ЦИТОГЕМ лиофилизат 1 г

Гетеро Лабз Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Лиофилизат, 1 г
Лиофилизат, 200 мг

Лиофилизат, 1 г

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ГЕМАТИКС 200 мг

Ананта Медикеар Лтд.(GB)

Лиофилизат

Rp

ГЕМИТА 1 г

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ(DE)

Лиофилизат

Rp

ГЕМТЕРО 1 г

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Лиофилизат

Rp

ГЕМЦИБИН 1 г

ООО Тева Украина(UA)

Лиофилизат

Rp

ГЕМЦИТАБИН 1 г

РУП Белмедпрепараты(BY)

Лиофилизат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ГЕМЦИТАБИН

Форма товара

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15874/01/02

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 20.03.2022
  • Состав: 1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчете на гемцитабин 1, 0 г
  • Торговое наименование: ЦИТОГЕМ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЦИТОГЕМ лиофилизат 1 г инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИТОГЕМ®

(CYTOGEM®)

Состав:

действующее вещество: gemcitabine hydrochloride;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчете на гемцитабин 200 мг или 1, 0 г;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); натрия ацетат, тригидрат.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабин проявляет значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабин имеет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. Цитотоксическое действие гемцитабинаin vitro зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й чи4-й день в нелетальных дозах он проявляет значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабин (dFdC) - пиримидиновый антиметаболит, который метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами-дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP) для синтеза ДНК. Ингибирование этого фермента вызывает уменьшение концентрации дезоксинуклеозидов вообще и концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенціювання).

Кроме того, небольшое количество гемцитабина может присоединяться к РНК. Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP усиливает присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы неспособны устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к цепям ДНК, которые синтезируются, присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика гемцитабина исследовалась в ходе 7 исследований с участием 353 пациентов. В исследованиях участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Среди этих пациентов примерно у 45% был диагностирован немелкоклеточный рак легких, а у 35% пациентов – рак поджелудочной железы. Следующие фармакокинетические параметры были получены при применении доз в диапазоне от 500 до 2592 мг/м2, которые вводились путем инфузии в течение временного интервала от 0, 4 до 1, 2 часа.

Пиковые концентрации в плазме крови (данные получены за 5 минут до завершения введения инфузии) составляли от 3, 2 до 45, 5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м2в течение 30 минут превышали 5 мгк/мл через примерно 30 минут после завершения инфузии и превышали 0, 4 мкг/мл Еще через 1 час.

Распределение.

Объем распределения в центральной камере составляет 12, 4 л/м2 у женщин и 17, 5 л/м2 ‒ у мужчин (межсубъектная вариабельность составляет 91, 9 %). Объем распределения в периферической камере составил 47, 4 л/м2і не зависел от пола. Связывание с протеинами плазмы крови незначительное и им можно пренебречь.

Период полувыведения.

В зависимости от возраста и пола период полувыведения составляет от 42 до 94 мин. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина почти полностью завершается через 5-11 часов от начала введения инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм.

Гемцитабин быстро метаболизируется титидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно -, ди-и ТРИФОСФАТЫ (dFdCMP, dfdcdpи dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или мочи. Основной метаболит 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридин (dFdU) – неактивный и обнаруживается в плазме крови и моче.

Вывод.

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29, 2 л/ч/м2до 92, 2 л/ч/м2, в зависимости от возраста и пола(межсубъектная вариабельность составляет 52, 2 %). Клиренс у женщин примерно на 25 % ниже такой показатель у мужчин. Несмотря на скорость клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 в виде инфузии в течение 30 мин более низкий клиренс у женщин и мужчин не еприводом для уменьшения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой. Менее 10 % препарата выделяется в неизменном виде.

Почечный клиренс составлял 2-7 л/ч/м2.

В течение недели после введения препарата выводится от 92 % до 98 % введенной дозы, 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU и 1% от введенной дозы выводится с калом.

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом.

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином.

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Нарушение функций почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не имеет длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабина комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который составлял не менее 6 месяцев, после предыдущей терапии препаратами платины в первой линии.

Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельный, локально рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предварительная химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. Гемцитабинпоказан для лечения больных раком желчных протоков.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность добавляющего вещества или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Особые меры безопасности.

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует быть осторожным во время приготовления и применения раствора для инфузий. Приготовления раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора Вочи может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфических исследований взаимодействия не проводилось.

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотерапия (одновременно или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозиту, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4, 795 см3). В ходе последующих исследований было предположено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования и фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применялось вместе с введением гемцитабина (600 мг/м2, четыре раза) и цисплатина (80 мг/м2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несупутня радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления "радиационной памяти". Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении гемцитабина как с сопутствующей, так и несопутственной.

Другие.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышают токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

У пациентов, которые содержат гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не требует к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного развития костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препаратиз осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия.

В ходе сопутствующей радиотерапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратимой задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой задней энцефалопатии с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, которые получали гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и в которых развивался синдром обратимой задней энцефалопатии, наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, а также другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанный синдром диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратимой задней энцефалопатии является обратимым состоянием при условии применения надлежащей поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности контролировать артериальное давление, применять противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром капиллярного просачивания».

Сообщалось о синдроме "капиллярного пропитывания" у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами дляхимиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярного просачивания» обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о таких клинических признаках: генерализованный отек, увеличение веса, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярного пропитывания» и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярного просачивания» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система.

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный[такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСД)]. Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолитико - уремический синдром (ГУС. )

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) редко отмечался в постмаркетинговый период у пациентов, получавших гемцитабин. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии, и может появиться потребность в диализе.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Натрий.

1 флакон гемцитабина, дозировка по 200 мг, содержит 3, 5 мг (< 1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.

1 флакон гемцитабина, дозировка по 1000 мг, содержит 17, 5 мг (< 1 ммоль) натрия, то есть натрий почти отсутствует.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу, если они забеременели во время применения гемцитабина.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения гемцитабином.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы.

Гемцитабин применяет только врач, имеющий опыт противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза гемцитабина-1000 мг/м2, вводимая путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин применяется в дозе 70 мг/м2 у1-й день после гемцитабина или в2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м2, что вводится путем внутривенного вливания в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузийв течение 3 недель подряд с перерывом каждого4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделюпродолж3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 мин в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин вводят в дозе 75-100 мг/м21 раз в 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/м2) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела абсолютное количество гранулоцитов у пациентов должно быть не менее 1500 (×106/л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м2 путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг / мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом абовпродовжякогось одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза гемцитабина-1000 мг/м2, вводить внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделю перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить гемцитабин в дозе 1250 мг/м2. Гемцитабин вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью.

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

В общем, при выявлении негематологической токсичности III или IV степени, кроме тошноты и рвоты, дозу гемцитабина можно уменьшить или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности– на усмотрение врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, которые применяют гемцитабин, перед каждым введением дозы следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×106/л), а тромбоцитов – 100000 (×106/л).

На протяжении цикла лечения.

В случае необходимости дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с нижеследующими рекомендациями:

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (×106 / л)

Количество тромбоцитов

(×106 / л)

Процент стандартной дозы гемцитабина (%)

> 1000

500–1000

< 500

и

или

или

> 100000

50000–100000

< 50000

100

75

отложить введение дозы*

*От ввода дозивпродовж цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×106/л), а тромбоцитов – 50000 (×106/л).

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом

Абсолютное количество гранулоцитов (×106 / л)

Количество тромбоцитов

(×106 / л)

Процент стандартной дозы гемцитабина (%)

> 1200

1000–1200

700–1000

< 700

и

или

и

или

> 75000

50000–75000

≥ 50000

< 50000

100

75

50

отложить введение дозы*

* Введение дозы не следует восстанавливать в течение цикла. Лечение начинать с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×106/л), а тромбоцитов – 100000 (×106/л).

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (×106 / л)

Количество тромбоцитов

(×106 / л)

Процент стандартной дозы гемцитабина (%)

> 1500

1000–1500

< 1000

и

или

или

≥ 100000

75000–100000

< 75000

100

50

отложить введение дозы*

* Введение дозы не следует восстанавливать в течение цикла. Лечение начинать с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×106/л), а тромбоцитов – 100000 (×106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу гемцитабина необходимо снизить до 75% от первоначальной дозы, которая вводилась в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

* Абсолютное количество гранулоцитов < 500 × 106 / л в течение более 5 суток.

* Абсолютное количество гранулоцитов < 100 × 106 / л в течение более 3 суток.

* Фебрильная нейтропения.

* Количество тромбоцитов < 25 000 × 106 / л.

* Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Метод применения.

Гемцитабин хорошо переносится в течение проведения инфузии, и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что пациентам пожилого возраста необходима корректировка дозы, кроме уже рекомендованного для всех пациентов.

Приготовление раствора (и последующее разведение, Если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного лиофилизата гемцитабин является 0, 9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для гемцитабина после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведение нужно осуществлять в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг ліофілізату гемцитабіну, или не менее 25 мл 0, 9 %раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг лиофилизата гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5, 26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26, 3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг / мл, что также учитывает объем замещения лиофилизата. Взболтать, чтобы растворить. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу после приготовления или еще развести 0, 9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.

3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально наналичие посторонних частиц и изменение окраски. В случае наличия посторонних частиц раствор нельзя применять. Неиспользованный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с тем, что недостаточно данных по эффективности и безопасности для этой группы пациентов.

Передозировка.

Известного антидота на случай передозировки гемцитабина нет.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при применении дозы до 5700 мг/м2шляхом 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабіном, о которых чаще всего сообщалось: тошнота, как с рвотой, так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), а также щелочной фосфатазы –примерно у 60 % пациентов; протеинурия и гематурия– примерно у 50% пациентов, одышка– у 10-40 % пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже– у 25% пациентов, у 10% они сопровождались зудом.

Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между введением доз. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

В таблице ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований.

В каждой группе по частоте побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Органы и системы

Частота

Со стороны кроветворной и лимфатической системы

Очень часто:

* лейкопения

(нейтропения III степени = 19, 3%; iv степени = 6% )

угнетение костного мозга, чаще всего от незначительного до умеренного, больше всего влияет на количество гранулоцитов

* тромбоцитопения

* анемия

Часто:

* фебрильная нейтропения

Очень редко:

* тромбоцитоз

Со стороны иммунной системы

Очень редко:

* анафилактоидная реакция

Расстройства метаболизма и питания

Часто:

* анорексия

Со стороны нервной системы

Часто:

* головная боль

* сонливость

* бессонница

Нечасто:

* нарушение мозгового кровообращения

Очень редко:

· синдром обратимой задней энцефалопатии

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто:

* аритмии, чаще всего суправентрикулярные по происхождению

* сердечная недостаточность

Редко:

* инфаркт миокарда

* клинические проявления периферического васкулита и гангрены

* артериальная гипотензия

Очень редко:

· синдром капиллярного просачивания»

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения



Очень часто:

* одышка (чаще всего легкая и проходит без лечения)

Часто:

* кашель

* ринит

Нечасто:

* интерстициальный пневмонит

* бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения)

Редко:

* отек легких

* дистресс-синдром у взрослых

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто:

* тошнота

* рвота

Часто:

* диарея

· стоматит и появление язв в ротовой полости

* запор

Очень редко:

* ишемический колит

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто:

· повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза, аланин-аминотрансфераза и щелочная фосфатаза

Часто:

* повышение уровней билирубина

Нечасто:

* серьезная гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу

Редко:

· повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто:

· аллергические высыпания на коже, которые часто супроводжуютьсясвербежем

* облысение

Часто:

· зуд

* потливость

Редко:

* тяжелые кожные реакции, в частности десквамация, и буллезные высыпания на коже

* язвы

* пузырьковые формирования

* слущивание

Очень редко:

· токсический эпидермальный синдром

* синдром Стивенса-Джонсона

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто:

* боль в спине

* миалгия

Со стороны выделительной и мочеполовой системы

Часто:

* гематурия

* умеренная протеинурия

Нечасто:

* почечная недостаточность

· гемолитический уремический синдром

Общие расстройства

Очень часто:

· гриппоподобные симптомы: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения, отсутствие аппетита, кашель, ринит, недомогание, потливость, расстройства сна.

· отеки, включая периферические (в том числе на лице), что исчезали с прекращением лечения

Часто:

* лихорадка

* астения

* озноб

Редко:

* умеренные кожные реакции в месте инъекции

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры

Редко:

* радиотоксичность

· «радиационная память»

Комбинированное применение прирака молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности III иiv степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты таких побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, которая не ассоциирована с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Побочные явления иии иiv степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом

Количество пациентов (%)

Монотерапия паклитакселом

(N = 259)

Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N = 262)

СтупіньІІІ

СтупіньIV

СтупіньІІІ

СтупіньIV

Лабораторные показатели

Анемия

5 (1, 9)

1 (0, 4)

15 (5, 7)

3 (1, 1)

Тромбоцитопения

0

0

14 (5, 3)

1 (0, 4)

Нейтропения

11 (4, 2)

17 (6, 6)*

82 (31, 3)

45 (17, 2)*

Нелабораторные показатели

Фебрильная нейтропения

3 (1, 2)

0

12 (4, 6)

1 (0, 4)

Слабость

3 (1, 2)

1 (0, 4)

15 (5, 7)

2 (0, 8)

Диарея

5 (1, 9)

0

8 (3, 1)

0

Моторная нейропатия

2 (0, 8)

0

6 (2, 3)

1 (0, 4)

Сенсорная нейропатия

9 (3, 5)

0

14 (5, 3)

1 (0, 4)

* НейтропеніяIVступеня, которая продолжалась более 7 дней, наблюдалась у 12, 6 % пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.

Побочные явления иии иiv степени при применении МВДЦ (метотрексат, Винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином

Количество пациентов (%)

Комбинация МВДЦ (N = 196)

Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N = 200)

Степень III

Степень IV

Степень III

Степень IV

Лабораторные показатели

Анемия

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Тромбоцитопения

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Нелабораторные показатели

Тошнота и рвота

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Диарея

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Инфекция

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Стоматит

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Комбинированное применение при раке яичников.

Побочные явления иiv степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином

Количество пациентов (%)

Карбоплатин

(N=174)

Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином

(N = 175)

Степень III

Степень IV

Степень III

Степень IV

Лабораторные показатели

Анемия

10 (5, 7)

4 (2, 3)

39 (22, 3)

9 (5, 1)

Нейтропения

19 (10, 9)

2 (1, 1)

73 (41, 7)

50 (28, 6)

Тромбоцитопения

18 (10, 3)

2 (1, 1)

53 (30, 3)

8 (4, 6)

Лейкопения

11 (6, 3)

1 (0, 6)

84 (48, 0)

9 (5, 1)

Нелабораторные показатели

Геморрагия

0 (0)

0 (0)

3 (1, 8)

0 (0)

Фебрильная нейтропения

0 (0)

0 (0)

2 (1, 1)

0 (0)

Инфекция без нейтропении

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0, 6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением только карбоплатина.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. не замораживать.

Несовместимость.

Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного лиофилизата гемцитабинирует 0, 9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Упаковка. По 200 мг или по 1, 0 г во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД/

HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Юнит-VI, ТСІІС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, JadcherlaMandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.