ДАНАВИР таблетки 400 мг

Гетеро Лабз Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 400 мг
Таблетки, 600 мг

Таблетки, 400 мг

Упаковка

Контейнер №60x1

Контейнер №60x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ПРЕЗИСТА 75 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина(UA)

Таблетки

Rp

ДАРУНАВИР КРКА 400 мг

КРКА, д.д., Ново место(SI)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДАРУНАВИР

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17519/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 22.07.2024
  • Состав: 1 таблетка содержит 400 мг дарунавира
  • Торговое наименование: ДАНАВИР
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы.

Упаковка

Контейнер №60x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ДАНАВИР таблетки 400 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДАНАВИР

(DANAVIR)

Состав:

действующее вещество: darunavir;

1 таблетка содержит 400 мг дарунавира;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силікована, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry IIOrange 85F530007 (состав: спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (E 171), желтый закат FCF (Е 110)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, овальной формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с маркировкой «Н» с одной стороны и «189» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХЈ05А Е10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВИЧ–1 (КD 4, 5 × 10-12м). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов gag-Polвил в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Противовирусная активностьin vitro.

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1, 2-8, 5 нМ (0, 7-5, 0 нг/мг). Дарунавир проявляет антивирусную активностьin vitro против широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы В с ЕС50 в пределах от < 0, 1 до 4, 3 нМ. Эти значения Ес50 значительно ниже 50% диапазона клеточных токсических концентраций (от 87 мкМ до > 100 мкМ).

Резистентность.

In vitroселекция резистентных к дарунавиру вирусов с дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет). Отобранные вирусы были не способны к росту в присутствии дарунавира в концентрациях более 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и выявляли пониженную чувствительность к дарунавиру (диапазон: изменение в 23-50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Идентификация фактора, определяющего снижение чувствительности к дарунавиру у этих вирусов, исследуется.

Клинические испытания с участием пациентов, которым применяли антиретровирусную терапию, показали, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавир/низкая доза ритонавира снижалась, если в начале лечения присутствовали 3 или более мутаций, которые вызывали резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чем, T74P, L76V, I84V таL89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.

Повышенное базовое кратное изменение (КЗ) Эс50дарунавира связывалось со сниженным вирусологическим ответом. Были идентифицированы верхняя и нижняя клинические точки разделения 40 и 10. Изоляты с базовой КЗ ≤ 10 являются чувствительными; изоляты с КЗ > 10-40 имеют пониженную чувствительность; изоляты с КЗ > 40 являются резистентными.

Вирусы, изолированные у пациентов, которые принимали дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг два раза в сутки и понесли вирусологической неудачи вследствие обратной виремии, что в начале лечения были чувствительными к типранавіру, в подавляющем большинстве случаев оставались чувствительными к типранавіру после лечения.

Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым ранее не применяли антиретровирусной терапии и которых впервые лечили дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Низкая частота развития резистентности вирусов ВИЧ-1 наблюдалась у нелеченых пациентов, впервые получавших комбинацию дарунавир/кобіцистат 1 раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, и у пациентов с опытом антиретровирусной терапии и отсутствием дарунавіро-резистентных мутаций, которые получали лечение дарунавіром/кобіцистатом.

Перекрестная резистентность.

КЗ дарунавіру была меньше 10 в 90 % с 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавіру, атазанавира, индинавира, лопінавіру, нелфинавира, ритонавира, секвінавіру и/или типранавіру, что показывает, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеаз, остаются чувствительными к дарунавіру.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства дарунавира, которые применяли в комбинации с кобицистатом или ритонавиром, изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме крови были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев. Это расхождение можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в результате чего большее количество дарунавира связывается с aagплазмой, тем самым увеличивая концентрацию дарунавира в плазме. Дарунавир метаболизируется преимущественно ферментамиСУР3А. Кобицистат и ритонавир подавляют ферментисур3апеченки и, таким образом, существенно увеличивают концентрацию дарунавира в плазме крови.

Абсорбция.

Післяпероральногозастосування дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2, 5-4, 0часа. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при пероральном применении составляет около 37% и увеличивается до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме крови после однократного перорального приема 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг дважды в сутки).

При применении натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии кобицистата или низкой дозы ритонавира была ниже, чем при применении во время употребления пищи. Таким образом, таблетки Данавир следует принимать вместе с кобицистатом или ритонавиром во время употребления пищи. Тип пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови.

Распределение.

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, прежде всего за1-кислым гликопротеином.

После внутривенного введения объем распределения дарунавира составлял 88, 1 ± 59, 01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СВ)) и увеличивался до 131 ± 49, 91 (среднее значение ± СВ) в присутствии 100 мг ритонавира дважды в сутки.

Метаболизм.

В экспериментахin vitroна микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохромуСУР, почти исключительно ферментомСУРЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали4с-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере три окисленных метаболита дарунавира; активность всех метаболитов относительно дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 раз меньше активности самого дарунавира.

Вывод. После однократного применения 400 мги4с-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79, 5% и 13, 9% радиоактивности определялось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавіру приходилось около 41, 2 % и 7, 7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составлял около 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составлял 32, 8 л/г (без ритонавира) и 5, 9 л/г в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов.

Дети.

Фармакокинетика дарунавіру в комбинации с ритонавиром дважды в сутки у 74 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и массой тела не менее 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавіру/ритонавира в плазме крови при приеме в дозах, зависящих от массы тела, были подобны концентрациям у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром дважды в сутки у 14 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 15 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавира/ритонавира в плазме при приеме в дозах, зависящих от массы тела, были подобными концентрациям у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавіру в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у 12 пациентов в возрасте от 12 до18 лет и массой тела не менее 40 кг, ранее не применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавіру/ритонавира в плазме крови при приеме 800/100 мг 1 раз в сутки были подобны концентрациям у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Томуаналогічний режим дозування800 мг 1 раз в добурекомендований и для детей в возрасте от 12 до18 лет с массой тела более 40 кг, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, в случае отсутствия мутаций ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs)1, и количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100 000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток/106/л.

1(DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84VтаL89V.

Фармакокинетика дарунавіру в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у 10 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 14 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавіру/ритонавира в плазме крови при приеме в дозах, зависящих от массы тела, были подобны концентрациям у взрослых, которые принимали комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Фармакокінетичне моделирование распределения дарунавіру у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет подтвердило сходство распределения дарунавіру к тому, что наблюдался во время клинических исследований, и позволило установить рекомендации по дозировка для детей с массой тела не менее 15 кг, которым ранее не применяли антиретровирусной терапии или которым уже применяли антиретровирусное лечение, в случае отсутствия мутаций ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs)1, и количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100 000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток/106/л.

1(DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84VтаL89V.

Пациенты пожилого возраста.

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значительных расхождений фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 18-75 лет (с учетом 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 65 лет). Однако только ограниченное количество данных было доступно для пациентов старше 65 лет.

Пол.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16, 8 %) концентрации дарунавіру у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Такое расхождение не является клинически значимым.

Пациенты с нарушением функции почек.

Результаты исследований по применению 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавиру не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значительных различий фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с нарушением функции печени.

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследованиях различных доз при одновременном применении дарунавіру с ритонавиром (600/100 мг) дважды в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавіру в плазме крови у пациентов с легкой (класс А по Чайлдом-Пью, n=8) и умеренной (класс В по Чайлдом-Пью, n=8) печеночной недостаточностью была схожей с таковой у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавира была около 55 % (класс а) и 100% (класс В) соответственно. Клиническая важность повышения неизвестна, однако применять препарат Данавир следует с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не исследовали.

Беременность и послеродовой период.

Общая экспозиция дарунавира и ритонавира после приема в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки и 800 мг/100 мг 1 раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Хотя фармакокинетические параметры несвязанного дарунавира снижались меньшим образом в период беременности по сравнению с послеродовым периодом из-за повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом.

У женщин, получавших дарунавир / ритонавир в дозе 600 мг / 100 мг 2 раза в сутки в течение II триместра беременности, средние внутрисубъектные значения Cmax, AUC12 годта Смипобщего дарунавира были соответственно на 28 %, 24% и 17% ниже таких в послеродовой период; в течение III триместра беременности эти значения были соответственно на 19 %, 17% ниже и на 2% выше таких в послеродовой период.

У женщин, которые получали дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение II триместра беременности, средние внутрішньосуб'єктні значение Cmax, AUC24 годта Сміпзагального дарунавіру были соответственно на 34 %, 34 % и 32 % ниже, в течение III триместра – на 31 %, 35 % и 50 % ниже таковых в послеродовой период.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Данавир в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Препарат Данавир в комбинации с кобицистатом и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения взрослых пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Препарат Данавир 400 мг показан для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет и массой тела не менее 40 кг:

* которым ранее не применяли антиретровирусное лечение;

· которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение тау которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs), при количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100 000 копий/мл и с кількістюCD4+ ≥ 100 клеток/106/л. Следует руководствоваться результатам генотипического тестирования при решении вопроса о начале применения препарата Данавір этой группе пациентов.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к дарунавиру или вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С заЧайлдом-Пью).

Одновременное применение с любым из лекарственных средств, приведенных ниже, из-за возможности снижения концентраций дарунавира, ритонавира и кобицистата и потери терапевтического эффекта.

* При применении дарунавира с ритонавиром или кобицистатом противопоказано одновременное применение с:

- комбинацией лопинавир / ритонавир;

‒ мощными індукторамиСУР3А4 – рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя(Hypericum perforatum). Ожидается, что одновременное применение будет снижать концентрации дарунавира, ритонавира и кобицистата, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

* При применении дарунавира с кобицистатом противопоказано одновременное применение с:

- мощными индукторамисур3а (например карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином) из-за ожидаемого снижения концентраций кобицистата и дарунавира и потери терапевтического эффекта. Дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментовсур3а в отличие от дарунавира, усиленного ритонавиром.

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира или кобицистатом и активными субстанциями, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изоферментивсур3а и увеличение концентрации которых в плазме связано с развитием серьезных и / или угрожающих жизни побочных эффектов. К таким препаратам относятся:

- альфузосин (антагонист альфа 1-адренорецепторов);

− амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин (антиаритмические/антиангинальные лекарственные средства);

− астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);

− колхицин при применении пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью (средство против подагры);

- препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргоновин);

− елбасвір/гразопревір (противовирусные средства прямого действия против ВГС);

− цисаприд (препараты, увеличивающие моторику пищеварительного тракта);

− луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол (антипсихотики/нейролептики);

- триазолам, пероральный мидазолам (седативные/снотворные) (предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. В разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа);

- симвастатин и ловастатин (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы);

− тикагрелор (антитромбоцитарные препараты).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Профиль взаимодействий дарунавира зависит от фармакокинетического усилителя (кобицистат или ритонавир), применяемых одновременно, поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами в зависимости от выбранного усилителя. Следует с осторожностью проводить лечение в период после замены фармакокинетического усилителя с ритонавира на кобицистат.

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира в плазме крови (при применении с ритонавиром)

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментамиСУР3А. Лекарственные средства, индуцирующие активность сур3а, могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови, потери терапевтического эффекта и к развитию резистентности. Рифампицин, растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя, и лопинавир противопоказаны для применения одновременно с Данавіром.

Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, которые угнетаютсур3а(такими как Индинавир, системные азолы, в частности кетоконазол и клотримазол), может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется (эти взаимодействия описаны в таблице ниже).

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира в плазме крови (при применении с кобицистатом)

Дарунавир и кобицистат метаболизируются изоферментамисур3а. Одновременное применение с индукторамисур3а может привести к субтерапевтических концентраций дарунавира в плазме. Дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментовсур3а в отличие от дарунавира, усиленного ритонавиром: одновременное применение дарунавира / кобицистата с мощными индукторамисур3а(например, растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя(Hypericum perforatum), рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином)противопоказано. Одновременное применение дарунавира / кобицистата со слабыми и умеренными индукторамисур3а (например, эфавиренцем, этравирином, невирапином, боцепревиром, телапревиром, флутиказоном и бозентаном) не рекомендуется (см. таблицу ниже).

Относительно одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 применяются те же рекомендации, что описаны для применения дарунавира с ритонавиром.

Лекарственные средства, на которые влияет дарунавир (при применении с ритонавиром)

Дарунавир и ритонавир естьінгібіторамиСУР3А4, CYP2D6 и Р-гликопротеина (Р-гп). Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, которые метаболизируются переважноСУР3А4 и/или CYP2D6 или транспортируются Г-гп, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их усиленного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочек.

Комбинацию дарунавіру с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется ізоферментамиСУР3А4 и увеличение концентрации которых в плазме может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон).

Общий фармакокинетический эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме крови после однократного приема 600 мг дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира дважды в сутки. Кобицистат в дозе 150 мг при применении с дарунавиром в дозе 800 мг 1 раз в сутки имеет подобный ритонавиру фармакокинетический эффект. Поэтому препарат Данавир следует применять только в комбинации с фармакокинетическим усилителем (см. раздел «фармакокинетика»).

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромамиСУР2С9, СУР2С19 таCYP2D6, показали повышение активностіСУР2С9 таСУР2С19 и угнетение активностіCYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть характерным в присутствии низких доз ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (такими как флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может увеличить или удлинить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавіру и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболізуютьсяСУР2С9 (например, варфарином) таСУР2С19 (например, метадоном), может привести к снижению системного влияния этих лекарственных средств, что может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Хотя влияние наСУР2С8 исследовалось лишьin vitro, одновременное применение дарунавіру и ритонавира с лекарственными средствами, преимущественно метаболізуютьсяСУР2С8 (такими как паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного влияния таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Ритонавир подавляет белки-транпортеры Р-гликопротеин, OATP1B1 таОАТР1В3, поэтому одновременное применение с субстратами этих транспортеров может вызвать повышение концентраций этих веществ в плазме крови (например дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан; см. таблицу ниже).

Лекарственные средства, на которые влияет дарунавир (при применении с кобицистатом)

Рекомендации по влиянию дарунавира на другие лекарственные средства при применении с ритонавиром также могут быть применены к дарунавиру в комбинации с кобицистатом относительно субстратовсур3а4, CYP2D6, р-гп, OATP1B1 таОАТР1В3 (см. противопоказания и рекомендации, приведенные выше). Кобицистат в дозе 150 мг при одновременном применении с 800 мг дарунавира 1 раз в сутки усиливает фармакокинетические параметры дарунавира подобно ритонавиру.

В отличие от ритонавира, кобицистат не индуцируетсур1а2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или cypt1a1. Относительно других свойств кобицистата см. инструкцию для медицинского применения этого лекарственного средства.

Таблица взаимодействий

Исследование взаимодействий проводили только у взрослых.

Некоторые исследования взаимодействия (отмеченные в таблице#) проводили с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования, поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и показан клинический мониторинг безопасности.

Профиль взаимодействий дарунавира зависит от фармакокинетического усилителя (кобицистат или ритонавир), применяемых одновременно, поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами. Исследования взаимодействий, приведенные в таблице, не проводили с дарунавиром, усиленным кобицистатом. Если не указано иное, могут быть применены те же самые рекомендации по дозировке.

Взаимодействия дарунавира / ритонавира с другими антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными препаратами указаны в таблице ниже (не определено – НВ). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра базируется на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125 %. Если рекомендации различаются для ритонавира и кобицистата, усилитель указывается. Если же рекомендации по одновременному применению одинаковы, применяется термин "усиленный Данавир".

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВКЕ

Лекарственные средства

Взаимодействие

Изменение среднего геометрического значения (%)

Рекомендации по одновременному применению

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ингибиторы переноса молекулярной цепи интегразы

Долутегравир

долутегравир AUC ↓ 32 %

долутегравир С24 ч 38 %

долутегравир Cmax ↓ 11 %

дарунавир↔*

* Согласно сравнительных данных перекрестных исследований и исторических данных по фармакокинетике

Усиленный Данавир и долутегравир можно применять без коррекции доз.

Элвитегравир

элвитегравир AUC ↔

элвитегравир Cmin ↔

элвитегравир Cmax ↔

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin 17 %

дарунавир Cmax ↔

При одновременном применении Данавира / ритонавира (600/100 мг 2 раза в сутки) и элвитегравира, доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки.

Комбинацию Данавир/кобицистат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления, поскольку рекомендации по дозировке для таких комбинаций не установлены.

Фармакокинетика и рекомендации по дозировке для других доз дарунавира или для применения в комбинации с элвитегравиром/кобицистатом не установлены. Поэтому назначение Данавіру с низкой дозой ритонавира (кроме дозировки 600 мг/100 мг дважды в сутки) с елвітегравіром не рекомендуется. Одновременное применение Данавира / ритонавира с элвитегравиром и кобицистатом не рекомендуется.

Ралтегравир

Некоторые клинические исследования показали, что ралтегравир может привести к незначительному снижению концентрации дарунавира в плазме крови.

Влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не является клинически значимым.

При одновременном применении усиленного Данавира и ралтегравира коррекция доз не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

400 мг 1 раз в сутки

диданозинAUC ↓ 9 %

диданозинСміп НВ

диданозинСмах ↓ 16 %

дарунавірAUC ↔

дарунавірСміп↔

дарунавірСмах↔

Усиленный Данавир и диданозин можно применять без коррекции доз.

Диданозин следует применять натощак, поэтому его нужно принимать за 1 час до или через 2 часа после приема усиленного Данавіру с пищей.

Тенофовиру дизопроксила фумарат

300 мг 1 раз в сутки

тенофовірAUC ↑ 22 %

тенофовірСміп↑ 37 %

тенофовірСмах↑ 24 %

#дарунавірAUC ↑ 21 %

#дарунавірСміп↑ 24 %

#дарунавірСмах↑ 16 %

(↑ тенофовиру от эффектуmdr-1 транспортировка в почечных канальцах)

При одновременном применении усиленного Данавира с тенофовиром рекомендуется контроль функции почек, особенно у пациентов с системным или почечным заболеванием и у пациентов, принимающих нефротоксические средства.

При одновременном применении с кобицистатом Данавир снижает клиренс креатинина. См. раздел "особенности применения" при необходимости использования показателя клиренса креатинина для коррекции дозы тенофовира.

Абакавир

Емтрицитабін

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Не исследовалась. Поскольку пути элиминации разные у зидовудина, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, что преимущественно выводятся почками, и абакавира, который не метаболізуєтьсяСУР450, не ожидается взаимодействия этих лекарственных средств и усиленного Данавіру.

Усиленный Данавир можно применять с этими Низтбез коррекции доз.

При одновременном применении с кобицистатом Данавир снижает клиренс креатинина. См. раздел "особенности применения" при необходимости использования показателя клиренса креатинина для коррекции дозы емтрицитабина или ламивудина.

Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренц

600 мг 1 раз в сутки

ефавіренцAUC ↑21 %

ефавіренцСміп ↑17 %

ефавіренцСмах ↑15 %

#дарунавірAUC ↓13 %

#дарунавірСміп ↓31 %

#дарунавірСмах ↓15 %

(↑эфавиренца от пригніченняСУР3А)

(↓дарунавиру от индукциисур3а)

При применении Данавіру с низкой дозой ритонавира в комбинации с эфавиренцом следует контролировать токсическое влияние на центральную нервную систему, связан с увеличением концентрации эфавиренца.

Эфавиренц в сочетании с Данавіром/ритонавиром 800/100 мг 1 раз в сутки может привести недостатнюСміпдарунавіру. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, следует применять режим дозирования Данавіру/ритонавира 600/100 мг 2 раза в сутки.

Одновременное применение с Данавиром / кобицистатом не рекомендуется.

Этравирин

100 мг 2 раза в сутки

етравіринAUC ↓37 %

етравіринСміп ↓49 %

етравіринСмах ↓32 %

дарунавірAUC ↑15 %

дарунавірСміп↔

дарунавірСмах↔

Данавир с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с этравирином в дозе200 мг 2 раза в добубез коррекции дозы.

Одновременное применение с Данавиром / кобицистатом не рекомендуется.

Невирапин

200 мг 2 раза в сутки

невирапин AUC↑27 %

невирапин Cmin↑47 %

невирапин Cmax↑18 %

#дарунавир: концентрации совпадали с предыдущими данными

(↑невирапина от угнетения CYP3A)

Данавир с низкой дозой ритонавира можно применять с невирапином без коррекции доз.

Одновременное применение с Данавиром® / кобицистатом не рекомендуется.

Рилпивирин

150 мг 1 раз в сутки

рилпивирин AUC↑130 %

рилпивирин cmin↑178 %

рилпивирин Cmax↑79 %

дарунавир AUC↔

дарунавир Cmin↓ 11 %

дарунавир Cmax↔

Усиленный Данавир можно применять одновременно с рилпивирином без коррекции дозы.

Ингибиторы протеазы (ИП) – без дополнительного применения низкой дозы ритонавіру1

Атазанавир

300 мг 1 раз в сутки

атазанавир AUC ↔

атазанавир Cmin ↑ 52 %

атазанавир Cmax ↓ 11 %

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin↔

#дарунавир Cmax ↔

Атазанавир: сравнение атазанавир/ ритонавир 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавир 300 мг 1 раз в сутки в комбинации с дарунавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавир/ ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир/ ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки.

Данавир с низкой дозой ритонавира можно применять с атазанавиром без коррекции доз.

Комбинацию Данавир/кобицистат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором СУР3А4.

Индинавир

800 мг 2 раза в сутки

Индинавир AUC ↑ 23 %
Индинавир Cmin↑ 125 %
индинавир Cmax↔
#дарунавир AUC ↑ 24 %
#дарунавир Cmin ↑ 44 %
#дарунавир Cmax ↑ 11 %

Индинавир: сравнение индинавир/ ритонавир 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавир/дарунавир/ ритонавир 800/400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавир / ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавир/ритонавир 400/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.

При применении комбинации Данавир / ритонавир одновременно с индинавиром следует обеспечить снижение дозы индинавира с 800 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки в случае непереносимости.

Комбинацию Данавир/кобицистат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором СУР3А4.

Саквинавир

1000 мг 2 раза в сутки

#дарунавир AUC ↓ 26 %

#дарунавир Cmin ↓ 42 %

#дарунавир Cmax ↓ 17 %

саквинавир AUC ↓ 6 %

саквинавир Cmin ↓ 18 %

саквинавир Cmax ↓ 6 %

Саквинавир: сравнение саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавир/ дарунавир/ритонавир 1000/400/ 100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавир/ ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир/ритонавир 400/100 мг в комбинации с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.

Не рекомендуется применять Данавир с низкой дозой ритонавира одновременно с саквинавиром.

Комбинацию Данавир/кобицистат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором СУР3А4.

Ингибиторы протеазы (ИП) – с одновременным применением низкой дозы ритонавіру1

Лопинавир / ритонавир

400/100 мг

2 раза в сутки

Лопинавир / ритонавир

533/133, 3 мг

2 раза в сутки

лопинавир AUC ↑ 9 %
лопинавир Cmin↑ 23 %
лопинавир Cmax↓ 2 %
дарунавир AUC ↓ 38 %‡
дарунавир Cmin↓ 51 %‡
дарунавир Cmax↓ 21 %‡
лопинавир AUC ↔
лопинавир Cmin↑ 13 %
лопинавир Cmax↑ 11 %
дарунавир AUC ↓ 41 %
дарунавир Cmin↓ 55 %
дарунавир Cmax↓ 21 %
‡Данные основаны на нестандартизированной дозе.

Вследствие уменьшения AUC дарунавира на 40% соответствующие дозы комбинации не установлены. Поэтому одновременное применение усиленного Данавира и комбинации лопинавир / ритонавир противопоказано.

АНТАГОНИСТЫ CCR5

Маравирок

150 мг 2 раза в сутки

маравирок AUC ↑ 305 %
маравирок Cmin НВ
маравирок Cmax↑ 129 %
Концентрации дарунавира и ритонавира совпадали с предыдущими данными.

Доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с усиленным Данавиром.

Антагонисты ɑ-1 адренорецепторов

Альфузосин

На основе теоретических соображений ожидается, что Данавир будет повышать концентрацию альфузосина в плазме крови (угнетение CYP3A).

Одновременное применение усиленного Данавира и альфузосина противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

АНЕСТЕТИКИ

Альфентанил

Не исследовалась. Метаболизм альфентанила происходит с помощью ферментов CYP3A, поэтому может подавляться в результате одновременного применения с усиленным Данавиром.

Одновременное применение с усиленным Данавиром может требовать снижения дозы альфентанила и контроля рисков развития удлиненного или отсроченного угнетения дыхания.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дизопирамид

Флекаинид

Мексилетин

Пропафенон

Амиодарон

Бепридил

Дронедарон

Лидокаин (системный)

Хинидин

Ранолазин

Не исследовалась. ПосиленийДанавірможе повышать концентрации этих антиаритмических препаратов в плазме крови

(угнетение CYP3A).

Рекомендуется с осторожностью применять усиленный Данавир с антиаритмическими препаратами и, в случае возможности, контролировать терапевтические концентрации этих препаратов.

Одновременное применение посиленогоДанавіруз амиодароном, бепридилом, дронедароном, лидокаином (при системном применении), хинидином или ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дигоксин

0, 4 мг однократно

дигоксин AUC ↑ 61 %
дигоксин Cmin НВ
дигоксин Cmax↑ 29 %

(↑ дигоксина от возможного угнетения P-гликопротеина)

Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется назначать минимальную дозу дигоксина на начала терапии в случае одновременного применения с усиленным Данавіром. Дозу дигоксина необходимо титровать, чтобы получить желаемый терапевтический эффект при оценке общего клинического состояния.

Антибиотики

Кларитромицин

500 мг 2 раза в сутки

Кларитромицин AUC ↑ 57 %
Кларитромицин Cmin ↑ 174 %
Кларитромицин Cmax ↑ 26 %
#дарунавир AUC ↓ 13 %
#дарунавир Cmin ↑ 1 %
#дарунавир Cmax ↓ 17 %

Концентрация метаболита 14-ОН-кларитромицина не обнаружена при комбинировании с Данавіром/ ритонавиром.

(↑ кларитромицина от угнетения CYP3A и возможного угнетения P-гликопротеина)

Рекомендуется с осторожностью применять кларитромицин одновременно с усиленным Данавіром.

При применении кларитромицина пациентам с нарушениями функций почек см. инструкцию для медицинского применения этого лекарственного средства.

Антикоагулянты

Апиксабан

Дабигатрана этексилат

Ривароксабан

Не исследовалась. Одновременное применение усиленогоданавира с этими антикоагулянтами может повышать их концентрации (угнетение CYP3A и/или P-гликопротеина).

Усиленный Данавир не следует применять одновременно с этими препаратами.

Варфарин

Не исследовалась. Концентрация варфарина может изменяться вследствие одновременного применения дарунавира и ритонавира.

Рекомендуется контролировать международное нормализованное соотношение при применении варфарина в комбинации с усиленным Данавіром.

Противосудорожные

Фенобарбитал

Фенитоин

Не исследовалась. Ожидается, что фенобарбитал и фенитоин уменьшат концентрацию дарунавира в плазме крови.

(индукция ферментов CYP450)

Данавир с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с этими препаратами.

Одновременное применение этих лекарственных средств с Данавиром / кобицистатом противопоказано (см. раздел "противопоказания").

Карбамазепин

200 мг 2 раза в сутки

карбамазепин AUC ↑ 45 %
карбамазепин Cmin ↑ 54 %
карбамазепин Cmax ↑ 43 %
дарунавир AUC ↔
дарунавир Cmin↓ 15 %
дарунавир Cmax↔

Не рекомендуется изменять дозу Данавира / ритонавира. Если необходимо сочетать применение Данавіру/ритонавира с карбамазепином, состояние пациентов следует контролировать относительно возможных карбамазепіно-зависимых побочных реакций. Следует контролировать концентрацию карбамазепина и титровать дозу для адекватного эффекта. По результатам исследований, доза карбамазепина может быть снижена на 25-50 % в присутствии Данавіру/ритонавира.

Одновременное применение карбамазепина и Данавира/ кобицистата противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Антидепрессанты

Пароксетин

20 мг 1 раз в сутки

Сертралин

50 мг 1 раз в сутки

Амитриптилин

Дезипрамин

Имипрамин

Нортриптилин

Тразодон

пароксетин AUC ↓ 39 % пароксетин Cmin↓ 37 % пароксетин Cmax↓ 36 %

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

сертралин AUC ↓ 49 %

сертралин Cmin ↓ 49 %

сертралин Cmax ↓ 44 %
#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↓ 6 %

#дарунавир Cmax ↔

В отличие от этих данных при применении комбинации Данавир / ритонавир, применение Данавира с кобицистатом может повышать концентрации этих антидепрессантов в плазме крови

(подавление CYP2D6 и / или CYP3A).

Одновременное применение с усиленным Данавіром может повышать концентрации этих антидепрессантов в плазме крови

(подавление CYP2D6 и / или CYP3A).

При одновременном применении усиленогоданавира с антидепрессантами рекомендуется титрование дозы антидепрессантов в соответствии с клиническим ответом. Следует контролировать клиническую ответ на лечение у пациентов, получающих стабильные дозы антидепрессантов и начинать лечение підсиленимДанавіром.

При одновременном применении посиленогоДанавірута этих антидепрессантов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может быть необходимой коррекция дозы антидепрессантов.

Противодиабетические

Метформин

Не исследовали. Согласно теоретическим данным, ожидается, что Данавир в комбинации с кобицистатом будет повышать концентрации метформина в плазме крови (угнетениямате1).

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента и корректировка дозы метформина при одновременном применении Данавира / кобицистата

(не касается, если Данавир применяется с ритонавиром).

Противогрибковые

Вориконазол

Не исследовали. Ритонавир может уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови

(индукция ритонавиром ферментов CYP450).

Концентрация вориконазола может увеличиваться при одновременном применении с комбинацией Данавир / кобицистат

(угнетение ферментов CYP450).

Вориконазол не следует применять с усиленным Данавіром®, кроме случаев, когда польза превышает риск.

Кетоконазол

200 мг 2 раза в сутки

кетоконазол AUC ↑ 212 %
кетоконазол Cmin ↑ 868 %
кетоконазол Cmax ↑ 111 %
#дарунавир AUC ↑ 42 %
#дарунавир Cmin ↑ 73 %
#дарунавир Cmax ↑ 21 %
(угнетение CYP3A)

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение при применении кетоконазола и усиленного Данавіру. В случае необходимости одновременного применения суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.

Флуконазол

Посаконазол

Не исследовали. ПідсиленийДанавір может повышать плазменные концентрации противогрибковых средств (угнетение P-гп), а посаконазол или флуконазол могут повышать концентрации дарунавіру (подавление CYP3A).

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение.

Итраконазол

Не исследовали. Одновременное применение системного итраконазола и усиленного Данавира может привести к повышению концентраций дарунавира и итраконазола в плазме крови (угнетение CYP3A).

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение при применении с усиленным Данавіром. В случае необходимости одновременного применения суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

Клотримазол

Не исследовали. Одновременное системное применение клотримазола и усиленного Данавира может привести к повышению концентрации дарунавира и/или клотримазола в плазме крови.

Дарунавир AUC24 ч ↑ 33 % (на основе популяционной фармакокинетической модели)

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение при необходимости одновременного применения с клотримазолом.

СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ

Колхицын

Не исследовалась. Одновременное применение колхицина и усиленного Данавіру может увеличить влияние колхицина

(угнетение CYP3A и / или Р-гп).

Пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется уменьшение дозы колхицина или перерыв в лечении колхицином, если необходимо применение усиленного Данавіру. Одновременное применение усиленного Данавіру с колхицином пациентам с нарушениями функции почек и печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/

люмефантрин

80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов

артеметер, 16 %

артеметерСміп↔

артеметерСмах↓ 18 %

дигідроартемізинAUC ↓ 18 %

дигідроартемізинСміп↔

дигідроартемізинСмах↓ 18 %

люмефантрин (175) %

люмефантринСміп↑ 126 %

люмефантринСмах↑ 65 %

дарунавірAUC ↔

дарунавірСміп↓ 13 %

дарунавірСмах↔

Применение усиленного Данавира и артеметера / люмефантрина возможно без коррекции доз, однако в связи с увеличением влияния люмефантрина комбинацию следует применять с осторожностью.

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин

Рифапентин

Не исследовали. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами СУР3А и могут привести к существенному снижению концентраций других ингибиторов протеазы и, как следствие, вирусологической неудачи и развития резистентности (индукция ферментов СУР450). Во время попыток преодолеть сниженные концентрации повышением дозы других ингибиторов протеазы с низкими дозами ритонавира очень часто наблюдались реакции со стороны печени.

Одновременное применение усиленного Данавира и рифапентина не рекомендуется.

Одновременное применение усиленного Данавира с рифампицином противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Рифабутин

150 мг через день

рифабутин AUC * * ↑ 55 %

рифабутин Cmin * * ↑ НВ

рифабутин Cmax * * ↔

дарунавир AUC ↑ 53 %

дарунавир Cmin ↑ 68 %

дарунавир Cmax ↑ 39 %

** Сумма активной фракции рифабутина (начальное лекарственное вещество + метаболит 25-О-дезацетил).

Исследования взаимодействия показали сравнении системные концентрации рифабутина при применении 300 мг рифампицина 1 раз в сутки отдельно и 150 мг рифампицина 1 раз в двое суток в комбинации с Данавіром/ ритонавиром (600/100 мг дважды в сутки) с 10-кратным увеличением суточной концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутину. Кроме того, AUC суммы активных компонентов рифабутина (измененная активная субстанция + метаболит 25-О-дезацетил) увеличилось в 1, 6 раза, тогда как Смахзалишалась сопоставимой.

Данные сравнения со стандартной дозой 150 мг 1 раз в сутки отсутствуют.

(Рифабутин является индуктором и субстратом ферментов цитохрома СУР3А). В исследованиях взаимодействия наблюдалось увеличение системной концентрации дарунавира при одновременном применении комбинации Данавир / ритонавир с рифабутином (150 мг один раз в двое суток).

Снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг в сутки (до 150 мг рифампицина 1 раз в двое суток) и повышенный контроль рифабутино-зависимых побочных реакций является необходимым для пациентов, которые применяют комбинацию. В случае недостаточной безопасности следует проводить дальнейшее увеличение интервала дозирования рифабутина и / или мониторинг уровней рифабутина.

Следует с осторожностью подходить к соответствующему лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. На основании данных по безопасности Данавира / ритонавира, увеличение системного распределения дарунавира в присутствии рифабутина не требует корректировки дозы Данавира / ритонавира. На основании данных фармакокинетического моделирования уменьшение дозы на 75 % также следует применять пациентам, которые получают рифабутин в дозах, других, чем 300 мг в сутки.

Одновременное применение Данавира / кобицистата с рифабутином не рекомендуется.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Дазатиниб

Нилотиниб

Винбластин

Винкристин

Эверолимус

Не исследовали. Усиленный Данавир может повышать концентрации этих средств в плазме крови

(угнетение CYP3A).

Концентрации этих противоопухолевых лекарственных средств могут повышаться при одновременном применении с усиленным Данавіром, в результате чего возможно увеличение частоты побочных реакций, связанных с приемом этих препаратов. Следует с осторожностью назначать эти противоопухолевые средства одновременно с усиленным Данавіром.

Одновременное применение эверолимуса с усиленным Данавиром не рекомендуется.

АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ СРЕДСТВА

Тикагрелор

Не исследовали. Одновременное применение с усиленным Данавиром может вызвать значительное увеличение концентраций тикагрелора.

Одновременное применение усиленного Данавира с тикагрелором противопоказано.

Рекомендуется применение других антитромбоцитарных средств, которые не зависят от угнетения или индукции ферментов CYP(например, прасугрель).

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Кветиапин

Не исследовалась. Ожидается, что усиленный Данавир будет повышать концентрацию Кветиапина в плазме крови (угнетение СУР3А).

Одновременное применение усиленного Данавира с кветиапином противопоказано, поскольку может вызвать увеличение кветиапино-зависимой токсичности. Повышенные концентрации кветиапина могут привести к коме.

Перфеназин

Рисперидон

Тиоридазин

Луразидон

Пимозид

Сертиндол

Не исследовали. Усиленный Данавир может повышать плазменные концентрации этих антипсихотических средств

(угнетение CYP2D6 и / или P-гп).

Может появиться необходимость снижения дозы этих препаратов при одновременном применении с усиленным Данавіром.

Одновременное применение усиленного Данавіруз луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано(см. раздел «Противопоказания»).

БЕТА-БЛОКАТОРЫ

Карведилол

Метопролол

Тимолол

Не исследовали. Усиленный Данавир может повышать плазменные концентрации этих бета-блокаторов

(угнетение CYP2D6).

Рекомендовано клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными эффектами при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с усиленным Данавіром. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амлодипин

Дилтиазем

Фелодипин

Никардипин

Нифедипин

Верапамил

Не исследовали. Ожидается, что усиленный Данавир может увеличивать концентрации антагонистов кальциевых каналов

(угнетение CYP3A и / или CYP2D6).

Рекомендовано клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными эффектами при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с усиленным Данавіром.

Кортикостероиды

Кортикостероиды, преимущественно метаболизируются с помощью CYP3A (включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)

Флутиказон: в клинических исследованиях при одновременном применении 100 мг ритонавира в капсулах 2 раза в сутки и 50 мкг интраназального флутиказону пропионату (4 раза в сутки) в течение 7 дней здоровым добровольцам, концентрация флутиказону пропионата в плазме крови значительно увеличивалась, тогда как внутренний уровень кортизола снижался до 86 % (90 % доверительный интервал 82-89 %). Больший эффект может ожидаться при ингаляционном пути введения флукатизону. Системные кортикостероидные эффекты, включая сидром Кушинга и супрессию надпочечников, отмечали у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат. Влияние высокой системной концентрации флутиказона на уровень ритонавира в плазме крови неизвестно.

Другие кортикостероиды: взаимодействие не исследовалось. При одновременном применении этих лекарственных средств с усиленным Данавіром их концентрации в плазме могут повышаться, что может приводить к снижению уровня сывороточного кортизола.

Одновременное применение усиленного Данавіру и кортикостероидов, которые метаболизируются с помощью CYP3A (например флутиказону пропионату или других ингаляционных кортикостероидов или для интраназального применения) может повышать риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и супресію надпочечников.

Одновременное применение усиленного Данавіру и кортикостероидов, которые метаболизируются CYP3A, не рекомендуется, если только польза от применения не будет преобладать потенциальных рисков; в таком случае рекомендован контроль состояния пациентов относительно системных кортикостероидных эффектов. Следует рассмотреть возможность применения других кортикостероидов, метаболизм которых зависит от ферментов CYP3A в меньшей степени, особенно для длительного применения, например беклометазона для интраназального применения или ингаляций.

Дексаметазон

(для системного применения)

Не исследовали. Дексаметазон может уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови

(индукция CYP3A).

Следует с осторожностью применять усиленный Данавир с дексаметазоном для системного применения.

АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Бозентан

Не исследовали. Одновременное применение бозентана с усиленным дарунавиром может повышать уровни бозентана в плазме крови. Ожидается, что бозентан будет снижать концентрации дарунавира и / или его фармакокинетического усилителя в плазме

(индукция CYP3A).

При одновременном применении с Данавиром / ритонавиром следует наблюдать за переносимостью бозентана.

Одновременное применение Данавира / кобицистата и бозентана не рекомендуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВГС))

Ингибиторы NS3-4A

Елбасвір/
гразопревір

Усиленный Данавир может повышать концентрацию гразопревира (угнетение CYP3A таОАТР1В).

Одновременное применение усиленного Данавіру и елбасвіру/гразопревіру противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Телапревир

750 мг каждые 8 часов

телапревир AUC ↓ 35 %

телапревир cmin ↓ 32 %

телапревир Cmax ↓ 36 %

дарунавир AUC12↓ 40 %

дарунавир Cmin ↓ 42 %

дарунавир Cmax ↓ 40 %

Не рекомендуется применять усиленный Данавир одновременно с телапревиром.

Боцепревир

800 мг 3 раза в сутки

боцепревир AUC↓ 32 %

боцепревир cmin ↓ 35 %

боцепревир Cmax ↓ 25 %

дарунавир AUC↓ 44 %

дарунавир Cmin ↓ 59 %

дарунавир Cmax ↓ 36 %

Не рекомендуется применять усиленный Данавир одновременно с боцепревиром.

Симепревир

симепревир AUC ↑ 159% симепревир cmin↑ 358% симепревир Cmax↑ 79 %

дарунавир AUC ↑ 18 %

дарунавир Cmin ↑ 31 %

дарунавир Cmax↔

Доза симепревира в исследовании взаимодействия составляла 50 мг при применении в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, по сравнению с дозой 150 мг в группе приема только симепревира.

Не рекомендуется применять усиленный Данавир одновременно с симепревиром.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Экстракт зверобоя (Hypericum perforatum)

Не исследовали. Ожидается, что экстракт зверобоя будет уменьшать концентрации дарунавира и его фармакокинетического усилителя в плазме крови

(индукция ферментов цитохрома CYP450).

Усиленный Данавірне следует применять одновременно со средствами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum) (см. раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, его применение следует прекратить и в случае возможности проверять уровень вирусов. Концентрации дарунавира (а также распределение ритонавира) в плазме крови могут повыситься с прекращением применения экстракта зверобоя. Эффект индукции может длиться не менее 2 недель после прекращения лечения экстрактом зверобоя.

ИНГИБИТОРЫ HMG COA РЕДУКТАЗЫ

Ловастатин

Симвастатин

Не исследовали. Ловастатин и симвастатин могут иметь заметно большие концентрации в плазме крови при одновременном применении с усиленным Данавіром

(угнетение CYP3A).

Повышенные уровни концентраций ловастатина и симвастатина могут вызвать миопатию, в т. ч. с рабдомиолизом. Поэтому одновременное применение усиленного Данавіруз ловастатином и симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин

10 мг 1 раз в сутки

аторвастатин AUC ↑ в 3-4 раза

аторвастатин Cmin ↑ ≈ в 5, 5-10 раз

аторвастатин Cmax ↑ ≈ в 2 раза

#дарунавир

Если необходимо применение аторвастатина с усиленным Данавіром, рекомендуется начальная доза аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Постепенное увеличение дозы аторвастатина должно осуществляться согласно клинического ответа.

Правастатин

40 мг разовая доза

правастатин AUC ↑ 81 %¶
правастатин Cmin НВ
правастатин Cmax↑ 63 %

¶Пятикратное увеличение наблюдалось в ограниченной подгруппе пациентов.

В случае необходимости одновременного применения правастатину и усиленного Данавіру рекомендуемая наименьшая возможная начальная доза правастатину и ее постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения.

Розувастатин

10 мг 1 раз в сутки

розувастатин AUC ↑ 48 %║

розувастатин Cmax ↑ 144 %║

║Согласно опубликованным данным

В случае необходимости одновременного применения розувастатину и усиленного Данавіру рекомендуемая наименьшая возможная начальная доза розувастатину и ее постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения.

Антагонисты Н2-рецепторов

Ранитидин

150 мг 2 раза в сутки

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin↔

#дарунавир Cmax ↔

Усиленный Данавир можно применять одновременно с антагонистами Н2-рецепторов без корректировки дозы.

Иммуносупрессанты

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Эверолимус

Не исследовали. Концентрация циклоспорина, такролимуса или сиролимуса будет увеличиваться при одновременном применении с усиленным Данавиром

(пригніченняСУР3А).

Рекомендовано осуществлять наблюдение за терапевтическими эффектами имуносупресантив при одновременном применении препаратов.

Одночаснезастосуванняеверолімусу тапосиленого Данавіру не рекомендуется.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ

Сальметерол

Не исследовали. Одновременное применение сальметерола с усиленным дарунавиром может увеличивать концентрацию сальметерола в плазме крови.

Одновременное применение усиленного Данавіру с сальметеролом не рекомендуется, поскольку может привести к нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы, в т. ч. удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовой тахикардии.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ / ОПИОИДЫ

Метадон

индивидуальная доза варьирует от 55 мг до 150 мг 1 раз в сутки

R ( - ) метадон AUC ↓ 16 %

R ( - ) метадон Cmin↓15 %

R ( - ) метадон Cmax↓24 %

Нет необходимости снижать дозу метадона в начале терапии с одновременным применением усиленного Данавіру. Однако увеличение дозы метадона может быть необходимо при длительном одновременном применении. Поэтому рекомендуется клиническое наблюдение, поскольку поддерживающая терапия может нуждаться в коррекции доз для некоторых пациентов.

Бупренорфин/

налоксон

8/2 мг – 16/4 мг 1 раз в сутки

бупренорфин AUC ↓ 11 %
бупренорфин Cmin ↔
бупренорфин Cmax ↓ 8 %
норбупренорфин AUC ↑ 46 %
норбупренорфин Cmin ↑ 71 %
норбупренорфин Cmax ↑ 36 %
налоксон AUC ↔
налоксон СміпНВ
налоксон Cmax↔

Клиническое значение увеличения фармакокинетических параметров норбупренорфина не было установлено. При одновременном применении с усиленным Данавіром коррекцию дозы можно не проводить, однако рекомендовано вести клиническое наблюдение в отношении появления опиоидной интоксикации.

ЭСТРОГЕНОСОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Этинилэстрадиол

Норетиндрон

35 мкг / 1 мг 1 раз в сутки

этинилэстрадиол AUC ↓ 44 %
этинилэстрадиол Cmin ↓ 62 %
этинилэстрадиол Cmax ↓ 32 %
норетиндрон AUC ↓ 14 %
норэтиндрон Cmin ↓ 30 %
норэтиндрон Cmax ↔

Альтернативные или дополнительные контрацептивные меры рекомендованы при эстрогенной контрацепции и одновременном применении с усиленным Данавіром. Пациенты, получающие эстрогены как гормональную заместительную терапию, должны быть под клиническим наблюдением относительно признаков эстрогенной недостаточности.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА

Для лечения эректильной дисфункции

Аванафил

Силденафил

Тадалафил

Варденафил

В исследованиях взаимодействия#сопоставимые концентрации силденафила наблюдались как при назначении 100 мг силденафила отдельно, так и при одновременном применении силденафила в дозе 25 мг с комбинацией дарунавир/ ритонавир.

Применение усиленного Данавира и аванафила противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа с усиленным Данавіром следует проводить с осторожностью. Если показано одновременное применение усиленного Данавіру с силденафилом, варденафілом или тадалафилом, рекомендуемая разовая доза силденафила не превышает 25 мг в 48 часов, варденафила - 2, 5 мг на 72 часа, тадалафила - 10 мг на 72 часа.

Для лечения легочной артериальной гипертензии

Силденафил

Тадалафил

Не исследовали. Одновременное применение силденафила или тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленным Данавіром может увеличивать уровни силденафила или тадалафила в плазме крови

(угнетение CYP3A).

Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии с одновременным применением усиленного Данавіру не установлена. Существует повышенный риск возникновения силденафил-зависимых побочных реакций (в т. ч. расстройств зрения, гипотензии, длительной эрекции и синкопе). Поэтому одновременное применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленным Данавіром противопоказано.

Одновременное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленным Данавіром не рекомендуется.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

Омепразол

20 мг 1 раз в сутки

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin↔

#дарунавир Cmax↔

Усиленный Данавир можно одновременно применять с ингибиторами протонной помпы без корректировки доз.

СЕДАТИВНЫЕ / СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Буспирон

Клоразепат

Диазепам

Естазолам

Флуразепам

Мидазолам (парентерально)

Золдипем

Мидазолам (пероральный)

Триазолам

Не исследовали. Успокоительные/снотворные препараты в значительной степени метаболизируются СУР3А. Одновременное применение с усиленным Данавіром может значительно повысить концентрацию этих препаратов.

Одновременное применение парентерального мидазолама с усиленным Данавіром может спровоцировать значительное повышение концентрации этого бензодиазепина. Данные относительно одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном повышении концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза.

При одновременном применении усиленного дарунавира с этими препаратами рекомендуется клинический мониторинг, следует рассмотреть целесообразность применения более низких доз седативных / снотворных препаратов.

Если усиленный Дарунавир применять вместе с парентеральным мидазоламом, это должно происходить в отделении интенсивной терапии для обеспечения тщательного клинического наблюдения и оказания соответствующей медицинской помощи в случае угнетения дыхания и/или увеличение седации. Следует оценить возможность коррекции дозы мидазолама, особенно если вводится большая, чем однократная доза.

Применение усиленного дарунавира с триазоламом или пероральным мидазоламом противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

1безопасность и эффективность применения дарунавира/100 мг ритонавира с любыми другими ингибиторами протеазы (например, с (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам установлена не была. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы не рекомендуется.

Особенности применения.

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать риска передачи ВИЧ. Во время лечения препаратом Данавир пациентам следует продолжать принимать соответствующие меры безопасности для предотвращения передачи вируса.

Рекомендовано проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Препарат Данавир следует всегда применять только в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира как средствами, улучшающими его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (см. раздел «фармакокинетика»). Перед началом терапии Данавиром необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицистата и ритонавира.

Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной в разделе " способ применения и дозы» незначительно повышает концентрацию дарунавира. Не рекомендуется изменять дозу кобицистата или ритонавира.

Дарунавир связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином. Это связывание с белком является индикатором насыщенности связи, зависящей от концентрации. Поэтому замещение лекарственными средствами, имеющими высшее сродство к связыванию с α1-кислым гликопротеином, не может быть исключено.

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение, – режим дозирования 1 раз в сутки

Данавир в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира 1 раз в сутки нельзя применять пациентам с одной или более мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs), или при количестве РНК ВИЧ-1 ≥100000 копий/мл или с количеством CD4+ < 100 клеток/106/л (см. раздел «способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР), другим чем ≥ 2 НИОТ, у этой категории пациентов не изучали. Доступные ограниченные данные относительно пациентов с другими генетическими группами ВИЧ-1, в отличие от группы В (см. раздел «фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Дети

Данавир не рекомендуется для применения детям в возрасте до3 лет или массой тела менее 15 кг. Таблетки Данавир 400 мг не применять детям до 12 лет или массой тела менее 40 кг.

Беременность

Данавир можно применять в период беременности только в случаях, когда польза от применения преобладает над потенциальными рисками. Следует быть осторожными при применении беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут уменьшить центрацию дарунавира (см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Информация о применении Данавира пациентам в возрасте от 65 лет достаточно ограничена, поэтому следует с осторожностью подходить к лечению таких пациентов, поскольку у них чаще возникает дисфункция печени и они чаще имеют сопутствующие заболевания или получают сопутствующую терапию.

Тяжелые реакции со стороны кожи

Во время клинических исследований дарунавіру/ритонавира (N = 3063) в 0, 4 % пациентов были зафиксированы тяжелые реакции со стороны кожи, которые сопровождались лихорадкой и/или повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS-синдром и синдром Стивенса-Джонсона наблюдались редко (<0, 1 %), в течение постмаркетингового периода сообщали о случаях токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза (< 0, 01 %). Если развиваются тяжелые реакции со стороны кожи, следует немедленно прекратить применение Данавіру. Они могут включать, но не ограничиваются: тяжелые высыпания или высыпания, сопровождающиеся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, волдырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией.

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпания чаще наблюдались при режимах применения дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира / ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Данавир следует с осторожностью применять пациентам с известной аллергией на сульфонамиды.

Гепатотоксичность

Сообщали о случаях медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) во время применения дарунавира. В течение программы клинических исследований (N = 3063) гепатит был зафиксирован у 0, 5% пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию дарунавир/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т. ч. с хроническими гепатитами В и С, имеют повышенный риск возникновения реакций со стороны печени, включая тяжелые и побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С следует обратиться за соответствующей информацией к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Перед началом лечения Данавиромз кобицистатом или низкой дозой ритонавира следует провести соответствующие анализы и проводить мониторинг состояния пациентов в течение терапии Данавиром. Следует контролировать уровни аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнями трансаминаз, что были повышены до начала лечения, особенно во время первых месяцев терапии Данавіром с кобіцистатом или низкой дозой ритонавира.

При появлении новых или усилении имеющихся нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и/или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют Данавірз кобіцистатом или низкой дозой ритонавира, следует решить вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Пациенты с заболеваниями печени.

Безопасность и эффективность Данавіру не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печени, поэтому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови Данавир следует с осторожностью применять пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Пациенты с заболеваниями почек.

Нет специальных оговорок или необходимости корректировать дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Дарунавиру и ритонавиру свойственна высокая степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Нет специальных оговорок или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Применение кобицистата пациентам на диализе не исследовали, поэтому нет рекомендаций по дозировке дарунавира / кобицистата для этой категории пациентов.

Кобицистат снижает клиренс креатинина путем угнетения тубулярной секреции креатинина. Это следует принять во внимание, назначая дарунавир в комбинации с кобицистатом пациентам, значение клиренса креатинина которых используется для корректировки доз других лекарственных средств.

В настоящее время недостаточно данных для определения, связано ли одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и кобицистата с повышенным риском побочных реакций со стороны почек, по сравнению с режимами лечения, включающими только тенофовира дизопроксила фумарат без кобицистата.

Пациенты, больные гемофилией.

Есть данные об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Больше чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было выдвинуто предположение о причине связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм этой связи установлен не был. Больных гемофилией следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и метаболичные показатели.

В течение антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов в крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем болезни и образом жизни. В некоторых случаях была установлена связь повышения уровня липидов с лечением, в то время же время не собрано достаточно доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Следует руководствоваться установками по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушение обмена липидов следует лечить согласно клинической практике.

Остеонекроз.

Этиология обоснована многими факторами (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела); случаи остеонекрозу отмечались особенно у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ и/или длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они почувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднение движений.

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может проявляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызваннуюPneumocystisjiroveci(ранее известная какPneumocystiscarinii). Необходимо определить тяжесть течения любых воспалений и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавира / низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.

Развитие аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса) также наблюдалось в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Фармакокинетический усилитель и лекарственные средства, применяемые одновременно

Дарунавир имеет различные профили взаимодействия с лекарственными средствами в зависимости от того, кобицистат или ритонавир применяют как фармакокинетический усилитель.

· Дарунавир, усиленный кобіцистатом, более чувствителен к индукции ферментівСУР3А: одновременное применение дарунавіру/кобіцистату и індукторівСУР3Апротипоказане (см. раздел «Противопоказания»), а одновременное применение со слабыми/умеренными індукторамиСУР3Ане рекомендовано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дарунавира / ритонавира и дарунавира/ кобицистата с лопинавиром/ритонавиром, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного, противопоказано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

* В отличие от ритонавира, кобицистат не имеет свойств индуктора ферментов и белков-транспортеров (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае изменения фармакокинетического усилителя с ритонавира на кобицистат следует быть осторожными в течение первых двух недель лечения дарунавиром / кобицистатом, особенно если при применении ритонавира корректировались дозы любого лекарственного средства, применяли одновременно. В таком случае может быть необходимо снижение дозы этого лекарственного средства.

Эфавиренц в сочетании зДанавіром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может спричинитинедостатнюСміпдарунавіру. Если эфавиренц необходимо применить в комбинации зДанавіром/ритонавиром, следует назначать дозуванняДанавіру/ритонавира по 600/100 мг два раза в сутки (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Таблетки Данавир 400 мг содержат краситель желтый Запад FCF (Е 110), который может вызвать аллергическую реакцию.

Сообщалось о последствиях взаимодействия, угрожавших жизни, у пациентов, леченных колхицином и мощными інгібіторамиСУР3Ата Р-гликопротеина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и уменьшение риска передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных исследований завершения беременности в случае применении дарунавира беременным женщинам не проводили. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на беременность, эмбриональное / внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

Комбинацию Данавира с кобицистатом или низкой дозой ритонавира можно назначать беременным женщинам лишь тогда, когда ожидаемая польза от ее применения для будущей матери преобладает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что препарат проникал в молоко и в высоких дозах (1000 мг/кг/день) приводил к токсичности. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития у детей побочных эффектов, связанных с дарунавиром, ВИЧ-инфицированным женщинам во время лечения препаратом Данавир следует воздерживаться от кормления грудью при любых условиях.

Фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира на способность к рождению у людей. В исследованиях на крысах влияния на спаривание или способность рожать не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Терапия комбинацией Данавируз кобицистатом или низкой дозой ритонавира не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Следует принимать во внимание возможность развития таких побочных эффектов как головокружение при оценке способности пациента управлять автомобилем и работать со сложной техникой.

Способ применения и дозы.

Лечение осуществляет врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии препаратом Данавир пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу или прекращать лечение без консультации врача.

Профиль взаимодействий дарунавіру зависит от фармакокинетического усилителя (кобіцистат или ритонавир), применяющие одновременно, поэтому дарунавир может иметь различные Противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат Данавир следует всегда применять с кобицистатом или низкой дозой ритонавира как средствами, улучшающими его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Перед началом терапии с применением Данавира необходимо ознакомиться инструкцией для медицинского применения кобицистата или ритонавира. Кобицистат не рекомендуется для режимов лечения с применением 2 раза в сутки и для лечения пациентов детского возраста.

Взрослые пациенты, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение.

Рекомендуемая доза Данавіру - 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 150 мг кобіцистату или 100 мг ритонавира; комбинацию принимать во время еды. Таблетки Данавир 400 мг можно применять для обеспечения соответствующего режима дозирования.

Взрослые пациенты, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение.

· Пациентам, у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs)1, при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100 000 копий/мл и с кількістюCD4+ ≥ 100 клеток/106/л (см. раздел «Показания»), можно застосовуватирежим дозировка 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 150 мг кобіцистату или 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды.

· Всем другим пациентам либо в случае отсутствия возможности проведения генотипического тестирования рекомендуемый режим дозирования составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время приема пищи.

1(DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84VтаL89V.

Дети, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).

Рекомендуемая доза Данавіру - 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира; комбинацию принимать во время еды. Доза кобицистата для применения с Данавиром детям (в возрасте до 18 лет) не установлена.

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).

Доза кобицистата для применения с Данавиром детям (в возрасте до 18 лет) не установлена.

· Пациентам, у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, которые вызывают резистентность к дарунавіру (DRV-RAMs)1, при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100 000 копий/мл и с кількістюCD4+ ≥ 100 клеток/106/л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозировки 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды.

* Всем остальным пациентам или в случае отсутствия возможности проведения генотипного тестирования рекомендуемый режим дозирования см. В инструкциях по медицинскому применению таблеток Данавир600 мг.

1(DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84VтаL89V.

Рекомендации по пропущенной дозе.

Если пропущен прием однократной суточной дозы Данавира и / или кобицистата или ритонавира в пределах 12 часов от обычного применения, необходимо принять прописанную дозу Данавира и кобицистата или ритонавира с пищей как можно скорее. Если прошло более 12 часов от обычного времени приема, пропущенную дозу не следует принимать, необходимо продолжать обычную программу приема.

Эти указания базируются на продолжительности периода полувыведения дарунавира в присутствии кобицистата или ритонавира и рекомендуемом интервале применения около 24 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Относительно этой группы пациентов доступна ограниченная информация, поэтому Данавірслід применять с осторожностью пациентам данной возрастной группы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости уменьшать дозу пациентам с легкой (класс а по Чайлду-Пью) или умеренной (класс В по Чайлду-пью) печеночной недостаточностью, однако следует с осторожностью применять Данавир таким пациентам. Нет фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению экспозиции дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. Поэтому Данавир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду-пью) (см. разделы «противопоказания», «особенности применения» и «фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозировку дарунавира/ритонавира не нужно. Применение кобицистата пациентам на диализе не исследовалось, поэтому нет рекомендаций по дозировке дарунавира / кобицистата для этой категории пациентов.

Кобицистат подавляет тубулярную секрецию креатинина и может вызывать незначительное повышение уровня сывороточного креатинина и незначительные отклонения клиренса креатинина. Поэтому определение уровня клиренса креатинина как показателя функции почек может быть неинформативным. Не следует применять кобицистат как фармакокинетический усилитель дарунавира пациентам с клиренсом креатинина менее 70 мл / мин, если лекарственное средство, применяемое одновременно (например эмтрицитабин, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира диповоксил), требует корректировки дозы в зависимости от клиренса креатинина.

Информацию относительно кобицистата см. В инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства.

Беременность и послеродовой период

Корректировка доз дарунавира / ритонавира при применении в течение беременности и в послеродовой период не требуется. Данавір можно применять во время беременности только в случаях, когда польза преобладает над потенциальными рисками (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Данавир с кобицистатом или низкой дозой ритонавира необходимо принимать во время еды или не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови.

Дети.

Данавир не следует применять детям в возрасте до 3 лет из соображений безопасности. Таблетки Данавир 400 мг не применять детям до 12 лет или массой тела менее 40 кг.

Дети, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте до 12 лет или массой тела менее 40 кг).

В настоящее время нельзя сделать рекомендаций по дозировке данной категории пациентов.

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).

Было обнаружено, что концентрации дарунавира у детей в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела не менее 40 кг, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение, при лечении дарунавиром в дозе 800 мг 1 раз в сутки, были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов. Поскольку Данавир в дозе 800 мг 1 раз в сутки показан и для лечения взрослых пациентов, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, в случае отсутствия мутаций ВИЧ-1, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)1, и количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100 000 копий/мл и CD4+ ≥ 100 клеток/106/л, аналогичный режим дозировки 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей в возрасте от 12 до17 лет с массой тела более 40 кг. Доза дарунавира с кобицистатом для этой категории пациентов не установлена.

1(DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84VтаL89V.

Данавирне следует применять детям в возрасте до 3 лет по соображениям безопасности и детям с массой тела менее 15 кг, поскольку дозировка для этой категории не установлена.

Передозировка.

Сведения об острой передозировке при применении дарунавира в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятные симптоматические эффекты не наблюдались.

Специфический антидот при передозировке Данавиром неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. Выведение препарата, который не успел всосаться, можно достичь путем вызывания рвоты.

Может быть назначен активированный уголь для выведения неабсорбированного активного субстанции. Дарунавир в значительных количествах связывается с белками плазмы и поэтому не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

В течение программы клинических исследований (N = 2 613 пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение и которые начали терапию дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки) у 51, 3 % пациентов наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Общая средняя продолжительность лечения для пациентов составляла 95, 3 недели. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических испытаниях и спонтанных сообщениях, были диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Самыми частыми тяжелыми реакциями являются острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия.

В 96-недельном исследовании было установлено, что профиль безопасности комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в нелеченых добровольцев был подобен профилю безопасности комбинации в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки у добровольцев, которые ранее получали антиретровирусную терапию, кроме частоты развития тошноты умеренной интенсивности, которая чаще наблюдалась у нелеченых добровольцев. Дополнительных данных относительно профиля безопасности комбинации дарунавир / ритонавир в дозе 800 мг / 100 мг 1 раз в сутки у нелеченных добровольцев в 192-недельном исследовании выявлено не было (средняя продолжительность лечения составляла 162, 5 недели).

В течение фазы III клинического исследования с применением дарунавіру/кобіцистату (N = 313 леченных и нелеченных пациентов) в 66, 5 % наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Средняя продолжительность лечения для пациентов составляла 58, 4 недели. Самыми частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были диарея, тошнота, высыпания. Тяжелые побочные реакции включали сахарный диабет, гиперчувствительность (к лекарственному средству), воспалительный синдром иммунной реактивации, сыпь и рвота.

Нижеуказанные нежелательные реакции сгруппированы по системам органов и по частоте. В пределах каждого класса частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) и неизвестно (частота не может быть определена из доступных данных).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических испытаниях и в постмаркетинговый период.


Система органов/

частота

Побочные реакции

Инфекции и инвазии

нечасто

герпес

Со стороны крови и лимфатической системы

нечасто

тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения

редко

повышение количества эозинофилов

Со стороны иммунной системы

нечасто

синдром иммунного восстановления, гиперчувствительность (к лекарственному средству)

Со стороны эндокринной системы

нечасто

гипотиреоидизм, повышение уровня тиреотропина в крови

Со стороны метаболизма

часто

сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия

нечасто

подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение аппетита, полидипсия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови

Психические расстройства

часто

бессонница

нечасто

депрессия, дезориентация, тревожность, расстройства сна, аномальные сны, ночные кошмары, снижение либидо

редко

спутанность сознания, эмоциональная нестабильность, беспокойное состояние

Со стороны нервной системы

часто

головная боль, периферическая нейропатия, головокружение

нечасто

летаргия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость

редко

синкопе, конвульсии, агевзия, нарушение ритма фаз сна

Со стороны органов зрения

нечасто

гиперемия конъюнктивы, сухость глаз

редко

расстройства зрения

Со стороны органов слуха

нечасто

вертиго

Со стороны сердца

нечасто

инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия

редко

острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения

Со стороны сосудов

нечасто

артериальная гипертензия, приливы

Со стороны дыхательной системы

нечасто

диспноэ, кашель, носовое кровотечение, раздражение глотки

редко

ринорея

Со стороны пищеварительного тракта

очень часто

диарея

часто

рвота, тошнота, боль в животе, повышение уровня амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм

нечасто

панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость в ротовой полости, абдоминальный дискомфорт, запор, повышение уровня липаз, отрыжка, оральная дизестезія

редко

стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенный язык

Гепатобилиарные расстройства

часто

повышение уровня аланинаминотрансферазы

нечасто

гепатит, цитолітичний гепатит, печеночный стеатоз, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы

Со стороны кожи и подкожных тканей

часто

высыпания (включая макулезные, макулопапулезные, папулезные, эритематозные и зудящие высыпания), зуд

нечасто

ангиоэдема, генерализованные высыпания, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей

редко

высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражения кожи, ксеродерма

неизвестно

токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез

Со стороны мышечной и соединительной ткани

нечасто

миалгия, остеонекроз, спазмы мышц, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение уровня креатинфосфокиназы крови

редко

мышечно-скелетная скованность, артрит, скованность суставов

Со стороны мочевыделительной системы

нечасто

острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, нефролитиаз, повышение уровня креатинина крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия

редко

снижение почечного клиренса креатинина

Со стороны репродуктивной системы

нечасто

эректильная дисфункция, гинекомастия

Общие расстройства

часто

астения, утомляемость

нечасто

пирексия, боль в груди, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздраженность, боль

редко

озноб, аномальные ощущения, ксероз

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших дарунавир / кобицистат:


Система органов/

частота

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы

часто

гиперчувствительность (к лекарственному средству)

нечасто

воспалительный синдром иммунного восстановления

Со стороны метаболизма

часто

липодистрофия (включая липогипертрофию, липодистрофию, липоатрофию)*, анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеролемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия

Психические расстройства

часто

аномальные сны

Со стороны нервной системы

очень часто

головная боль

Со стороны пищеварительного тракта

очень часто

диарея, тошнота

часто

рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение панкреатических ферментов

нечасто

острый панкреатит

Гепатобилиарные расстройства

часто

повышение уровня печеночных ферментов

нечасто

гепатит*, цитолитический гепатит*

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто

высыпания (включая макулезные, макулопапулезные, папулезные, эритематозные, зудящие высыпания, генерализованные высыпания и аллергический дерматит)

часто

ангиоэдема, зуд, крапивница

редко

DRESS-синдром*, синдром Стивенса-Джонсона*

неизвестно

токсический эпидермальный некролиз*, острый генерализованный экзантематозный пустулез*

Со стороны мышечной и соединительной ткани

часто

миалгия

нечасто

остеонекроз*

Со стороны репродуктивной системы

нечасто

гинекомастия*

Общие расстройства

часто

утомляемость

нечасто

астения

Лабораторные показатели

часто

повышение уровня креатинина крови

* Эти побочные реакции не наблюдались во время клинических исследований дарунавира / кобицистата, однако о них сообщали в исследованиях дарунавира/ритонавира; эти побочные реакции могут наблюдаться также при применении дарунавира/кобицистата.

Описание некоторых побочных реакций

Высыпания

Во время клинических исследований высыпания, что наблюдались, были от легкой до умеренной степени тяжести, чаще всего возникали во время первых четырех недель лечения и исчезали при прекращении лечения. Относительно тяжелых реакций со стороны кожи см. раздел " особенности применения». В исследовании применения дарунавіру в дозе 800 мг в комбинации с кобіцистатом 150 мг 1 раз в сутки и другими антиретровирусными средствами 2, 2 % пациентов прекратили лечение из-за высыпания.

Во время программы клинической разработки ралтегравира у пациентов с опытом лечения высыпания, независимо от причины, чаще наблюдались при применении схем дарунавир / ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира / ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира/ритонавира. Высыпание, связанное с препаратом, возникало с такой же частотой. Частота возникновения высыпаний, скорректированная относительно концентрации (все причины), была 10, 9, 4, 2 и 3, 8 на 100 пациенто-лет (ПР) соответственно; для сыпей, связанных с препаратом, она составляла 2, 4, 1, 1 и 2, 3 на 100 ПР соответственно. Высыпания, которые наблюдались в клинических испытаниях, были от слабо выраженных до умеренных и не приводили к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии могут повышаться уровни липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокиназы, миалгию, миозиты и редко – рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Наблюдались случаи остеонекрозу, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей болезнью ВИЧ или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Сообщали также об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако время развития таких нарушений является более вариабельным и возможно через длительное время после начала лечения (см. раздел «особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Были отмечены случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Оценка безопасности для детей основывается на 48-недельном анализе данных трех исследований II фазы.

Были оценены следующие группы пациентов детского возраста:

* 80 ВИЧ-1-инфицированных пациентов с опытантиретровирусной терапии в возрасте от 6 до 17 лет и массой тела по меньшей мере 20 кг, получавших таблетки дарунавира с низкой дозой ритонавира дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

· 21 ВИЧ-1-инфицирован пациент с досвідомантиретровірусної терапии в возрасте от 3 до < 6 лет и массой тела от 10 кг до < 20 кг (16 участников с массой тела от 15 кг до < 20 кг), которые принимали оральную суспензию дарунавіру с низкой дозой ритонавира дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами (см. раздел «Фармакологические свойства»).

* 12 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до17 лет и массой тела не менее 40 кг, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение и которые принимали таблетки дарунавира с низкой дозой ритонавира 1 раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

В целом профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых.

Другие категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

Среди1968 пациентов, получавших лечение дарунавиром с ритонавиром в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки, 236 пациентов былипаралельно инфицированныегепатитом В и С. У пациентов с хроническими гепатитами чаще повышались уровни трансаминаз печени, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 60 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед/HeteroLabsLimited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Индия.