быть осторожными в течение первых двух недель лечения дарунавиром в комбинации с другим фармакокинетическим усилителем, особенно если при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя титровались или корректировались дозы любого лекарственного средства, который применялся одновременно. В таком случае может быть необходимо снижение дозы этого лекарственного средства.

Эфавиренц в комбинации с дарунавиром / ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может вызвать недостаточное значение Смипдарунавира. Если эфавиренц необходимо применять в комбинации с дарунавиром / ритонавиром, следует назначать дарунавир / ритонавир в дозировке по 600/100 мг 2 раза в сутки (см. инструкцию для медицинского применения на Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг).

Сообщалось о летальных последствиях взаимодействия, и такие, что угрожали жизни, у пациентов, леченных колхицином и мощными ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Обычно, принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции беременным женщинам с целью уменьшения риска передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных и хорошо контролируемых исследований применение дарунавира беременным не проводилось. Исследования на животных не показали прямого вредного влияния на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовой период.

Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем можно назначать беременным женщинам лишь тогда, когда ожидаемая польза от ее применения для будущей матери преобладает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дарунавир попадает в молоко в больших количествах (1000 мг/кг/сутки) и приводит к токсичности. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития побочных реакций у детей, ВИЧ-инфицированные женщины во время применения препарата Дарунавир КРКА должны быть проинструктированы о необходимости воздерживаться от кормления грудью при любых условиях.

Фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира на способность к рождению у людей. В исследованиях на животных влияния на спаривание или способность рожать не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дарунавир в комбинации с ритонавиром или другим фармакокинетическим усилителем не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако во время применения схем лечения, содержащих дарунавир с низкой дозой ритонавира или другим фармакокінетичним усилителем, сообщалось о головокружение у некоторых пациентов, поэтому это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автотранспортом и другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение должен назначать врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии дарунавиром пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу, лекарственную форму или прекращать терапию без консультации врача.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, какой фармакокинетический усилитель применяется. Поэтому дарунавир может иметь различные Противопоказания и рекомендации по применению с сопутствующими препаратами в зависимости от того, усиленная комбинация ритонавиром или иным фармакокінетичним усилителем (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозировка

Дарунавир КРКА всегда следует принимать перорально с фармакокинетическим усилителем, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии дарунавиром может быть необходимо ознакомиться с инструкцией для медицинского применения ритонавира или другого фармакокинетического усилителя. Не все фармакокинетические усилители показаны для применения 2 раза в сутки или для применения детям. Этот препарат доступен только в форме таблеток, поэтому его не применяют пациентам, которые не способны глотать целые таблетки, например малым детям. Для лечения этих пациентов следует проверять наличие более приемлемых лекарственных форм, содержащих дарунавир.

Взрослые пациенты, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем 1 раз в сутки во время употребления пищи. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки.

Взрослые пациенты, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение

Рекомендованы следующие режимы дозирования:

− Пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение и в которых отсутствуют мутации, вызывающие резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs)* при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и с количеством CD4+ ≥100 клеток/106/л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозировки 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира или другим фармакокінетичним усилителем 1 раз в сутки во время еды. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки.

− Всем остальным пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, или при отсутствии возможности проведения генотипического тестирования ВИЧ-1 рекомендуемый режим дозирования составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время еды. Рекомендации по дозировке см. В инструкции для медицинского применения Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Дети, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от12до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время употребления пищи. Доза другого фармакокинетического усилителя для применения с дарунавиром детям в возрасте до 18 лет не установлена.

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Рекомендованы следующие режимы дозирования:

− Пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, и у которых отсутствуют DRV-RAMs* при количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и с количеством CD4+ ≥ 100 клеток/106/л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозировки 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки. Доза другого фармакокинетического усилителя для применения с дарунавиром детям в возрасте до 18 лет не установлена.

- Всем другим пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, или при отсутствии возможности проведения генотипного тестирования на ВИЧ-1, рекомендуемый режим дозирования см. В инструкции для медицинского применения препарата Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.

− *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Рекомендации по пропущенной дозе

Если пациент пропустил прием однократной суточной дозы дарунавира и / или ритонавира или другого фармакокинетического усилителя в пределах 12 часов от обычного применения, необходимо принять прописанную дозу дарунавира и ритонавира или другого фармакокинетического усилителя с пищей как можно скорее. Если прошло более 12 часов после обычного приема препарата, пропущенную дозу не следует принимать, необходимо продолжать обычный режим лечения.

Эти указания базируются на продолжительности периода полувыведения дарунавира при применении ритонавира или другого фармакокинетического усилителя и рекомендуемом интервале применения примерно 24 часа.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Относительно этой группы пациентов доступна ограниченная информация, поэтому дарунавир следует применять с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлда-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью, однако таким пациентам следует применять дарунавир с осторожностью. Нет фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению концентрации дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. Поэтому дарунавир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозировку дарунавира/ритонавира не нужно. (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Применение другого фармакокинетического усилителя пациентам на диализе не исследовалось, поэтому нет рекомендаций по дозировке дарунавира с другим фармакокинетическим усилителем для этой категории пациентов.

Для получения информации о другой фармакокинетического усилителя см. инструкцию для медицинского применения этого лекарственного средства.

Беременность и послеродовой период

Для применения дарунавира/ритонавира в период беременности и в послеродовой период коррекция дозы не требуется. Дарунавир не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда польза преобладает над потенциальными рисками (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и«Применение в период беременности или кормления грудью»).

Способ применения

Принимать дарунавир с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем необходимо не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови (см. разделы «фармакокинетика» «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «особенности применения»).

Дети.

Детям в возрасте до12 лет или с массой тела < 40кг дарунавирне применяют.

Дети, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте до12лет или с массой тела < 40 кг)

До сих пор отсутствуют рекомендации по дозировке препарата данной категории пациентов.

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥40 кг)

Было обнаружено, что концентрация дарунавира у подростков в возрасте от 12 до17 лет с массой тела не менее 40 кг, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение при применении дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки, находятся в пределах такого же терапевтического диапазона, который был установлен для взрослых пациентов, принимавших такую же дозу дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки. Поэтому, поскольку дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки показан для лечения и взрослых пациентов, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций, вызывающих резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs)*, и количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток/106/л, аналогичный режим дозирования дарунавіру в дозе 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей в возрасте от 12 до17 лет с массой тела более 40 кг. Доза дарунавира с другим фармакокинетическим усилителем для этой категории пациентов не установлена.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Рекомендуемый режим дозирования для детей см. В инструкции для медицинского применения препарата Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.

Препарат не следует применять детям с массой тела менее 15 кг, поскольку дозировка для этой категории пациентов не установлены. Дарунавир КРКА не следует применять детям в возрасте до 3 лет из соображений безопасности.

Передозировка.

Сведения о опыте острой передозировки при применении дарунавира с низкой дозой ритонавира или другим фармакокинетическим усилителем ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора для перорального применения и до 1600 мг дарунавира в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочные симптоматические эффекты не наблюдались.

Лечение.

Специфический антидот при передозировке дарунавира неизвестен. При передозировке дарунавиру следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. Если это показано, для выведения препарата, который не успел всосаться, можно искусственно вызвать рвоту.

Может быть назначен активированный уголь для выведения неабсорбированного активного субстанции. Поскольку дарунавир быстро связывается с белками, диализ не будет эффективным при выведении значительного количества активного вещества.

Побочные реакции.

Самые частые побочные реакции-диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями являются острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия. Тошнотапомерной интенсивности чаще наблюдалась у нелеченных пациентов.

Перечень побочных реакций (см. таблицу 2)

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и по частоте. В каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота представлена ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и < 1/10); нечасто (≥1/1000 и < 1/100); редко (≥1/10000 и < 1/1000); частота неизвестна (частота не может быть определена из доступных данных).

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении дарунавира / ритонавира в клинических испытаниях и в послерегистрационный период

Система органов/

частота

Побочная реакция

Инфекции и инвазии

нечасто

герпес

Со стороны крови и лимфатической системы

нечасто

тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения

редко

повышение количества эозинофилов

Со стороны иммунной системы

нечасто

воспалительный синдром иммунного восстановления, гиперчувствительность (к лекарственному средству)

Со стороны эндокринной системы

нечасто

гипотиреоидизм, повышение уровня тиреотропина в крови

Нарушения метаболизма и расстройства питания

часто

сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия

нечасто

подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение аппетита, полидипсия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови

Со стороны психики

часто

бессонница

нечасто

депрессия, дезориентация, тревога, расстройства сна, аномальные сны, ночные ужасы, снижение либидо

редко

спутанность сознания, эмоциональная нестабильность, беспокойное состояние

Со стороны нервной системы

часто

головная боль, периферическая нейропатия, головокружение

нечасто

летаргия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость

редко

синкопе, конвульсии, агевзия, нарушение ритма фаз сна

Со стороны органов зрения

нечасто

гиперемия конъюнктивы, сухость глаз

редко

расстройства зрения

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

нечасто

вертиго

Со стороны сердца

нечасто

инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия

редко

острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения

Со стороны сосудов

нечасто

артериальная гипертензия, приливы крови

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

нечасто

диспноэ, кашель, носовое кровотечение, раздражение глотки

редко

ринорея

Со стороны пищеварительного тракта

очень часто

диарея

часто

рвота, тошнота, боль в животе, повышение уровня амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм

нечасто

панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость в ротовой полости, абдоминальный дискомфорт, запор, повышение уровня липаз, отрыжка, оральная дизестезія

редко

стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенный язык

Со стороны печени и желчевыводящих путей

часто

повышение уровня АЛТ

нечасто

гепатит, цитолітичний гепатит, печеночный стеатоз, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня АСТ, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы

Со стороны кожи и подкожных тканей

часто

высыпания (включая макулезные, макулопапулезные, папулезные, эритематозные и зудящие высыпания), зуд

нечасто

ангиоэдема, генерализованные высыпания, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей

редко

DRESS-синдром, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражения кожи, ксеродерма

частота неизвестна

токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

нечасто

миалгия, остеонекроз, спазмы мышц, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение уровня креатинфосфокиназы крови

редко

мышечно-скелетная скованность, артрит, скованность суставов

Со стороны мочевыделительной системы

нечасто

острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, нефролитиаз, повышение уровня креатинина крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия

редко

снижение почечного клиренса креатинина

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

нечасто

эректильная дисфункция, гинекомастия

Общие реакции и нарушения в месте введения

часто

астения, утомляемость

нечасто

пирексия, боль в груди, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздраженность, боль

редко

озноб, аномальные ощущения, ксероз

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых пациентов, получавших дарунавир, усиленный отличным от ритонавира фармакокинетическим усилителем


Система органов/

частота

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы

часто

гиперчувствительность (к лекарственному средству)

нечасто

воспалительный синдром иммунного восстановления

Со стороны метаболизма

часто

анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеролемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия

Со стороны психики

часто

аномальные сны

Со стороны нервной системы

очень часто

головная боль

Со стороны пищеварительного тракта

очень часто

диарея, тошнота

часто

рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение панкреатических ферментов

нечасто

острый панкреатит

Со стороны печени и желчевыводящих путей

часто

повышение уровня печеночных ферментов

нечасто

гепатит*, цитолитический гепатит*

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто

высыпания (включая макулезные, макулопапулезные, папулезные, эритематозные, зудящие высыпания, генерализованные высыпания и аллергический дерматит)

часто

ангиоэдема, зуд, крапивница

редко

DRESS-синдром*, синдром Стивенса-Джонсона*

частота неизвестна

токсический эпидермальный некролиз*, острый генерализованный экзантематозный пустулез*

Со стороны мышечной и соединительной ткани

часто

миалгия

нечасто

остеонекроз*

Со стороны репродуктивной системы

нечасто

гинекомастия*

Общие расстройства

часто

утомляемость

нечасто

астения

Лабораторные показатели

часто

повышение уровня креатинина крови

* Эти побочные реакции не наблюдались во время клинических исследований дарунавира, усиленного отличным от ритонавира фармакокинетическим усилителем, однако о них сообщалось в исследованиях дарунавира/ритонавира; эти побочные реакции могут наблюдаться также при применении дарунавира с другим фармакокинетическим усилителем.

Описание отдельных побочных реакций

Высыпания

Во время клинических исследований высыпания были от легкой до умеренной степени тяжести, чаще всего возникали в течение первых 4 недель лечения и исчезали при продолжении лечения. В случае появления тяжелых реакций со стороны кожи см. предупреждение в разделе «Особенности применения».

Показатели метаболизма

Антиретровирусная терапия может быть связана с увеличением массы тела, а также повышением уровней липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокиназы, миалгию, миозиты и редко – рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Особым образом, случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с общепризнанными факторами риска, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии КАРТ.

Частота таких случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале проведения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также о аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса), однако период развития таких нарушений более вариабельный и возможен через длительное время после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Были отмечены случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

В целом профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых.

Другие особые категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

У таких пациентов чаще повышались уровни трансаминаз печени в начале и во время лечения, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов (см. раздел «Особенности применения»).

Отчет об ожидаемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности.

2 года. После первого вскрытия флакона препарат можно применять в течение 3 месяцев.

Условия хранения.

Хранить флакон плотно закрытым для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

400 мг: по 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с закручивающейся полипропиленовой крышкой с защитой от открывания детьми; по 2 флакона в картонной коробке.

800 мг: по 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с закручивающейся полипропиленовой крышкой с защитой от открывания детьми; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КРКА, д. д. , Ново место/KRKA, d. d. , Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.