ЦИРАМЗА концентрат 10 мг/мл

Эли Лилли Недерленд Б.В.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 10 мг/мл

Концентрат, 10 мг/мл

Упаковка

Флакон 10 мл №1x1
Флакон 50 мл №1x1

Флакон 10 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

РАМУЦИРУМАБ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16889/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 01.08.2023
  • Состав: 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 10 мг рамуцирумабу
  • Торговое наименование: ЦИРАМЗА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: По условиям хранения после приготовления раствора для инфузий см. раздел«Срок годности».
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства, моноклональные антитела.

Упаковка

Флакон 10 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЦИРАМЗА концентрат 10 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИРАМЗА

(CYRAMZA®)

Состав:

действующее вещество: рамуцирумаб;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 10 мг рамуцирумабу;

вспомогательные вещества: гистидин, гистидина моногидрохлорид, натрия хлорид, глицин, полисорбат 80,

вода для дрєкцій.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до слегка желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства, моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа (VEGF) является ключевым медиатором VEGF–индуцированного ангиогенеза. Рамуцирумаб является человеческим таргетным антирецепторным антителом, которое специфическисвязывается с рецептором VEGF 2-го типа и блокирует звсвязывание VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд–стимулированную активацию рецептора VEGF 2–го типа и его компоненты сигнального каскада, в том числе р44/р42 мітоген–активированные протеинкиназы, что приводит к нейтрализации лиганд–индуцированной пролиферации и миграции человеческих эндотелиальных клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

Рак желудка

RAINBOW

RAINBOW – глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзи в комбинации с паклитакселом в сравнении с применением плацебо в комбинации с паклитакселом проводилось с участием 665 пациентов с местно распространенным и неоперабельным или метастатическим раком желудка (в том числе аденокарциномою гастроэзофагеального перехода (ГЭП)) после химиотерапии на основе препаратов платины и фторпіримідину, с применением антрациклінівабо без них. Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу с паклитакселом, по сравнению с теми, кто получал плацебо с паклитакселом (соотношение рисков (СР) 0, 807; 95 % доверительный интервал (ДИ): от 0, 678 до 0, 962; р = 0, 0169). Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу с паклитакселом, по сравнению с теми, кто получал плацебо с паклитакселом (СР 0, 635; 95% ДИ: от 0, 536 до 0, 752; г < 0, 0001).

REGARD.

REGARD – многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзи в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) в сравнении с применением плацебо в комбинации с ОПТ – проводилось с участием 355 пациентов с местно распространенным и неоперабельным или метастатическим раком желудка (в том числе аденокарциномою ГЭП) после химиотерапии на основе препаратов платины и фторпіримідину. Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо (СР 0, 776; 95% ДИ: от 0, 603 до 0, 998; г = 0, 0473), что соответствует снижению риска смертности на 22% и увеличению медианы выживаемости до 5, 2 месяца для группы Цирамзи сравнению с 3, 8 месяца для плацебо. Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу, по сравнению с теми, кто получал плацебо (СР 0, 483; 95% ДИ: от 0, 376 до 0, 620; р < 0, 0001), что соответствует снижению риска прогрессирования или смерти на 52% и увеличению медианы выживаемости без прогрессирования заболевания до 2, 1 месяца для группы Цирамзи сравнению с 1, 3 месяца для плацебо.

Колоректальный рак.

RAISE

RAISE — глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзи в комбинации с FOLFIRI по сравнению с применением плацебо в комбинации с FOLFIRI – проводилось с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком с прогрессированием заболевания во время или после первой линии терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпіримідинами.

Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу с FOLFIRI по сравнению с теми, кто получал плацебо с FOLFIRI (СР 0, 844; 95 % ДИ: от 0, 730 до 0, 976; р = 0, 0219). Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу с FOLFIRI, по сравнению с теми, кто получал плацебо с FOLFIRI (СР 0, 793; 95% ДИ: от 0, 697 до 0, 903; р = 0, 0005).

Немелкоклеточный рак легких (НДКРЛ)

REVEL

REVEL – рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзи в комбинации с доцетакселом в сравнении с применением плацебо в комбинации с доцетакселом при участии 1253 пациентов с местно распространенным или метастатическим плоскоклеточным или неплоскоклітинним НДКРЛ с прогрессированием заболевания во время или после терапии с применением препаратов платины.

ЗВ статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу с доцетакселом в сравнении с теми, кто получал плацебо с доцетакселом (СР 0, 857; 95 % ДИ: от 0, 751 до 0, 979; р = 0, 024). В группе терапии Цирамзоюу комбинации с доцетакселом наблюдалось увеличение медианы выживаемости на 1, 4 месяца: 10, 5 месяца в группе Цирамзиу комбинации с доцетакселом и 9, 1 месяца в группе плацебо с доцетакселом. Выживаемость без прогрессии (ВБП) статистически значимо улучшилось у пациентов, которые получали Цирамзуу комбинации с доцетакселом в сравнении с пациентами, которые получали плацебо с доцетакселом (СР 0, 762; 95 % ДИ: от 0, 677 до 0, 859; г< 0, 001). Наблюдалось увеличение медианы ВБП на 1, 5 месяца в группе Цирамзи в комбинации с доцетакселом: 4, 5 месяца в группе Цирамзи в комбинации с доцетакселом и 3 месяца в группе плацебо с доцетакселом.

Пациенты с показателями общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG PS)2

Пациенты с показателем ECOG ≥2 были исключены из основных исследований по всем показаниям, поэтому безопасность и эффективность применения Цирамзи данной популяции пациентов неизвестны.

Иммуногенность

В ходе исследований 3 фазы, RAINBOW и REGARD, у пациентов проверялось в нескольких временных точках наличие антител к лекарственным средствам (АЛЗ). Образцы лекарственных средств исследовались с участием 956 пациентов: 527 пациентов группы лечения рамуцирумабом и 429 пациентов группы контроля. У одиннадцати пациентов (2, 2 %) группы лечения рамуцирумабом и двух пациентов (0, 5 %) контрольной группы имелись АЛЗ. Ни у одного из пациентов с АЛЗ не развилась инфузионная реакция (Ир). Ни У одного пациента не определялись нейтрализующие антитела к рамуцирумабу. Нет достаточных данных для оценки влияния АЛЗ на эффективность или безопасность применения рамуцирумабу.

Фармакокинетика.

После применения дозы 8 мг/кг каждые 2 недели в качестве монотерапии среднее геометрическое значение Смінрамуцирумабу в сыворотке пациентов с распространенным раком желудка составило 49, 5 мкг/мл (диапазон 6, 3-228 мкг/мл) и 74, 4 мкг/мл (диапазон 13, 8-234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой дозы соответственно.

При применении дозы 8 мг/кг каждые 2 недели в комбинации с FOLFIRI среднее геометрическое значение Смінрамуцирумабу в сыворотке пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) составляло 46, 3 мкг/мл (диапазон 7, 7-119 мкг/мл) и 65, 1 мкг/мл (диапазон 14, 5-205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой дозы соответственно.

При применении дозы 10 мг/кг каждые 3 недели среднее геометрическое значение Смінрамуцирумабу в сыворотке пациентов с НДКРЛ составило 28, 3 мкг/мл (диапазон 2, 5-108 мкг/мл) и 38, 4 мкг/мл (диапазон 3, 1-128 мкг/мл) перед введением третьей и пдозы соответственно, когда рамуцирумаб применялся в комбинации с доцетакселом.

Абсорбция.

Цирамзу вводят путем внутривенной инфузии. Не проводили никаких исследований по применению лекарственного средства с использованием других путей введения.

Распределение.

На основе популяционного фармакокинетического подхода (ПФП), среднее значение (% коэффициента вариации [КВ%]) обобъема распределения в стационарном состоянии для рамуцирумабу составляло 5, 4 л (15%).

Биотрансформация.

Метаболизм рамуцирумабу не изучен. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма.

Элиминация.

На основе ПФП средний (КВ %) клиренс рамуцирумаба составлял 0, 015 л/ч (30%), а средний период полувыведения — 14 дней (20%).

Зависимость от времени и дозы приема.

Не наблюдалось ни одного заметного отклонения пропорциональности дозы в фармакокинетике рамуцирумаба при изменении дозы от 6 мг/кг до 20 мг/кг. Коэффициент накопления 1, 5 для рамуцирумабу наблюдался при применении дозы каждые 2 недели. На основе симуляционных исследований с использованием модели ПФП, состояние равновесия было достигнуто при введении шестой дозы.

Пациенты пожилого возраста.

На основе применения ПФП, не было выявлено никакой разницы в экспозиции рамуцирумабу у пациентов в возрасте от 65 лет и пациентов в возрасте до 65 лет.

Почечная недостаточность.

Никаких официальных исследований оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумабу не проводилось. На основе ПФП, экспозиция рамуцирумабу у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина [КК] от ≥60 до < 90 мл/мин), средней степени (КК от ≥30 до < 60 мл/мин) или тяжелой степени (КК от 15 до 29 мл/мин) была подобна таковой у пациентов без нарушения функции почек (КК ≥90 мл/мин).

Печеночная недостаточность.

Никаких официальных исследований оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумабу не проводилось. На основе ПФП, экспозиция рамуцирумабу у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (общий билирубин > 1, 0-1, 5 верхьої границы нормы (ВГН) и любые уровни АСТ или общего билирубина ≤ 1, 0 ВМН и АСТ > ВГН) или печеночной недостаточностью средней степени (общий билирубин > 1, 5-3, 0 ВМН и любые уровни АСТ) была подобна таковой у пациентов без нарушения функции печени (общий билирубин и АСТ ≤ ВГН). Применение рамуцирумабу пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин > 3, 0 ВМН и любые уровни АСТ) не изучалось.

Другие особые группы пациентов.

На основе ПФП было установлено, что на фармакокинетику рамуцирумабу не влияют такие показатели, как возраст, пол, раса, масса тела пациента и уровень альбумина.

Звязык-ответ.

Эффективность

Данные анализа экспозиция–ответ, проведенного во время основных исследований, показали, что эффективность рамуцирумабу коррелирует с его экспозицией. Эффективность измеряется улучшениями общей выживаемости (ЗВ) и выживаемость без прогрессии (ВБП), была связана с увеличением экспозиции рамуцирумабу при применении в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели и 10 мг/кг каждые 3 недели.

Безопасность

По данным исследования RAINBOW, число случаев гипертензии, нейтропении и лейкопении ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумабу.

По данным исследования RAISE, число случаев нейтропении ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумабу.

По данным исследования REVEL, число случаев фебрильной нейтропении и гипертензии ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумабу.

Клинические характеристики.

Показания.

Цирамза в комбинации с паклитакселом показана для лечения взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии или с аденокарциномой гастроэзофагеального перехода с прогрессированием заболевания после химиотерапии с применением соединений платины и фторпиримидинов (см. раздел «фармакологические свойства»).

Цирамза в виде монотерапии показана для лечения взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии или с аденокарциномою гастроэзофагеального перехода с прогрессированием заболевания после химиотерапии с применением соединений платины и фторпіримідинів, когда не показана комбинированная терапия с паклитакселом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Цирамза в комбинации с FOLFIRI (иринотеканом, фолиновой кислотой и 5–фторурацилом) показана для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с прогрессированием заболевания во время или после предыдущей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином.

Цирамза в комбинации с доцетакселом показана для лечения взрослых пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с прогрессированием заболевания после химиотерапии на основе платины.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Для пациентов с немелкоклеточным раком легких рамуцирумаб противопоказан при наличии кавитации опухоли или вовлечения в опухоль магистральных сосудов (см. раздел «особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Случаи межбольничного взаимодействия между рамуцирумабом и паклитакселом не наблюдались. Сопутствующее применение рамуцирумаба паклитакселем не влияло на фармакокинетику этих препаратов. Фармакокинетика иринотекана и его активного метаболита SN-38 не нарушалась при сопутствующем применении с рамуцирумабом. Сопутствующее применении с рамуцирумабом не влияло на фармакокинетику доцетакселу.

Особенности применения.

Случаи артериальной тромбоэмболии.

В клинических исследованиях сообщалось о серьезных, иногда летальных, случаи артериальной тромбоэмболии (АТЕ), включая инфаркт миокарда, остановку сердца, нарушения мозгового кровообращения и ишемию головного мозга. Пациентам с явлениями тяжелой АТЕ терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перфорации желудочно-кишечного тракта.

Рамуцирумаб является антиангиогенным препаратом и может увеличить риск развития перфораций желудочно–кишечного тракта. Пациентам, получавшим рамуцирумаб, были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. Пациентам с перфорациями желудочно–кишечного тракта терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелое кровотечение.

Рамуцирумаб является антиангиогенным препаратом и может увеличить риск развития тяжелого кровотечения. Пациентам с кровотечением 3 или 4 степени терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с состояниями, способствующими возникновению кровотечения, следует проводить анализы крови и контролировать параметры коагуляции, как и пациентам , которые получают антикоагулянты или другие сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск кровотечения.

Тяжелые желудочно–кишечные кровотечения, включая летальные случаи были зарегистрированы у пациентов с раком желудка, которые получали рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом, а также у пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые получали рамуцирумаб в комбинации с FOLFIRI.

Легочное кровотечение у пациентов с НДКРЛ.

Пациенты, у которых гистологически подтвержден плоскоклеточный рак, имеют более высокий риск развития тяжелых легочных кровотечений, однако в исследовании REVEL при применении рамуцирумабу для лечения пациентов с гистологически подтвержденным плоскоклеточным раком не наблюдалось легочных кровотечений, которые бы превышали степень 5. Пациенты с диагнозом НДКРЛ, у которых недавно была легочное кровотечение (> 2, 5 мл или кровь ярко–красного цвета), а также пациенты с признаками кавитации начальной опухоли, независимо от ее гистологии, или те, кто имеет признаки инвазии опухоли или поражения магистральных кровеносных сосудов, были исключены из клинических испытаний (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты, которые получали терапию любыми антикоагулянтами и/или длительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или антитромбоцитарными агентами, были исключены из клинического исследования НДКРЛ REVEL. Было разрешено применение аспирина в дозах до 325 мг/сут (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, повсвязаны с инфузией.

В клинических исследованиях с рамуцирумабом сообщалось о реакции, повсвязаны с инфузией. Большинство событий происходили в течение или после первой или второй инфузии рамуцирумабу. Во время інфузіїнеобхідно контролировать состояние пациентов относительно возникновения признаков гиперчувствительности: онемение/тремор конечностей, боли в спине/боли спастического характера, боль в груди и/или ощущение сжатия, озноб, приливы жара, одышка, затрудненное дыхание, гипоксия и парестезии. В тяжелых случаях отмечались такие симптомы как бронхоспазм, суправентрикулярная тахикардия и гипотония. Пациентам с инфузионными реакциями (ИР) 3 или 4 ступенятерапію рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Тяжелая артериальная гипертензия была зарегистрирована чаще у пациентов, получавших рамуцирумаб, по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев лечение артериальной гипертензии проводилось с использованием стандартной антигипертензивной терапии. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены из исследований: лечение рамуцирумабом не следует начинать до тех пор, пока у пациентов с предсуществующей артериальной гипертензией это состояние не будет контролируемым. У пациентов, получающих лечение рамуцирумабом, необходимо контролировать артериальное давление. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить в случае возникновения тяжелой артериальной гипертензии до достижения ее медикаментозного контроля. Применение рамуцирумабу нужно прекратить, если значительная с медицинской точки зрения артериальная гипертензия не контролируется с помощью антигипертензивной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение заживления ран.

Влияние рамуцирумаба не оценивалось у пациентов с тяжелыми или незаживающими ранами. В исследовании, проведенном на животных, применение рамуцирумаба не ухудшало заживление ран. Однако, поскольку применение рамуцирумаба является антиангиогенной терапией, которая потенциально может неблагоприятно влиять на заживление ран, применение рамуцирумаба нужно временно прекратить по крайней мере за 4 недели до плановой операции. Решение о возобновлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.

Если у пациента во время терапии развиваются осложнения заживления ран, применение рамуцирумабу следует прекратить до полного их заживления (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность.

Рамуцирумаб следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелым циррозом печени (класс B или C по классификации Чайлда—Пю), циррозом печени с печеночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом, развившимся вследствие цирроза печени или гепаторенальным синдромом. Рамуцирумаб таким пациентам следует применять только тогда, когда потенциальные преимущества лечения перевешивают потенциальный риск прогрессирования печеночной недостаточности.

Свищи.

При лечении Цирамзою у пациентов может повышаться риск образования свищей.

У пациентов с образованием свищи терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Протеинурия.

Случаи протеинурии были зарегистрированы чаще у пациентов, получавших рамуцирумаб по сравнению с применением группой плацебо. Во время терапии рамуцирумабом необходим контроль состояния пациентов до возникновения или ухудшения протеинурии. Если по данным экспресс–анализа белок мочи ≥ 2+, необходим сбор суточной мочи. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить, если уровень белка в моче ≥ 2 г/сут. После возвращения уровня белка мочи к значению < 2 г / сут, лечение следует восстановить с применением более низких доз. Второе снижение дозы рекомендуется, если при повторном определении уровень белка в моче составляет ≥ 2 г/сут. Терапию рамуцирумабом следует прекратить на неопределенный срок, если уровень белка в моче составляет > 3 г/сут или в случае нефротического синдрома (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Стоматит.

Большее число случаев стоматита было зарегистрировано у пациентов, которые получали рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо с химиотерапией. При возникновении стоматита симптоматическое лечение следует начинать немедленно.

Почечная недостаточность.

Существуют ограниченные данные по безопасности применения рамуцирумабу пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Диета с ограниченным потреблением соли.

1 флакон по 10 мл содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть фактически не содержит натрия. 1 флакон по 50 мл содержит примерно 85 мг натрия, что эквивалентно примерно 4% рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого (2 г).

Пациенты пожилого возраста с НДКРЛ.

Тенденция к уменьшению эффективности с увеличением возраста наблюдается у пациентов, которые получают рамуцирумаб в комбинации с доцетакселом для лечения НДКРЛ с прогрессированием заболевания после химиотерапии на основе соединений платины (см. раздел «Фармакодинамика»). Перед началом лечения пациентов пожилого возраста следует тщательно оценивать сопутствующие заболевания, Этсвязанные с преклонным возрастом, общее состояние пациента и переносимость химиотерапии (см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакодинамика»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / применение контрацепции у женщин.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время лечения Цирамзою. Они должны быть проинформированы о потенциальной опасности лечения для течения беременности и развития плода. Женщины репродуктивного возраста во время лечения рамуцирумабом и до 3–х месяцев после введения последней дозы должны использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Отсутствуют данные о применении рамуцирумаба беременным женщинам. Для определения репродуктивной токсичности исследований на животных было недостаточно. Поскольку для поддержания беременности и развития плода ангиогенез имеет решающее значение, его угнетение вследствие применения рамуцирумабу может привести к неблагоприятному влиянию на беременность и развитие плода. Цирамзу следует применять только в случаях, когда потенциальная польза для женщины оправдывает потенциальный риск для плода. Если пациентка забеременела во время лечения рамуцирумабом, ее следует проинформировать о потенциальном риске относительно течения беременности и развития плода. Применение Цирамзи беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции, не рекомендуется.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли иммуцирумаб в грудное молоко. Как ожидается, его экскреция в грудное молоко и пероральная абсорбция будут низкими. Вследствие невозможности исключения риска для новорожденных / младенцев, кормление грудью следует прекратить на время лечения Цирамзой и по крайней мере в течение 3 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии рамуцирумаба на человеческую фертильность. На основе исследований, проведенных на животных, лечение рамуцирумабом, скорее всего, несет угрозу женской фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Цирамза не имеет известного влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Если у пациентов возникают симптомы, которые могут повлиять на скорость реакции и способность к концентрации, рекомендуется прекратить управление транспортными средствами и другими механизмами, пока влияние не уменьшится.

Способ применения и дозы.

Терапию рамуцирумабом следует начинать и проводить под наблюдением врачей, имеющих опыт в онкологии.

Дозы.

Рак желудка и аденокарцинома гастроэзофагеального перехода (гэп).

Цирамза в комбинации с паклитакселом.

Рекомендуемая доза рамуцирумаба составляет 8 мг / кг в 1–й и на 15–й дни 28-дневного цикла перед инфузией паклитаксела. Рекомендуемую дозу паклитаксела, что составляет 80 мг/м2, вводят путем внутривенной инфузии в течение приблизительно 60 минут в 1–й, на 8–й и 15–й дни 28–дневного цикла. Перед каждой инфузией паклитаксела пациентам следует провести общий и биохимический анализы крови для оценки функции печени. Критерии, которых нужно придерживаться перед каждой инфузией паклитаксела, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Критерии, которых нужно придерживаться перед каждой инфузией паклитаксела.

Показатели

Критерии

Нейтрофилы

День 1: ≥1, 5 × 109 / л

Дни 8 и 15: ≥1, 0 × 109 / л

Тромбоциты

День 1: ≥ 100 × 109 / л

Дни 8 и 15: ≥75 × 109 / л

Билирубин

≤1, 5 × верхний предел нормальных значений (ВМН)

Аспартатаминотрансфераза (АСТ) / аланинаминотрансфераза (АЛТ)

Отсутствие метастазов в печени: АЛТ / АСТ ≤3 × ВМН

Метастазы печени: АЛТ / АСТ ≤5 × ВМН

Применение Цирамзи как монотерапии

Рекомендуемая доза рамуцирумаба в качестве монотерапии составляет 8 мг/кг каждые 2 недели.

Колоректальный рак.

Рекомендуемая доза рамуцирумабу составляет 8 мг/кг каждые 2 недели, которую вводят путем внутривенной инфузии перед введением FOLFIRI. До начала химиотерапии пациентам следует провести общий анализ крови. Критерии, которые необходимо соблюдать перед инфузией FOLFIRI, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Критерии, которых нужно придерживаться перед инфузией FOLFIRI

Показатели

Критерии

Нейтрофилы

≥ 1, 5 × 109 / л

Тромбоциты

≥100 × 109 / л

Связанная с химиотерапией желудочно-кишечная токсичность

≤ 1 степени (Национальный институт рака, Общая терминология, Критерии оценки побочных реакций [НОР ЗТКПР])

Немелкоклеточный рак легких (НДКРЛ).

Рекомендуемая доза рамуцирумабу составляет 10 мг/кг в 1–й день 21–дневного цикла перед инфузией доцетакселу. Рекомендуемую дозу доцетаксела, составляющую 75 мг / м2, вводят путем внутривенной инфузии в течение примерно 60 минут в 1–й день 21-дневного цикла. Для пациентов из Восточной Азии следует рассмотреть возможность применения уменьшенной начальной дозы доцетакселу 60 мг/м2 в 1–й день 21–дневного цикла. Особые рекомендации по дозировке смотрите в инструкции по применению доцетаксела.

Продолжительность лечения.

Рекомендуемая длительность лечения — до начала прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Премедикация.

Перед инфузией рамуцирумаба рекомендуется премедикация с антагонистом H1-гистаминовых рецепторов (например дифенгидрамином). Если у пациента развилась инфузионная реакция 1 или 2 степени, премедикацию нужно применять перед всеми последующими инфузиями. Если у пациента развилась вторично інфузійнареакція (ИР) 1 или 2 степени, ему следует назначить дексаметазон (или эквивалент), а перед последующими инфузиями проводить премедикацию с нижеприведенными или эквивалентными лекарственными средствами: введенным внутривенно антагонистом H1–гистаминовых рецепторов (например дифенгидрамина гидрохлоридом), парацетамолом и дексаметазоном.

Смотрите инструкцию по применению паклитаксела, компонентов схемы FOLFIRI и доцетакселу, относительно требований к премедикации и дополнительной информации в соответствующих случаях.

Корректировки дозы рамуцирумабу

Инфузионные реакции (Ир).

Скорость инфузии рамуцирумаба следует уменьшить на 50% в течение времени инфузии и в течение всех последующих инфузий, если у пациента развивается Ир 1 или 2 степени. Инфузию рамуцирумабу следует немедленно прекратить в случае возникновения ИР 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

Артериальная гипертензия.

Артериальное давление у пациентов необходимо контролировать перед каждым введением рамуцирумаба и принимать соответствующие меры. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить в случае возникновения тяжелой артериальной гипертензии до установления за ним медикаментозного контроля. Если возникает значительная с медицинской точки зрения артериальная гипертензия, которую невозможно безопасно контролировать с помощью антигипертензивной терапии, применение рамуцирумабу нужно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Протеинурия.

Следует осуществлять мониторинг развития или ухудшения протеинурии у пациентов во время терапии рамуцирумабом. Если по данным экспресс–анализа белок мочи ≥ 2+, должен быть выполнен сбор суточной мочи. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить, если уровень белка в моче составляет ≥ 2 г/сут. После того, как уровень белка в моче возвращается к значению < 2 г / сут, лечение следует восстановить с применением более низких доз (Таблица 3). Второе снижение дозы (Таблица 3) рекомендуется при повторении значения уровня белка в моче ≥ 2 г/сут.

Терапию рамуцирумабом следует прекратить, если уровень белка в моче составляет > 3 г/сут или в случае развития нефротического синдрома.

Таблица 3. Снижение дозы рамуцирумаба при протеинурии

Начальная доза рамуцирумабу

Первое снижение дозы

Второе снижение дозы

8 мг / кг

6 мг / кг

5 мг / кг

10 мг / кг

8 мг / кг

6 мг / кг

Плановая операция или нарушение заживления ран

Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить по крайней мере за 4 недели до плановой операции. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить в случае возникновения осложнений заживления ран до их полного заживления (см. раздел «Особенности применения»).

Терапию рамуцирумабом следует прекратить в случае:

– Развития тяжелой артериальной тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»).

– Возникновение перфорации желудочно–кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

- Тяжелого кровотечения: кровотечение 3 или 4 степени по (по Национальному институту рака, общей терминологии, критерии оценки побочных реакций (нор ЗТКНП)) (см. раздел «особенности применения»).

- Спонтанного развития свищи (см. раздел «особенности применения»).

Корректировка дозы паклитаксела.

Снижение дозы паклитаксела возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. В случае степени 4 гематологической токсичности или степени 3 связанной с паклитакселом негематологической токсичности (по НИР ЗТКНП) рекомендуется уменьшить дозу паклитаксела на 10 мг/м2 в течение всех последующих циклов лечения. Второе уменьшение дозы на 10 мг/м2 рекомендуется, если эти токсические явления сохраняются или повторяются.

Корректировка доз FOLFIRI.

В случае развития специфической токсичности возможно снижение дозы отдельных компонентов FOLFIRI. Корректировка доз каждого из компонентов FOLFIRI нужно осуществлять независимо друг от друга; дозы приведены в таблице 4. Таблица 5 содержит подробную информацию об отсрочке ввода или снижения дозы компонентов FOLFIRI в следующем цикле с учетом максимальной степени специфических побочных явлений.

Таблица 4. Снижение доз FOLFIRI

Компонент FOLFIRIа

Значение дозы

Начальная доза

–1

–2

–3

Иринотекан

180 мг/м2

150 мг/м2

120 мг/м2

100 мг/м2

5–ФУ болюс

400 мг/м2

200 мг/м2

0 мг/м2

0 мг/м2

5–ФУ инфузия

2400 мг/м2протягом 46-48 часов

2000 мг/м2протягом 46-48 часов

1600 мг/м2протягом 46-48 часов

1200 мг/м2протягом 46-48 часов

а5–ФУ — 5–фторурацил.

Таблица 5. Модификации дозы компонентов FOLFIRI в связи с развитием специфическихпобочных реакций (ПР)

ПР

Степень по классификации НОР ЗТКНП

Модификация дозы в 1-й цикл послепродажного

Диарея

2

Если диарея ослабевает до степени ≤1, дозу 5–ФУзменшують на 1 уровень.

В случае рецидивирующей диареи степени 2 дозы 5-ФУииринотекану уменьшают на 1 уровень.

3

Если диарея ослабевает до степени ≤1, дозы 5-ФУииринотекану уменьшают на 1 уровень.

4

Если диарея ослабевает до степени ≤1, дозы 5-ФУииринотекана уменьшают на 2 уровня.

Если диарея степени 4 не ослабевает до степени ≤1, 5-ФУииринотекан отменяют на срок максимум 28* дней до достижения степени ≤1.

Нейтропения или тромбоцитопения

Гематологические критерии соответствуют указанным в таблице 2

Гематологические критериинесоответствуют указанным в таблице 2

2

Отсутствие модификации дозы.

Снижение на 1 уровень дозы 5-ФУииринотекану.

3

Снижение на 1 уровень дозы 5-ФУииринотекану.

Отложить введение 5-ФУииринотекана на срок максимум 28 * дней до достижения степени диареи до ≤1, затем снизить дозу 5-ФУииринотекану на 1 уровень.

4

Снижение на 2 равные дозы 5-ФУииринотекану.

Отложить введение 5-ФУииринотекана на срок максимум 28 * дней до достижения степени диареи до ≤1, затем снизить дозу 5-ФУииринотекана на 2 уровне.

Стоматит / Мукозит

2

Если стоматит/мукозит ослабевает до степени ≤1, снизить

на 1 дозу 5–ФУ.

В случае рецидивирующего стоматита степени 2 снизить дозу 5–ФУ на 2 уровне.

3

Если стоматит/мукозит ослабевает до степени ≤1, снизить дозу 5–ФУ на 1 уровень.

Если мукозит/стоматит 3 степени не ослабевает до степени ≤1, отложить введение 5–ФУ на срок максимум 28* дней до достижения степени ≤1, затем снизить дозу 5–ФУ на 2 уровне.

4

Отложить 5–ФУ на срок максимум 28* дней до достижения степени ≤1, затем снизить дозу 5–ФУ на 2 уровне.

Фебрильная нейтропения

Гематологические критерии соответствуют указанным в таблице 2, исчезновения лихорадки

Гематологические критериинесоответствуют указанным в таблице 2, исчезновение лихорадки

Снижение на 2 равные дозы 5-ФУииринотекану.

Отложить введение 5-ФУииринотекана на срок максимум 28 * дней до достижения степени нейтропении ≤1, затем снизить дозы 5-ФУииринотекана на 2 уровне. Перед следующим циклом рассмотреть применение колониестимулирующего фактора.

*Период времени 28 дней начинается с 1–го дня цикла, следующего за ПР.

Корректировка дозы доцетаксела

Снижение дозы доцетаксела возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Пациентам с фебрильной нейтропенией, уровнем нейтрофилов < 500 клеток/мм3протягом более 1 недели, тяжкими или кумулятивными кожными реакциями или другими проявлениями негематологічної токсичности степени 3 или 4 во время лечения доцетакселом следует отложить терапию до уменьшения токсичности. Рекомендуется уменьшить дозу доцетаксела на 10 мг/м2 в течение всех последующих циклов. Второе уменьшение дозы на 15 мг/м2 рекомендуется, если эти токсические явления сохраняются или повторяются. В этом случае пациентам из Восточной Азии, получавшим начальную дозу 60 мг/м2, следует прекратить лечение доцетакселом (см. подраздел «дозы»).

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

В базовых исследованиях существуют ограниченные данные о том, что пациенты в возрасте от 65 лет и старше имеют повышенный риск развития побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Снижение дозы не требуется (см. разделы «особенности применения» и «фармакодинамика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не проводилось никаких формальных исследований применения Цирамзы пациентам с почечной недостаточностью. Клинические данные свидетельствуют что корректировка дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокінетик»). Снижать дозу не нужно.

Пациенты с нарушением функции печени

Не проводилось никаких формальных исследований применения Цирамзи пациентам с нарушением функции печени. Клинические данные свидетельствуют об отсутствии необходимости корректировки дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени. Отсутствуют данные о применении рамуцирумабу пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Снижать дозу не нужно.

Способ применения

После разведения Цирамзу вводят путем внутривенной инфузии в течение примерно 60 минут. Препарат не следует вводить внутривенно болюсно или струйно. Для достижения необходимой продолжительности инфузии (примерно 60 минут) максимальная скорость инфузии не должна превышать 25 мг/мин, при этом продолжительность инфузии может быть увеличена. Во время инфузии следует контролировать состояние пациента относительно признаков инфузионных реакций (см. раздел «Особенности применения»), также следует обеспечить наличие соответствующего оборудования для реанимации.

Инструкции по разведению.

Не встряхивать флакон.

Подготовку инфузионного раствора следует проводить с использованием асептической техники для обеспечения стерильности приготовленного раствора.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования. Перед разведением следует проверить содержимое флаконов на наличие твердых частиц и изменение цвета. Концентрат для раствора для инфузий должен быть от прозрачного до слегка опалесцентного, от бесцветного до слегка желтого цвета без видимых частиц. В случае обнаружения твердых частиц или изменения цвета флакон следует утилизировать.

Нужно рассчитать дозу и объем рамуцирумаба, необходимые для приготовления инфузионного раствора. Флаконы содержат 100 мг или 500 мг раствора рамуцирумабу, 10 мг/мл: как растворитель разрешается использовать только натрия хлорид, раствор для инъекций 9 мг/мл (0, 9%).

В случае использования предварительно заполненного контейнера для внутривенных инфузий

На основе рассчитанного объема рамуцирумабу из предварительно заполненного контейнера (250 мл) для внутривенных инфузий следует удалить соответствующий объем раствора хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл (0, 9%)). Рассчитанный объем рамуцирумаба необходимо перенести с соблюдением асептической техники в контейнер для внутривенных инфузий. Конечный объем жидкости в контейнере должен составлять 250 мл. Для обеспечения адекватного смешивания контейнер следует осторожно перевернуть. Раствор для инфузий НЕЛЬЗЯ ЗАМОРАЖИВАТЬ и ВСТРЯХИВАТЬ, МОЖНО НЕ разводить другими растворами и применять вместе с другими электролитами или лекарственными средствами.

В случае использования пустого контейнера для внутривенных инфузий

Рассчитан объем рамуцирумаба необходимоперенести с соблюдением асептической техники

к пустому контейнеру для внутривенных инфузий. В контейнер сліддодати достаточное количество раствора для инъекций хлорида натрия (9 мг/мл (0, 9%)), чтобы общий объем составлял 250 мл. Для обеспечения адекватного смешивания контейнер следует осторожно перевернуть. Раствор для инфузий НЕЛЬЗЯ ЗАМОРАЖИВАТЬ и ВСТРЯХИВАТЬ, МОЖНО НЕ разводить другими растворами и применять вместе с другими электролитами или лекарственными средствами.

Парентеральные лекарственные средства перед введением следует визуально проверять на наличие твердых частиц. При обнаружении твердых частиц раствор для инфузии использовать нельзя.

Любая неиспользованная часть раствора рамуцирумаба, оставшаяся во флаконе, подлежит утилизации, так как препарат не содержит антимикробных консервантов.

Введение с помощью инфузионной помпы. Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную линию с протеїнзберігаючим фильтром с диаметром пор 0, 22 мкм. В конце инфузии линию нужно промывать раствором хлорида натрия (9 мг/мл (0, 9%) для инъекций.

Любой неиспользованный препарат или его отходы нужно утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Не изучали безопасность и эффективность применения Цирамзы детям и подросткам (в возрасте до 18 лет). Доступные данные отсутствуют.

Отсутствуют данные по применению рамуцирумаба в педиатрической популяции по показаниям рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода, аденокарцинома Толстой и прямой кишки и рак легких.

Передозировка.

Отсутствуют данные о передозировке людей. Цирамзу вводили в исследовании фазы 1 в дозе до 10 мг/кг каждые две недели, не достигая максимальной переносимой дозы. В случае передозировки следует применять поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, связанными с лечением рамуцирумабом (при применении в качестве монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией), были:

· Перфорация желудочно–кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

* Тяжелое желудочно-кишечное кровотечение (см. раздел «особенности применения»).

· Явления артериальной тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые наблюдаются у пациентов при лечении рамуцирумабом, есть нейтропения, утомляемость/астения, лейкопения, носовые кровотечения, диарея и стоматит.

Список побочных реакций.

Побочные реакции (ПР), которые были зарегистрированы в пациентов с раком желудка на поздней стадии, метастатическим колоректальным раком (мКРР) или НДКРЛ, перечислены ниже по классам систем органов MedDRA и частотой и степенью тяжести. Для классификации частоты была использована такая терминология:

очень часто (≥ 1/10), часто ( от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

В каждой группе реакций, сгруппированных по частоте, ПР представлено в порядке уменьшения тяжести.

Рак желудка.

Рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом

В таблице 6 приведены частоту и тяжесть ПР на основе результатов исследования RAINBOW: дослідженняфази 3 с участием взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии, рандомизированных для лечения рамуцирумабом в комбинации с паклитакселом или плацебо с паклитакселом.

Таблица 6. ПР, сообщенные в ≥ 5% пациентов, которые проходили лечение рамуцирумабом в исследовании RAINBOW

Классистеми органов

Частота

ПР

Цирамза плюс паклитаксел

(N=327)

Плацебо плюс

паклитаксел

(N=329)

Все ступенітоксичності (%)

Степень токсичности≥3

(%)

Все ступенітоксичності (%)

Степень токсичности≥3

(%)

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто

Нейтропения

54, 4

40, 7

31, 0

18, 8

Очень часто

Лейкопения

33, 9

17, 4

21, 0

6, 7

Очень часто

Тромбоцитопения

13, 1

1, 5

6, 1

1, 8

Нарушение метаболизма и питания

Очень часто

Гипоальбуминемия

11, 0

1, 2

4, 9

0, 9

Сосудистые нарушения

Очень часто

Гіпертензіяа

25, 1

14, 7

5, 8

2, 7

Нарушения сбоку дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Носовое кровотечение

30, 6

0, 0

7, 0

0, 0

Нарушения сбоку желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Случаи желудочно-кишечного кровотечения

10, 1

3, 7

6, 1

1, 5

Очень часто

Стоматит

19, 6

0, 6

7, 3

0, 6

Очень часто

Диарея

32, 4

3, 7

23, 1

1, 5

Нарушения сбоку мочевыделительной системы

Очень часто

Протеинурия

16, 8

1, 2

6, 1

0, 0

Загальніпорушеннята реакции в месте введения

Очень часто

Утомляемость / астения

56, 9

11, 9

43, 8

5, 5

Очень часто

Периферические отеки

25, 1

1, 5

13, 7

0, 6

аВключно со случаями гипертензивной кардиомиопатии.

b Сроки преимущественного использования по MedDRA включали кровотечение из анального отверстия, кровотечение с диареей, желудочное кровотечение, желудочно–кишечное кровотечение, рвота кровью, наличие неизмененной крови в испражнениях, геморроидальные кровоизлияния, синдром Мэллори—Вейсса, молотый, езофагеальну кровотечение, прямокишечную кровотечение и кровотечение из верхних отделов желудочно–кишечного тракта.

Клинически релевантными ПР, о которых сообщалось в ≥ 1% и < 5% пациентов, которые получали лечение рамуцирумабом и паклитакселом в исследовании RAINBOW, были перфорации желудочно–кишечного тракта (1, 2% в группе рамуцирумаб плюс паклитаксел в сравнении с 0, 3% в группе плацебо плюс паклитаксел) и сепсис (3, 1% в группе рамуцирумаб плюс паклитаксел в сравнении с 1, 8% в группе плацебо плюс паклитаксел).

Монотерапия рамуцирумабом

В таблице 7 приведена частота и тяжесть ПР на основе результатов исследования REGARD: исследование фазы 3 с участием взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии, рандомизированных для приема рамуцирумаба в качестве монотерапии вместе с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) или плацебо с ОПТ.

Таблица 7. ПР, сообщавшиеся в ≥ 5% пациентов, получавших лечение рамуцирумабом в исследовании REGARD

Классистеми органов

Частота

ПРа, b

Цирамза (N = 236)

Плацебо (N = 115)

Все степени токсичности

(%)

Токсичність3—4 степени

(%)

Все ступенітоксичності

(%)

Токсичність3—4 степени

(%)

Нарушение метаболизма и питания

Часто

Гипокалиемия

5, 9

2, 1

5, 2

0, 9

Часто

Гипонатриемия

5, 5

3, 4

1, 7

0, 9

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

Головная боль

9, 3

0

3, 5

0

Сосудистые нарушения

Очень часто

Гіпертензіяе

16, 1

7, 6

7, 8

2, 6

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Боль в животе

28, 8

5, 9

27, 8

2, 6

Очень часто

Диарея

14, 4

0, 8

8, 7

1, 7

атермин преимущественного использования по MedDRA (версия 15. 0)

b ПР 5–й степени при применении Цирамзи отсутствовали. Было зафиксировано одну ПР 4 степени в виде гипокалиемии и одну в виде гипонатриемии.

с см. критерии НИР ЗТКНП (версия 4. 0) для каждой степени токсичности.

d Сроки преимущественного использования по MedDRA включают: снижение уровня калия в крови и гипокалиемию.

е термины преимущественного использования по MedDRA включают: повышенное артериальное давление и гипертензию.

fТерміни преимущественного использования по MedDRA включают: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота и боль в области печени.

Клинически релевантными ПР, о которых сообщалось в ≥1% и < 5% пациентов, которые получали лечение рамуцирумабом в исследовании REGARD, были: нейтропения, случаи артериальной тромбоэмболии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения», кишечная непроходимость, носовые кровотечения и сыпь.

Клинически релевантными реакциями (включая степень ≥ 3), связанными с антиангіогенною терапией, которые наблюдались у пациентов, проходивших лечение рамуцирумабом во всех клинических исследованиях, были: перфорации желудочно–кишечного тракта, инфузионные реакции и протеинурия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Колоректальный рак

Рамуцирумаб в комбинации с FOLFIRI

В таблице 8 приведены частоту и тяжесть ПР на основе результатов исследования RAISE: исследование фазы 3 с участием взрослых пациентов с мКРР, рандомизированных для лечения рамуцирумабом в комбинации с FOLFIRI или плацебо с FOLFIRI.

Таблица 8. ПР, сообщенные в ≥5% пациентов, которые проходили лечение рамуцирумабом в исследовании RAISE

Классистеми органов

Частота

ПР

Цирамза плюсFOLFIRI

(N = 529)

Плацебо плюс

FOLFIRI (N = 528)

Все ступенітоксичності (%)

Степень токсичности ≥3 (%)

Все ступенітоксичності (%)

Степень токсичности ≥3 (%)

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто

Нейтропения

58, 8

38, 4

45, 6

23, 3

Очень часто

Тромбоцитопения

28, 4

3, 0

13, 6

0, 8

Нарушение метаболизма и питания

Часто

Гипоальбуминемия

5, 9

1, 1

1, 9

0, 0

Сосудистые нарушения

Очень часто

Гипертензия

26, 1

11, 2

8, 5

2, 8

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Носовое кровотечение

33, 5

0, 0

15, 0

0, 0

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Случаи желудочно-кишечного кровотечения

12, 3

1, 9

6, 8

1, 1

Очень часто

Стоматит

30, 8

3, 8

20, 8

2, 3

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Очень часто

Протеинурия

17, 0

3, 0

4, 5

0, 2

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

12, 9

1, 1

5, 5

0, 4

Загальніпорушеннята реакции в месте введения

Очень часто

Периферические отеки

20, 4

0, 2

9. 1

0, 0

аВключно со случаями нефротического синдрома.

Клинически релевантными ПР, о которых сообщалось в ≥1% и < 5% пациентов, получавших лечение рамуцирумабом в комбинации с FOLFIRI в исследовании RAISE, были перфорации желудочно–кишечного тракта (1, 7% в группе рамуцирумабу с FOLFIRI по сравнению с 0, 6% в группе плацебо с FOLFIRI).

В исследовании RAISE у пациентов с мКРР, получавших лечение рамуцирумабом с FOLFIRI, наиболее распространенной ПР (≥1%), что привело к прекращению терапии рамуцирумабом, была протеинурия (1, 5%). Самыми распространенными ПР (≥1%), которые приводили к отмене одного или нескольких компонентов FOLFIRI, были: нейтропения (12, 5%), тромбоцитопения (4, 2%), диарея (2, 3%) и стоматит (2, 3%). Компонентом FOLFIRI, применение которого прекращалось чаще всего, был болюс 5–ФУ.

НДКРЛ

Рамуцирумаб в комбинации с доцетакселом

В таблице 9 приведены частоту и тяжесть ПР на основе результатов исследования REVEL: исследование фазы 3 с участием взрослых пациентов с НДКРЛ, рандомизированных для лечения рамуцирумабом в комбинации с доцетакселом или плацебо с доцетакселом.

Таблица 9. ПР, сообщенные в ≥ 5% пациентов, которые проходили лечение рамуцирумабом в исследовании REVEL

Классистеми органов

Частота

ПР

Цирамза с доцетакселом (N = 627)

Плацебо с доцетакселом (N = 618)

Все ступенітоксичності

(%)

Степень токсичности

3—4

(%)

Все ступенітоксичності

(%)

Степень токсичности

3—4

(%)

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто

Фебрильная нейтропения

15, 9

15, 9

10, 0

10, 0

Очень часто

Нейтропения

55, 0

48, 8

46, 0

39, 8

Очень распространены

Тромбоцитопения

13, 4

2, 9

5, 2

0, 6

Сосудистые нарушения

Очень часто

Гипертензия

10, 8

5, 6

4, 9

2, 1

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Носовое кровотечение

18, 5

0, 3

6, 5

0, 2

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Стоматит

23, 3

4, 3

12, 9

1, 6

Загальніпорушеннята реакции в месте введения

Очень часто

Утомляемость / астения

54, 7

14, 0

50, 0

10, 5

Очень часто

Воспаление слизистой оболочки

16, 1

2, 9

7, 0

0, 5

Очень часто

Периферические отеки

16, 3

0

8, 6

0, 3

Клинически релевантными ПР, о которых сообщалось в ≥1% и < 5% пациентов, получавших лечение рамуцирумабом с доцетакселом в исследовании REVEL, были гипонатриемия (4, 8% в группе рамуцирумабу с доцетакселом в сравнении с 2, 4% в группе плацебо с доцетакселом), протеинурия (3, 3% в группе рамуцирумабу с доцетакселом по сравнению с 0, 8% в группе плацебо с доцетакселом) и перфорации желудочно–кишечного тракта (1% в группе рамуцирумабу с доцетакселом по сравнению с 0, 3% в группе плацебо с доцетакселом).

ПР, о которых сообщалось из других источников

О случаях гемангиомы и тромботической микроангиопатии часто (1, 5%) сообщалось в клинических исследованиях с рамуцирумабом и редко (0, 03%) в постмаркетинговых отчетах.

Срок годности.

Неоткрытый флакон

2 года.

После приготовления раствора для инфузий

Приготовленный в соответствии с инструкциями раствор для инфузий не содержит антимикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность при применении Цирамзи в растворе хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0, 9%) была продемонстрирована в течение 24 ч при температуре 2-8 °С или в течение 4 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленное использование невозможно, ответственность за условия и время хранения препарата до его применения несет пользователь. Срок хранения в таком случае не может превышать 24 часа при температуре 2-8 °C, кроме случаев, когда разведение состоялось в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Условия хранения. Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С во внешней упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

По условиям хранения после приготовления раствора для инфузий см. раздел«Срок годности».

Несовместимость. Цирамзу не следует вводить или смешивать с растворами декстрозы.

Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

Концентрат для раствора для инфузий 10 мг/мл в стеклянном флаконе по 10 мл и 50 мл; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Лилли С. А. / Lilly S. A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Авда де ля Индустрия, 30, 28108, Алькобендас, Мадрид, Испания / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.