ЦИКЛОФОСФАМИД САНДОЗ порошок 500 мг

Сандоз Фармасьютикалз д.д.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 500 мг

Порошок, 500 мг

Упаковка

Флакон №1x1
Флакон №2x1

Флакон №1x1

Аналоги

Rp

ЭНДОКСАН 1 г 1 г

Бакстер Онколоджи ГмбХ(DE)

Порошок

от 951.47 грн

Rp

ЭНДОКСАН 200 мг 200 мг

Бакстер Онколоджи ГмбХ(DE)

Порошок

от 292.00 грн

Rp

ЭНДОКСАН 500 мг 500 мг

Бакстер Онколоджи ГмбХ(DE)

Порошок

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЦИКЛОФОСФАМИД

Форма товара

Порошок для приготовления раствора для инъекций и инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15802/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 15.02.2022
  • Состав: 1 флакон содержит 500 мг циклофосфамида (в виде циклофосфамида моногидрата)
  • Торговое наименование: ЦИКЛОФОСФАМИД САНДОЗ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 ºС.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Циклофосфамид.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИКЛОФОСФАМИД САНДОЗ®

(CYCLOPHOSPHAMID SANDOZ®)

Состав:

действующее вещество: cyclophosphamide;

1 флакон содержит 500 мг циклофосфамида (в виде циклофосфамида моногидрата);

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый кристаллический порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Циклофосфамид. Код АТХ L01A А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Циклофосфамид – это цитостатик группы оксазафосфоринов. Он родственный с азотистым ипритом.

Циклофосфамидin vitro является неактивным. Его активация происходитin vivo с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидрокси-циклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомером – альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамида иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву и перекрестному соединению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется течение фазы G2. Цитотоксичнадия неспецифична для фазы клеточного цикла, но специфична для всего клеточного цикла. Акролеин не имеет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксичну побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как, например, ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.

Фармакокинетика.

Уровни в крови после внутривенного и перорального дозирования являются биоэквивалентными.

Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. После разовой внутривенной инъекции радиоактивно меченого циклофосфамида в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются до 72 часов.

Время полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов для взрослых и 4 часа – для детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови примерно на 50 %.

Вывод циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности необходимо корректировать дозу. Общей рекомендацией является уменьшение дозы на 50% при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

У пациентов со сниженной функцией печени определяется замедленная биотрансформация циклофосфамида. При патологически измененной активности холинэстеразы это приводит к увеличению времени полувыведения из сыворотки крови. Рекомендуется уменьшить дозу на 25 % при уровне билирубина в сыворотке крови 3, 1-5 мг/100 мл. Циклофосфамид можно определить в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через фетоплацентарный барьер.

После внутривенного введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяет фармакокинетические параметры для нативного циклофосфамида. Менее 15% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, которые ведут к их инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой время-концентрация в плазме крови начального соединения, быстрее всего, вследствие аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов.

Клинические характеристики.

Показания.

Циклофосфамид Сандоз® в комбинации с другими антинеопластическими средствами предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей:

Ÿ индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфоцитарном лейкозе;

Ÿ индукция ремиссии при болезни Ходжкина;

Ÿ неходжкинские лимфомы (в зависимости от гистологического типа и от стадии заболевания также в виде монотерапии);

Ÿ хронический лимфоцитарный лейкоз, если стандартная терапия (хлорамбуцил/преднизон) оказалась неэффективной;

Ÿ индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в комбинации с преднизоном);

Ÿ адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;

Ÿ паллиативная терапия распространенного рака молочной железы;

Ÿ распространенный рак яичников;

Ÿ мелкоклеточный рак легких;

Ÿ саркома Юинга;

Ÿ нейробластома;

Ÿ рабдомиосаркома у детей;

Ÿ остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

Ÿ тяжелых апластических анемиях, в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;

Ÿ остром миелоидном и остром лимфоцитарном лейкозе, в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном;

Ÿ хроническом миелоидном лейкозе, в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематозу Вегенера.

Противопоказания.

- Известна повышенная чувствительность к циклофосфамиду или к другим компонентам препарата;

- тяжелые нарушения функций костного мозга (особенно у пациентов, которые перед тем проходили лечение цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией);

- инфекции мочевыводящих путей;

- задержка мочеиспускания;

- активные инфекции;

- острая уротелиальная токсичность после лечения цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией;

- беременность или кормление грудью.

Особые меры безопасности.

При применении препарата и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При запланированном одновременном или последовательном применении других препаратов или видов терапии, которые могут увеличивать вероятность или тяжесть токсического воздействия (в результате фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.

За пациентами, которые проходят комбинированное лечение, необходимо пристально наблюдать относительно возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, получающими циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать до возможного уменьшения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов.

Уменьшенная активация циклофосфамида может изменять эффективность терапии циклофосфамидом. К препаратам, замедляющим активацию циклофосфамида, относятся:

- апрепітант;

- бупропион;

- бусульфан: отмечалось, что клиренс циклофосфамида снижался и период полувыведения удлинялся у пациентов, которые принимали высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 часа после приема высокой дозы бусульфану;

- ципрофлоксацин: сообщалось, что при применении перед терапией циклофосфамидом (что используется для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;

- хлорамфеникол;

- флуконазол;

- Итраконазол;

- прасугрел;

- сульфонаміди;

- тиотепа: отмечалось значительное угнетение биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 час до введения циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов возможно при применении таких препаратов, как:

- Аллопуринол;

- хлоралгидрат;

- циметидин;

- дисульфирам;

- глицеральдегид;

- индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например ферментов цитохрома Р450): следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов в случае предварительного или сопутствующего применения веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды (дексаметазон);

- ингибиторы протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Терапия, в основе которой лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, которые принимают циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDЕ-схема), по сравнению с теми, кто применяет терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ).

Ондансетрон.

Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводило к уменьшению AUC циклофосфамида.

Грейпфрутовый сок содержит соединения, которые могут ухудшать активацию циклофосфамида и его эффективность, поэтому пациентам нельзя употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия неизвестного механизма, влияющие на применение циклофосфамида.

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсическими эффектами может привести к комбинации (усиления) токсических эффектов.

Повышенная гемотоксичность и / или иммуносупрессия могут возникать в случае комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:

- ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению;

- натализумаб;

- паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела;

- тиазидные диуретики;

- зидовудин;

- клозапин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать вследствие комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:

- антрациклины;

- цитарабин;

- пентостатин;

- лучевая терапия зоны сердца;

- трастузумаб.

Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном применении циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:

- амиодарон;

- ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ или ГМКСФ.

Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:

- амфотерицин В;

- индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при сопутствующем применении индометацина.

Усиление других токсических воздействий:

- азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);

- бусульфан: сообщалось о повышении частоты веноокклюзионной болезни печени и мукозиту;

- ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита.

Другие взаимодействия.

* Алкоголь (этанол). Снижена противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при употреблении этанола (алкоголя) и одновременном пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида. У некоторых пациентов алкоголь может усиливать обусловленные циклофосфамидом рвоту и тошноту.

* Этанерцепт. У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартной терапии, в том числе циклофосфамидом, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

* Метронидазол. Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь невыяснена. В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.

* Тамоксифен. Сопутствующее применение тамоксифена и химиотерапии может усиливать риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов.

* Бупропион. Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона.

* Кумариновые препараты. Усиление и ослабление действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.

* Циклоспорин. Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, которые применяли комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, получавших только циклоспорин. Такое взаимодействие может привести к увеличению частоты реакции и «трансплантат против хозяина».

* Деполяризующие миорелаксанты. Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и стойкому ингибированию активности холинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например сукцинилхолина) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.

* Дигоксин, β-ацетилдигоксин.

Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксина в форме таблеток.

* Вакцины. Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к инфекциям, индуцированных вакцинами.

* Верапамил. Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения.

* Гидрохлоротиазид. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом может усиливаться глюкозоснижающий эффект сульфонилмочевины.

Особенности применения.

Предостережение.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим средствам.

При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности к другим алкилирующим средствам.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции.

Применение циклофосфамида может вызвать миелосупрессию и значительно подавлять иммунный ответ.

Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении(что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченных на фоне применения циклофосфамида, относятся пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивацию различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В определенных случаях нейтропении, на усмотрение врача может быть назначена антимикробная профилактика.

В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и / или антимикотические средства.

Циклофосфамид следует с осторожностью применять или вообще избегать его применения пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга и пациентам с тяжелой иммуносупрессией.

Кроме случаев, когда это абсолютно необходимо, циклофосфамид не следует применять пациентам с количеством лейкоцитов менее 2500 клеток/микролитр (клеток/мм3) и/или количеством тромбоцитов менее 50000 клеток/микролитр (клеток/мм3).

В случае наличия или возникновения у пациента серьезной инфекции не следует начинать терапию циклофосфамидом или терапию следует прервать или уменьшить дозу препарата.

В целом снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов, а также время, необходимое для восстановления их количества, могут увеличиваться при повышении доз циклофосфамида.

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1-2 неделе лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро и уровни клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней.

Вероятна тяжелая миелосупрессия, особенно у пациентов, которые ранее и/или сопутствующе проходят химиотерапию и / или радиотерапию.

Гематологические параметры всех пациентов в течение периода лечения следует тщательно контролировать.

Токсическое воздействие на почки и мочевыводящую систему.

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв/некроза, а также фиброза/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.

В случае уротоксичности может быть необходимо прервать терапию.

Потребность в цистэктомии может возникнуть в случае фиброза, кровотечения или появления вторичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.

Уротоксичний влияние возможен как при кратко-, так и при долгосрочном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагическом цистите после разовых доз циклофосфамида.

Предварительная или сопутствующая радиотерапия терапия бусульфаном могут повышать риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита.

В целом цистит изначально абактериальный. Возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыделительных путей (см. раздел «Противопоказания»).

Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро/нефротоксичности.

Циклофосфамид следует с осторожностью применять или вообще избегать его применения пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Надлежащее применение Месни и/или употребления большого количества жидкости для усиления диуреза могут значительным образом уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял пузырь.

Гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения применения циклофосфамида, но может длиться и дольше.

В случае тяжелого геморрагического цистита применение циклофосфамида обычно следует прекратить.

На фоне применения циклофосфамида отмечались также случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев.

При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождалась увеличением количества общей воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Кардиотоксичность, применение пациентам с болезнями сердца

На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардита, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возникал на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Острая кардиотоксичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида менее 2 мг/кг.

После лечения с применением циклофосфамида, у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них, отмечались наджелудочковая аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, что сопровождалось желудочковой тахіаритмією).

Риск токсического влияния циклофосфамида на сердце может расти, например, при применении высоких доз препарата у пациентов старшего возраста и лиц, ранее получавших радиотерапию на область сердца и/или предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксичными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особую осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися болезнями сердца.

Легочная токсичность.

Во время и после терапии циклофосфамидом отмечались случаи пневмонии и легочного фиброза. Также наблюдались венооклюзионная болезнь легких и другие формы легочной токсичности.

Сообщалось о случаях легочной токсичности, что приводило к дыхательной недостаточности.

Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность отмечалась после разовых доз циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования.

Как и в случае любой цитотоксической терапии, применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.

Повышается риск рака мочевых путей, а также риск миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. До других злокачественных новообразований, которые отмечаются после применения циклофосфамида или лечения, что предполагает его применение, относятся лимфома, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero.

Венооклюзионная болезнь печени.

Случаи веноокклюзионной болезни печени (ВОХП) отмечены у пациентов, которым применяли циклофосфамид.

Установлено, что циторедуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, которая предусматривает применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне длительного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамида.

Как осложнение ВОХП, могут развиться гепаторенальный синдром и функциональная недостаточность многих органов. Сообщалось о летальном исходе ВОХП, обусловленной применением циклофосфамида.

К факторам риска развития ВОХП на фоне высокодозовой циторедуктивной терапии относятся:

- имеющиеся нарушения печеночных функций;

предшествующая лучевая терапия области живота;

- низкий балл общего состояния.

Генотоксичность.

Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине и женщинам, и мужчинам следует использовать надежный метод контрацепции в течение терапии циклофосфамидом, по меньшей мере 6-12 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом.

Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты во время развития фолликулов может привести к сниженной частоты имплантаций и жизнеспособных беременностей и к повышенному риску пороков развития. Это следует учитывать при планировании беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.

Нарушение заживления ран.

Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности.

Алопеция.

Отмечены случаи алопеции; ее частота может возрастать при увеличении дозы.

Алопеция может прогрессировать до облысения.

Волосы могут отрасти снова после завершения терапии или даже в течение периода лечения, однако его текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и рвота.

Циклофосфамид может вызвать тошноту и рвоту.

Возможно применение противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты.

Употребление алкоголя может усиливать рвоту и тошноту, вызванные применением циклофосфамида.

Стоматит.

Циклофосфамид может вызвать стоматит (воспаление слизистой оболочки ротовой полости).

Следует принять во внимание современные инструкции по предотвращению и облегчению стоматита.

Паравенозное введение.

Цитостатический эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозного введения низкий.

В случае непреднамеренного паравенозного введения циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный раствор циклофосфамида через введенную канюлю и принять другие необходимые меры.

Применение пациентам с нарушениями функции почек.

У пациентов с нарушениями функции почек, в частности у лиц с тяжелым нарушением почечных функций, сниженная почечная экскреция может привести к повышенным уровням циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может усилить токсичность препарата и этот эффект следует учитывать при определении дозы для таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам с нарушением функции печени.

При тяжелых нарушениях функции печени активация циклофосфамида может снижаться. Это может изменять эффективность терапии циклофосфамидом, и этот эффект следует учитывать при подборе дозы и интерпретации ответа пациента на назначенную дозу.

Применение пациентам после адреналэктомии.

Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может быть нужна большая доза кортикоїдних заменителей при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Циклофосфамид противопоказан при беременности или кормлении грудью.

Циклофосфамид проникаєчерез плацентарный барьер. Лечение циклофосфамидом может вызвать мутагенное действие на мужчин и женщин повреждения плода при применении беременным женщинам.

Сообщалось о врожденные пороки развития у детей, матери которых получали циклофосфамид в течение I триместра беременности. Однако имеются также сообщения об отсутствии пороков развития у детей, матери которых подверглись воздействию препарата в I триместре.

Экспозиция циклофосфамидаin utero может вызвать выкидыш, задержку развития плода и эмбриотоксическое действие, которое проявляется у новорожденных, в том числе лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.

Данные, полученные на животных, указывают на повышенный риск неудачной беременности и пороков развития, который может сохраняться после прекращения лечения циклофосфамидом, поскольку существуют ооцит/фолликул, подвергшихся воздействию циклофосфамида во время фазы созревания.

После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больному о незначительном, но возможен риск тератогенных эффектов. Женщинам следует избегать беременности во время лечения циклофосфамидом и в течение 6 месяцев после его окончания. Если в течение лечения пациентка забеременеет, то следует получить консультацию у генетика.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью. У детей, которых кормили матери, леченных циклофосфамидом, отмечали нейтропению, тромбоцитопению, низкий гемоглобин и диарею.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, которые получают лечение циклофосфамидом, возможные побочные реакции (включая, например, головокружение, затуманивание зрения, нарушения зрения), которые могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Решение о возможности управлять автотранспортом или работать с другими механизмами следует принимать индивидуально.

Способ применения и дозы.

Внутривенная инфузия.

Циклофосфамідможе назначать только опытный онколог.

Дозировку следует подбирать для каждого пациента индивидуально.

Нижеприведенные рекомендации относительно дозировки можно использовать для детей и взрослых.

Индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфоцитарном лейкозе.

Циклофосфамид можно применять детям и взрослым в зависимости от группы риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типичная дозировка с целью индукции ремиссии и проведения консолидирующей терапии у взрослых составляет 650 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида внутривенно, например, в комбинации с цитарабином и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз.

600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно на день 6-й в комбинации с винкристином и преднізоном или 400 мг/м2ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 5-й, также в комбинации с винкристином и преднізоном, повторять каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина.

650 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном (“COPP-протокол”).

Неходжкинские лимфомы.

Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания как монотерапию или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низкой и средней/высокой степенями малигнизации:

НХЛ с низкой степенью малигнизации: 600-900 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели;

НХЛ со средней или высокой степенью малигнизации: 750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном (“CHOP-протокол”); повторять каждые 3-4 недели.

Плазмоцитома.

1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый "VBMCP-протокол", который приводится ниже:

400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы.

Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана:

“CMF-протокол”: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

“CAF-протокол”: 500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

Распространенный рак яичников.

750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500-600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легких.

Циклофосфамид следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый " CAV-протокол”:

1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, является приведенный ниже“VACA-протокол”:

500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно 1 раз в неделю в комбинации с винкристином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркома.

Циклофосфамид следует применять урамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведен протокол мультиінституціонального исследования остеосаркома (МІОЅ) как пример адъювантной терапии: 600 мг/м2ППТ циклофосфамида внутривенно на сутки на день 2-й 2-ого, 13-ого, 26-ого, 39-ого и 42-ого недель лечения в комбинации с блеомицином, актиноміцином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома.

В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы является приведенный ниже " OPEC-протокол”:

600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей.

Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типичная дозировка для пациентов на III стадии (после операции имеющийся макроскопический остаток опухоли) и IV (отдаленные метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в комбинации с винкристином и актиномицином D (“VAC-протокол”).

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозах.

60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, поскольку результаты лечения могут существенно отличаться для различных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе.

60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: при хроническом миелоидном лейкозе обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к схожим результатам терапии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии.

Нижеуказанные рекомендации по дозировке действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластической анемии:

50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд как монотерапия или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином.

При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо уменьшить с 50 до 35 мг/кг массы тілациклофосфаміду внутривенно в сутки 4 дня подряд.

Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита, гранулематозу Вегенера.

Дозировка при в/в введении.

Начальная доза 500-1000 мг/м2ППТ внутривенно.

В течение лечения препаратомциклофосфамид Сандоз® необходимо постоянно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Дальнейшее дозирование – повышение или снижение начальной дозы проводят по результатам лабораторных анализов.

При снижении печеночной или почечной функций дозу препарата циклофосфамид Сандоз® необходимо уменьшить. Научный опыт по применению циклофосфамида в больших дозах при пониженной функции почек или печени отсутствует. При стандартной дозировке циклофосфамида действуют приведенные ниже рекомендации по дозировке.

Нарушение функции почек.

Обычной рекомендацией является снижение дозы примерно на 50% при скорости гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Нарушение функции печени.

Обычной рекомендацией является снижение дозы примерно на 25% при уровне билирубина сыворотки крови от 3, 1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга.

Количество лейкоцитов (мкл)

Количество тромбоцитов (мкл)

Дозировка

> 4000

> 100000

100 % запланированной дозы

4000-2500

100000-50000

50 % запланированной дозы

< 2500

< 50000

Подбор дозы до нормализации показателей или принятия отдельного решения

В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов в крови: в начале лечения – с интервалом 5-7 дней, если количество лейкоцитов снижается до < 3000/мм3– каждые 2 дня, а в некоторых случаях– ежедневно. При длительном лечении в целом достаточно брать анализ крови 1 разна 2 недели. В случае появления признаков поражения костного мозга рекомендуется контролировать количество эритроцитов и тромбоцитов. Следует регулярно исследовать осадок мочи на содержание эритроцитов.

Приготовление раствора.

Для приготовления раствора для инъекций 25 мл физиологического раствора добавить к сухому веществу во флаконе.

Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

Раствор предназначен для внутривенного применения, причем лучше всего вводить препарат в виде именно внутривенной инфузии. Введение можно осуществлять в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Перед, в течение и после лечения необходимо обратить внимание на употребление большого количества жидкости, а также регулярное опорожнение мочевого пузыря. Длительность лечения определяет врач.

При краткосрочном внутривенном вливании розчинпрепаратуЦиклофосфамід Сандоз® добавляют к раствору Рингера, физиологического раствора или раствора глюкозы, доводя общий объем примерно до 500 мл. Продолжительность инфузии - от 30 мин до 2 часов, в зависимости от объема.

Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, применяемой комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.

Дети. Рекомендации по подбору дозы и применения препарата для лечения детей такие же, как и для взрослых пациентов.

Передозировка.

Специфический антидот не известен. Лечение передозировки включает немедленное прекращение приема препарата, а также общие поддерживающие меры для снижения и избежания возможного развития токсической фазы. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще всего лейкоцитопению. Тяжесть и длительность угнетения функции костного мозга зависят от степени передозировки. Необходим постоянный контроль показателей крови и контроль состояния пациента. При развитии нейтропении следует принять меры по профилактике инфекций; инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков (антибиотик широкого спектра действия, при необходимости–с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором или гранулоцитарно-макрофагальнимколониестимулирующим фактором). В случае развития тромбоцитопении необходимо обеспечить, в зависимости от потребности, пополнение тромбоцитов.

Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью гемодиализа, поскольку он имеет низкий уровень связывания с белками плазмы крови. Клиренс диализа 78 мл / мин был вычислен из концентрации циклофосфамида, который не метаболизировался, в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет примерно 5-11 мл/мин). Другая рабочая группа сообщала о величине 194 мл/мин. После 6 часов диализа72 % введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. Для предупреждения геморрагического цистита можно применять препаратмесни внутривенно в течение 24-48 часов, а также проводить гидратацию и алкілізацію мочи. Месну (20 % примененной дозы препаратуЦиклофосфамід Сандоз® следует вводить внутривенно непосредственно после введения чрезмерной дозы препаратуЦиклофосфамід Сандоз® и через 4 и 8 часов после применения препаратуЦиклофосфамід Сандоз®.

Это особенно касается высокодозной подготовки циклофосфамидом и комбинациями с циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга, когда ожидается повышенный уровень тяжести дозозависимых побочных реакций.

При очень высоких дозах общую дозу месны можно увеличить до 120-160% соответствующей дозы препарата циклофосфамид Сандоз®.

Примечание: при непреднамеренном паравенозного введении должным образом разбавленного циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, потому что цитотоксическое активность главным образом проявляется после биоактивации, что происходит преимущественно в печени.

Однако, если экстравазация произошла, следует немедленно остановить инфузию, аспирировать введенный препарат с помощью иглы, промыть участок физиологическим раствором и иммобилизовать конечность.

Побочные реакции.

Нижеприведенные побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA, срокам преимущественного использования и с учетом тяжести в случае возможности.

Инфекции и инвазии: тяжелые пневмонии (включая летальные), другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные, паразитарные инфекции, реактивация латентных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канингема с прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатией (в т. ч. с летальным исходом), Pneumocystis jiroveci, опоясывающий лишай, Strongyloides, сепсис, септический шок (в т. ч. с летальным исходом).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенного характера (включая кисты и полипы): острый лейкоз (острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз); миелодиспластический синдром; лимфома (неходжкинская лимфома); саркомы; почечно-клеточная карцинома; рак почечной лоханки; рак мочевого пузыря; рак мочевыводящих путей; рак щитовидной железы; вторичные злокачественные новообразования, связанные с лечением; канцерогенный эффект у потомства; синдром лизиса опухоли; развитие основных злокачественных образований, в т. ч. с летальным исходом.

Со стороны крови и лимфатической системы: миелосупрессия, которая проявляется недостаточностью функции костного мозга, панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, тромбоцитопения (осложненный кровотечением), лейкопения, анемия, нейтропенічна лихорадка, лимфопения, гемолитический уремический синдром (с тромботичною микроангиопатией), синдром дисемінованої внутрисосудистой коагуляции, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны иммунной системы: иммуносупрессия, анафилактический шок, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая летальные исходы), реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: водная интоксикация, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и питания: гипонатриемия, задержка воды, анорексия, повышение уровня глюкозы крови, снижение уровня глюкозы.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия, судороги, головокружение, нейротоксичность в виде синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, миелопатия, периферическая нейропатия, полинейропатия, невралгия, дизестезия, гипестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, гипогевзия, паросмия.

Со стороны органов зрения: нечеткое видение, нарушение зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение.

Со стороны органов слуха и лабиринта: глухота, ухудшение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердца: остановка сердца, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия, кардиогенный шок, экссудативный перикардит (что прогрессирует к блокадисерця), міокардіальна кровотечение, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность (в т. ч. с летальным исходом), левожелудочковая недостаточность, левожелудочковая дисфункция, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, кардит, фибрилляция предсердий, надшлуночкова аритмия, желудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, удлинение QT-интервала на ЭКГ, уменьшение фракции выброса.

Со стороны сосудов: легочная эмболия, венозный тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, артериальная гипертензия, приливы, горячие приливы, снижение артериального давления.

Дыхательные, торакальные и медиастинальные расстройства: пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная венооклюзионная болезнь, синдром острой дыхательной недостаточности, интерстициальная болезнь легких в виде легочного фиброза, дыхательная недостаточность (в т. ч. с летальным исходом), облитерирующий бронхиолит, организующая пневмония, аллергический альвеолит, респираторный дистресс-синдром, легочная гипертензия, отек легких, плевральный выпот, бронхоспазм, диспноэ, гипоксия, кашель, заложенность носа, дискомфорт в носу, ротоглотковийбіль, ринорея, чихание.

Со стороны ЖКТ: геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, колит, энтерит, тифліт, образование язв на слизистой оболочке, стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальная боль, абдоминальный дискомфорт.

Со стороны гепатобилиарной системы: венооклюзионная болезнь печени, холестатический гепатит, цитолітичний гепатит, гепатит, холестаз, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью, печеночная энцефалопатия, асцит, гепатомегалия, желтуха, повышение уровня билирубина в крови, расстройства функции печени, повышение уровня ферментов печени (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы крови, гамма-глутамилтрансферазы).

Со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ладонно-подошвенная еритродизестезія, дерматит облученной участка, эритема в области облучения, токсические высыпания на коже, крапивница, дерматит, сыпь, волдыри, зуд, эритема, обесцвечивание кожи и ногтей, поражение ногтей, алопеция, отечность лица, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: острый некроз скелетных мышц, склеродермия, мышечные спазмы, миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, некроз почечных канальцев, расстройства почечных канальцев, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, геморрагический цистит, геморрагический уретрит, некроз мочевого пузыря, язвенный цистит, субуретральна кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, інтерстиційне воспаление мочевого пузыря, фиброз и контрактура мочевого пузыря, гематурия, нефрогенный несахарный диабет, цистит, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря, повышение уровня креатинина крови, повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня мочевой кислоты, особенно у пациентов с неходжкінською лимфомой.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: преждевременные роды.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: бесплодие, недостаточность функции яичников, нарушение функции яичников, расстройства овуляции, аменорея, олигоменорея, атрофия яичек, азооспермия, олигоспермия, снижение уровня эстрогена в крови, повышение уровня гонадотропина в крови.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: внутриутробная гибель плода, пороки развития плода, задержка развития плода, эмбриональная токсичность (включая миелосупрессию, гастроэнтерит).

Общие расстройства: полиорганная недостаточность, ухудшение общего физического состояния, грипоподібне заболевания, лихорадка, отек, боль в груди, мукозит, астенические состояния, озноб, усталость, слабость, головная боль, реакции в месте инъекции/инфузии, другой боль, воспаление околоушной железы.

Лабораторные показатели: рост уровня лактатдегидрогеназы, рост уровня C-реактивного белка.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Приготовленный раствор хранить при температуре 2-8 ºС в течение 24 часов.

Несовместимость.

Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамида.

Упаковка. По 500 мг во флаконе; по 1 или 2 флакониу коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЭБЕВЕ Фарма ГЭС. М. Б. Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.