ЦЕЛСЕНТРИ™ таблетки 150 мг

ВииВ Хелскер ЮК Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 150 мг
Таблетки, 300 мг

Таблетки, 150 мг

Упаковка

Блистер №10x6

Блистер №10x6

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

МАРАВИРОК

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/12992/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит 150 мг маравирока
  • Торговое наименование: ЦЕЛСЕНТРИ™
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30оС. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Упаковка

Блистер №10x6

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЦЕЛСЕНТРИ™ таблетки 150 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЦЕЛСЕНТРИ™

(CELSENTRI™)

Состав:

действующее вещество: маравирок;

1 таблетка содержит 150 мг или 300 мг маравирока;

вспомогательные вещества: целюлозамікрокристалічна, кальция гидрофосфат безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, Opadry® II голубой (85G20583).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с маркировкой в соответствии с дозирования “MVC150”или “MVC 300” с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A Х09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Маравирок относится к терапевтическому классу CCR5-антагонистов. Маравирок селективно связывается с хемокиновым рецептором CCR5, препятствуя проникновению CCR5-тропного ВИЧ-1 в клетку.

Противовирусная активность в клеточных культурах

Оптимизированное значение ЕС90у сыворотке крови для 43 изолятов CCR5-тропного ВИЧ-1 в первичных культурах составляло 0, 57 (0, 06-10, 7) нг/мл (несвязанная фракция) без значительных различий между разными тестируемыми подтипами. Маравирок не оказывал антивирусного действия в культурах клеток в случае вирусов, которые могут использовать CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (вирусы с двойной тропностью или CXCR4-тропные, дальше – вирусы, которые связываются с CXCR4). Антивирусная активность маравирока против ВИЧ-2 не исследовалась.

В случае применения вместе с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток, антагонизма маравіроку и ряда НИОТ, ННИОТ, ИП или ингибитора слияния ВИЧ

энфувиртиду не наблюдалось.

Резистентность

Существует два пути, которыми вирус может избежать действия маравіроку: селекция вирусов, что могут применить CXCR4 как корецептор для проникновения в клетку (вирусы, связываются с CXCR4) или селекция вирусов, продолжают использовать исключительно CCR5 (CCR5-тропные).

Резистентность в клеточных культурах

После серийного пассажа двух CCR5-тропных клинических вирусных изолятов в клеточных культурах были выделены вариантные ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к маравироку. Устойчивые к маравироку вирусы оставались CCR5-тропными, и конверсии CCR5-тропных вирусов к вирусам, применяющим CXCR4, не происходило.

Фенотипическая резистентность

В анализах с применением серийного разведения маравирока зависимость ответа от концентрации в случае маравирокрезистентных вирусов описывалась кривой, которая не достигала уровня 100% ингибиции. Традиционный подход с изменением ЕС50 в несколько раз оказался безрезультатным в случае измерения фенотипической резистентности, поскольку иногда оставались неизменными, несмотря на существенное снижение чувствительности.

Генотипическая резистентность

Было замечено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp120 (вирусный протеин, связывающий CCR5 с Ко-рецептором). Расположение этих мутаций в разных изолятах было разным, поэтому значение их ввиду чувствительности к маравироку других вирусов неизвестно.

Перекрестная резистентность

Клинические ВИЧ-1 изоляты, резистентные к нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП) и енфувіртиду, были чувствительными к действию маравіроку в клеточных культурах. Маравірокрезистентні вирусы, что оказывались в клеточной культуре, оставались чувствительными к ингибитора слияния енфувіртиду и ингибитора протеазы саквинавира.

In vivo

Оба виды резистентности наблюдались во время клинических исследований как у пациентов, которые не лечились ранее, так и у тех, кому проводилось лечение.

Наличие вирусов, использующих CXCR4-рецепторы, при неблагоприятном вирусологическом лечении происходит из предварительно существующей вирусной популяции. Проведение тестирования перед началом лечения о наличии этого вируса может снизить вероятность неэффективности терапии за этим механизмом.

У пациентов, инфицированных только R5-вирусом, при неэффективности лечения препарат маравирок может быть все еще активным при условии, что значение максимальной процентной ингибиции (МПИ) составляет ≥95 % (PhenoSense Entry assay). Остаточная активностьin vivo для вирусов со значением МПИ < 95% не определялась. Резистентность R5-вируса при повышении 50 не считается важным механизмом неэффективности лечения.

Генотипова резистентность: причину мутаций (V3-петля) можно, собственно, не рассматривать учитывая высокую вариабельность V3-последовательности и малое количество проанализированных образцов.

Ранее леченные пациенты

В ходе базовых исследований (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) у 7, 6% пациентов произошла смена вирусов с CCR5-тропных на CXCR40-тропные или на вирусы с двойной/смешанной тропностью в период от скрининга до начального этапа (4-6 недель).

Неблагоприятный исход лечения в случае вирусов, связывающихся с CXCR4

Примерно у 55% пациентов, у которых лечение маравироком было безрезультатным, причиной неудачи были признаны вирусы, которые связываются с CXCR4, тогда как в группе, которая применяла только базовую антиретровирусную терапию, такой показатель составлял лишь 6%. Итак, во время выбора режима лечения следует предполагать, что резистентность вирусов, которые образуют часть ранее не выявленной CXCR4-популяции (второстепенная вирусная популяция), будет подобной резистентности CCR5-тропної популяции.

Неблагоприятный исход лечения в случае CCR5-тропных вирусов

Фенотипическая резистентность: на момент неудачного результата лечения маравироком пациентов с CCR5-тропными вирусами вирусы с пониженной чувствительностью к маравироку определялись в 22 из 58 случаев.

Кроме того, CCR5-тропный вирус в 2-х из этих неэффективных лечений имел в ≥3 разсув значение ЕС50 при применении маравирока на время неэффективности, но значимость этого факта неизвестна. У других пациентов не было случаев пониженной чувствительности вирусов, что идентифицировалось с помощью исследовательского вирусологического анализа на представителях группы. Эта последняя группа имела маркеры низкой экспозиции, что в некоторых случаях связывалось с низкой комплаентностью.

Ранее нелеченные пациенты

Во время основного исследования (MERIT) у 3, 8% пациентов были изменения результатов тропизма с CCR5-тропного на CXCR4-тропный или двойной/смешанный тропизм за период от скрининга до начала исследования (период 4-6 недель).

Неблагоприятный исход лечения в случае вирусов, связывающихся с CXCR4

Вирусы, связывающиеся с CXCR4-рецепторами, определялись при неэффективности лечения примерно у 28% пациентов с CCR5-тропным вирусом перед началом лечения и у тех, для кого лечение маравироком было неэффективным, по сравнению с отсутствием пациентов в группе эфавиренца, для которых лечение было неэффективным. Учитывая повторный анализ, который проводился во время скрининга у пациентов с вирусами, которые связываются с CXCR4-рецепторами, определенными с помощью анализа повышенной чувствительности тропизма, были исключены из анализа пациенты с CCR5-тропним вирусом в исходном состоянии и те, для кого лечение маравіроком было неэффективным. Вирусы, связывающиеся с CXCR4-рецепторами, определялись в 21% случаев по сравнению с отсутствием таковых в группе эфавиренца. Детальные клональные анализы проводились у двух участников фазы 2а исследования монотерапии, которые ранее не применяли антиретровирусные средства, и имели вирус, связывающийся с CXCR4-рецепторами, который выделялся через 10 дней после лечения маравироком. Согласно детальным клональним анализом, проведенным у ранее не леченных пациентов, разновидность вирусов, которые связываются с CXCR4, была определена как такая, которая существовала до начала лечения.

Неблагоприятный исход лечения в случае CCR5-тропных вирусов.

Фенотипическая резистентность: у пациентов с CCR5-тропным вирусом на время неэффективности лечения маравироком 6 из 38 пациентов имели вирус с пониженной чувствительностью к маравироку. У других 32 пациентов не было доказательств пониженной чувствительности вируса, что установлено исследовательским вирусологическим анализом в типичной группе. У одного пациента наблюдалось изменение значения ЕС50в ≥3 раза для маравирока на время неэффективности.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание маравирока изменчиво, наблюдаются несколько пиков. Средний пик концентрации маравирока в плазме крови здоровых добровольцев отмечается через 2 часа (0, 5-4 часа) после применения разовой дозы 300 мг в форме таблетки. Фармакокинетика маравирока при пероральном применении не зависела от дозы во всем интервале доз 1-1200 мг. Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет 23 % и по предположениям составит 33 % для дозы 300 мг. Маравирок является субстратом для эфлюксного переносчика Р-гликопротеина.

Сопутствующее применение таблетки маравирока 300 мг вместе с насыщенным жирами завтраком у здоровых добровольцев приводило к снижению Смахта AUC маравирока на 33%. Ограничений питания в ходе исследований эффективности и безопасности маравирока не было; таким образом маравирок в рекомендованных дозах можно принимать как с пищей, так и отдельно.

Распределение

Маравирок связывается (около 76 %) с белками плазмы крови человека и демонстрирует умеренное сродство с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объем распределения маравирока равен примерно 194 л.

Метаболизм

Маравирок метаболизируется преимущественно системой цитохромов P450 до метаболитов, которые почти неактивны против ВИЧ-1. Ферментом, который обеспечивает метаболизм маравирока, является CYP3A4. Полиморфные ферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 значительной роли в метаболизме маравирока не играют.

Маравирок является основным веществом, которое попадает в кровоток (примерно 42 % радиоактивности) после разовой пероральной дозы 300 мг. Наиболее значимым метаболитом, который проникает в кровоток человека, является вторичный амин (примерно 22 % радиоактивности), который образуется путем N-деалкилирование. Этот полярный метаболит не проявляет выраженной фармакологической активности. Другие метаболиты являются продуктами моноокисления, и их вклад в радиоактивность плазмы незначителен.

Вывод

Было проведено исследование масс-баланса / вывода с применением разовой дозы в 300 мг14С-Меченого маравирока. Примерно 20 % радиоактивной метки через 168 часов было определено в моче, а 76 % - в фекалиях. Маравирок был основным компонентом, имеющимся в моче (в среднем 8 % общей дозы) и фекалиях (в среднем 25 % дозы). Остальное вещество выводилось в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг) период полужизни маравирока составлял 13, 2 часа. 22 % дозы выводилось в неизмененном виде с мочой, а значение общего и ренального клиренса составили 44 л/час и 10, 2 л/час соответственно.

Фармакокинетика у пациентов особых групп.

Дети

Фармакокинетика маравироку у пациентов в возрасте до 16 лет не определена.

Лица пожилого возраста

В ходе исследований фазы 1 / 2а и фазы 3 был проведен популяционный анализ (лица в возрасте 16-65 лет), и никаких изменений фармакокинетики в зависимости от возраста не наблюдалось. У пациентов старше 65 лет фармакокинетика не исследовалась.

Лица с почечной недостаточностью

Фармакокинетика маравирока была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина< 30 мл/мин) и у больных с терминальной стадией болезни по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее геометрическое значение AUC для маравіроку было таким: здоровые добровольцы – 1348 нг-ч/мл, тяжелая почечная недостаточность – 4367 нг-ч/мл, больные с терминальной стадией (после диализа) – 2677 нг-ч/мл, больные с терминальной стадией (до диализа) – 2805 нг-ч/мл. Максимальная концентрация составляла 335, 6 нг/мл у здоровых добровольцев, 801, 2 нг/мл – у больных с тяжелой почечной недостаточностью, 576, 7 нг/мл – у больных с терминальной стадией болезни (после диализа) и 478, 5 нг/мл (до диализа). Диализ имел минимальное влияние на концентрацию препарата у больных с терминальной стадией болезни. Экспозиция препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией болезни находилась в пределах таковой у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, получавших разовую дозу маравирока 300 мг. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы больным с почечной недостаточностью, которые лечатся маравироком без сопутствующего назначения мощных СУР3А.

Дополнительно было проведено сравнение фармакокинетических параметров при многократном назначении маравіроку в комбинации с саквинавиром/ритонавиром 1000 мг/100 мг дважды в сутки (комбинация с мощным ингибитором CYP3A) в течение 7 дней пациентам с легкой (клиренс креатинина > 50 и ≤ 80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина > 30 и ≤ 50 мл/мин) почечной недостаточностью. Пациенты получали 150 мг маравирока с разной частотой (здоровые добровольцы – каждые 12 часов, с легкой стадией почечной недостаточности-каждые 24 часа, с умеренной стадией-каждые 48 часов). Средняя концентрация маравіроку через 24 часа составляла 445, 1 нг/мл, 338, 3 нг/мл и 223, 7 нг/мл для пациентов с нормальной функцией почек, с легкой степенью почечной недостаточности и умеренной степенью почечной недостаточности соответственно. Средняя концентрация маравирока через 24-48 часов у пациентов с умеренной почечной недостаточностью была низкой (32, 8 нг/мл). Поэтому у больных с умеренной степенью почечной недостаточности (и путем экстраполяции у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности) дозирование с интервалами более 24 часов может вызвать недостаточную концентрацию препарата. В связи с этим больным с почечной недостаточностью, которые получают маравирок вместе с мощными CYP3A ингибиторами, следует проводить коррекцию интервала дозирования.

Лица с печеночной недостаточностью

Маравирок преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Было проведено сравнение фармакокинетики маравіроку после применения разовой дозы 300 мг у пациентов со слабой (класс А по шкале Чайлда-Пью, n=8) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью, n=8) печеночной недостаточностью. Средние геометрические значения Смахта AUClast были на 11 % и 25 % соответственно выше у пациентов со слабой и на 32 % и 46 % - с умеренной печеночной недостаточностью, чем у лиц с нормальной функцией печени. Влияние умеренной печеночной недостаточности может быть недооцененным в связи с ограниченными данными, полученными от пациентов со сниженной метаболической активностью, и более высоким ренальным клиренсом. Поэтому следует с осторожностью оценивать подобные результаты. Фармакокинетика маравирока у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалась.

Раса

Результаты фармакокинетического анализа совокупных данных фазы 1/2а свидетельствуют о том, что экспозиция препарата у пациентов азиатского происхождения (n=95) была на 26, 5% превышает таковую у пациентов других рас (n=318). Однако в ходе исследования фармакокинетических различий между пациентами европейского происхождения (n=12) и пациентами азиатского происхождения (n=12) разницы между этими двумя популяциями выявлено не было. Популяционный фармакокинетический анализ данных от всех пациентов, которые применяли маравирок в исследовании MERIT, продемонстрировал статистически значимое повышение экспозиции (17, 5 %) у представителей негроидной расы (n=143) и других (n=35) вместе по сравнению с представителями европеоидной расы (n=327) и монголоидной расы (n=10) вместе. Коррекция дозы в соответствии с расой не требуется.

Пол

Результаты фармакокинетического анализа совокупных данных фазы 1 / 2а указывают на то, что Пол (Женщины: n=96, 23, 2% от общей популяции) не влияет на концентрации маравирока. Коррекция дозы в соответствии с полом не требуется.

Данные доклинических исследований по безопасности

Доклинические исследования не указывают на наличие особого риска, учитывая результаты общепринятых методов изучения фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичності, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности.

Свидетельств канцерогенного потенциала для человека не было.

Клинические характеристики.

Показания.

Маравирок в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами назначается для применения ранее леченным взрослым пациентам, инфицированным только CCR5-тропными ВИЧ-1.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Маравирок является субстратом цитохрома P450 CYP3A4. Сопутствующее применение маравирока с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4, может снижать концентрацию маравирока и ослаблять его терапевтический эффект. Сопутствующее применение маравирока с препаратами, которые ингибируют CYP3A4, может увеличивать концентрацию маравирока в плазме крови. В случае сопутствующего применения маравирока с CYP3A4 ингибиторами и/или индукторами, рекомендуется коррекция дозы маравирока. Дальнейшая информация относительно сопутствующего применения лекарственных средств приведена в таблице 1.

Исследования микросом печени человека и рекомбинантных ферментных систем показали, что маравирок в клинически значимых концентрациях не подавляет ни одного из основных P450 ферментов (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравирок существенно не влияет на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела или на соотношение 6β-гидроксикортизол / кортизол в моче, что позволяет предположить отсутствие угнетения или индукции CYP3A4 в условияхin vivo. Не смотря на отсутствие ингибиции CYP2D6in vitro, маравирок вызывал повышение метаболизма дебрисоквина при применении в дозе 600 мг один раз в сутки, но не в дозе 300 мг два раза в сутки. Поэтому при более высоких экспозициях маравироку нельзя исключать возможную ингибицию CYP2D6. Учитывая данные исследованийin vitro и клинических исследований, способность маравирока влиять на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств низкая.

Почечный клиренс составляет около 23% общего клиренса маравирока, если препарат применяют без ингибиторов CYP3A4. Поскольку задействованы как пассивные, так и активные процессы, существует возможность конкуренции за вывод с другими активными веществами, которые удаляются почками. Однако сопутствующее применение маравирока с тенофовиром (субстратом почечного выведения) и котримоксазолом (который содержит триметоприм, ингибитор переноса катионов в почках) показало отсутствие влияния на фармакокинетику маравирока. Кроме этого, применение маравирока с ламивудином / зидовудином показало отсутствие влияния маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (метаболизм без участия P450 и почечный путь выведения). Маравирок ингибирует Р-гликопротеинin vitro(Ис50-183 мкМ). Маловероятно, что системный эффект на Р-гликопротеин является значимым. Маравирок может подавлять Р-гликопротеин кишечника и в связи с этим влиять на биодоступность отдельных лекарственных средств.

Таблица 1

Взаимодействия и дозы, рекомендованные в случае применения маравирока с другими лекарственными средствами

Лекарственные препараты по терапевтическим группам

(доза маравирока в ходе исследования)

Влияние на уровень препарата;

геометрическое среднее соотношение (90 %довірчий интервал), если не указано иное

Рекомендации по совместимому применению

АНТИИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА

Антиретровирусные

Усилители фармакокинетики

Кобицистат

Взаимодействие не изучено.

Кобицистат является потенциальным ингибитором CYP3A

Коррекция дозы маравирока до 150 мг дважды в сутки при сопутствующем применении кобицистата.

НИОТ (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)

Ламивудин 150 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг два раза в день)

AUC12 ламивудин: ↔ 1, 13

Cmax ламивудин: ↔ 1, 16

Концентрация маравирока не измерялась, никакого влияния не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и НИОТ паралельно без изменения дозировки.

Не наблюдалось/ожидалось никаких значительных взаимодействий.

Тенофовир 300 мг 1 раз в сутки

(маравирок 300 мг два раза в день)

AUC12маравіроку: ↔ 1, 03

Смахмаравіроку: ↔ 1, 03

Концентрация тенофовира не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Зидовудин 300 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг два раза в день)

AUC12зидовудину: ↔ 0, 98

Смахзидовудину: ↔ 0, 92

Концентрация маравирока не измерялась, никакого влияния не ожидается.

Ингибиторы интегразы

Элвитегравир / ритонавир 150/100 мг 1 раз в сутки

(маравирок 150 мг два раза в день)

AUC12маравіроку: ↑ 2, 86

Cmax маравироку: ↑ 2, 15

С12маравіроку: ↑ 4, 23

AUC24елвітегравіру: ↔ 1, 07

Смахелвітегравіру: ↔ 1, 01

С24елвітегравіру: ↔ 1, 09

Елвітегравірпоказаний к применению только при сопутствующем применении вместе с определенными ритонавир -бустерными ингибиторами протеаз. Элвитегравир отдельно не оказывает клинически значимого влияния на маравирок, а наблюдаемый эффект вызван ритонавиром.

Таким образом, дозу маравироку следует корректировать в соответствии с рекомендацией относительно его совместного применения с соответствующим ИП/ритонавиром (см. «ингибиторы протеаз»).

Ралтегравир 400 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг два раза в день)

AUC12маравіроку: ↓ 0, 86

Смахмаравіроку: ↓ 0, 79

AUC12ралтегравіру: ↓0, 63

Смахралтегравіру: ↔ 0, 67

С12ралтегравіру: ↓ 0, 72

Маравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно ралтегравир без изменения дозировки.

Не наблюдалось/ожидалось никаких значительных взаимодействий.

ННИЗТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)

Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки

(маравирок 100 мг два раза в день)

AUC12маравіроку: ↓ 0, 55

Смахмаравіроку: ↓ 0, 49

Концентрация эфавиренца не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Маравирок 600 мг дважды в сутки в случае сопутствующего применения эфавиренца при отсутствии мощных ингибиторов CYP3A4. Комбинацию эфавиренц + ИП рассмотрено ниже.

Этравирин 200 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг два раза в день)

AUC12маравіроку: ↓ 0, 47

Смахмаравіроку: ↓ 0, 40

AUC12етравірину: ↔1, 06

Смахетравірину: ↔ 1, 05

С12етравірину: ↔ 1, 08

Этравирин утвержден только для применения с бустерными ингибиторами протеаз. Комбинацию этравирин + ИП рассмотрено ниже.

Невирапин 200 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг 1 раз в сутки)

Auc12маравироку: ↔ по сравнению с контролем во время исследования

Смахмаравіроку: ↑ по сравнению с контролем во время исследования

Концентрация невирапина не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Сравнение с контролем во время исследования предлагаетмаравирок 300 мг дважды в сутки и паралельно невирапин без изменения дозировки

Делавирдин

Данные по совместимому применению ограничены. Делавирдин является потенциальным ингибитором CYP3A. Популяционный фармакокинетический анализ в фазе 3 клинических исследований прогнозирует снижение дозы маравирока, когда совместное применение с делавирдином обеспечивает соответствующую экспозицию маравирока.

Маравирок 150 мг дважды в сутки

ИП (ингибиторы протеаз) ВГС (вируса гепатита С)

Боцепревир 800 мг трижды в сутки (маравирок 150 мг дважды в сутки)

AUC12 маравироку: ↑ 3, 02

Смахмаравіроку: ↑ 3, 33

С12маравіроку: ↑ 2, 78

Концентрации боцепревира не изменялись при применении с маравироком (на основе данных исторического контроля путей вывода боцепревира).

Маравирок 150 мг дважды в сутки при сопутствующем применении с боцепревиром

Телапревир

750 мг трижды в сутки (маравирок 150 мг дважды в сутки)

AUC12маравіроку: ↑ 9, 49

Смахмаравіроку: ↑ 7, 81

С12маравіроку: ↑ 10, 17

Концентрации телапревируне изменялись при применении с маравироком (на основе данных исторического контроля путей вывода боцепревира).

Маравирок 150 мг дважды в сутки при сопутствующем применении с телапревиром

ИП (ингибиторы протеаз) ВИЧ

Атазанавир 400 мг 1 раз в сутки

(маравирок 300 мг два раза в день)

AUC12маравіроку: ↑ 3, 57

Смахмаравіроку: ↑ 2. 09

Концентрация атазанавира не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Маравирок 150 мг дважды в сутки при применении с ИП за исключением применения с типранавиром / ритонавиром, когда маравирок следует применять в дозе 300 мг дважды в сутки.

Атазанавир / ритонавир

300 мг / 100 мг 1 раз в сутки

(маравирок 300 мг два раза в день)

AUC12 маравироку: ↑ 4, 88

Смахмаравіроку: ↑ 2, 67

Концентрации атазанавира/ритонавира не определялись, никакого эффекта не ожидается.

Лопинавир / ритонавир

400 мг/100 мг два раза в день

(маравирок 100 мг два раза в день)

AUC12 маравироку: ↑ 3, 95

Смахмаравіроку: ↑ 1, 97

Концентрации лопинавира / ритонавира не определялись, никакого эффекта не ожидается.

Саквинавир / ритонавир

1000 мг/100 мг два раза в день

(маравирок 100 мг два раза в день)

AUC12 маравироку: ↑ 9, 77

Смахмаравіроку : ↑ 4, 78

Концентрации саквинавира/ритонавира не определялись, никаких эффектов не ожидается.

Дарунавир/ритонавир

600 мг/100 мг два раза в день

(маравирок 150 мг два раза в день)

AUC12 маравироку: ↑ 4, 05

Смахмаравіроку: ↑ 2, 29

Концентрации дарунавира / ритонавира согласовывались с данными во время исследования.

Нелфинавир

Данные по сопутствующему применению с нелфинавиром ограничены.

Нелфинавир-это мощный CYP3A4-ингибитор и ожидается повышение концентрации маравирока.

Индинавир

Данные по сопутствующему применению с индинавиром ограничены.

Индинавир – это мощный CYP3A4-ингибитор. Результаты популяционного ФК-анализа в ходе исследований фазы 3 свидетельствуют, что уменьшение дозы маравирока при сопутствующем применении индинавира обеспечивает соответствующие экспозиции маравирока.

Типранавир / ритонавир

500 мг/200 мг два раза в день

(маравирок 150 мг два раза в день)

AUC12 маравироку: ↔ 1, 02

Смахмаравіроку: ↔ 0, 86

Концентрации типранавира / ритонавира

согласовывались с данными во время исследования.

Фосампренавир/ритонавир

700 мг / 100 мг два раза в день

(маравирок 150 мг два раза в день)

AUC12 маравироку: ↑ 2, 49

Cmax маравироку: ↑ 1, 52

С12маравіроку: ↑ 4, 74

AUC12 ампренавир: ↓ 0, 65

Смахампренавіру: ↓ 0, 66

С12ампренавіру: ↓ 0, 64

AUC12ритонавіру: ↓ 0, 66

Смахритонавіру: ↓ 0, 61

С12ритонавіру: ↔ 0, 86

Совместное применение не рекомендовано. Наблюдали значительные зниженняСміпампренавіру, которые могут привести к вирусологической неудачи лечения пациентов.

ННИОТ + ИП

Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг два раза в день)

AUC12 маравироку: ↑ 2, 53

Смахмаравіроку: ↑ 1, 25

Концентрации эфавиренца, лопинавира / ритонавира не определялись, никакого эффекта не ожидается.

Маравирок 150 мг дважды в сутки в случае сопутствующего применения эфавиренца и ИП (за исключением типранавира/ритонавира, когда доза маравирока должна составлять 600 мг дважды в сутки).

Совместное применение с фосампренавиром / ритонавиром не рекомендовано.

Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки +

саквинавир/ритонавир 1000 мг/100 мг дважды в сутки

(маравирок 100 мг два раза в день)

AUC12 маравироку: ↑ 5, 00

Смахмаравіроку: ↑ 2, 26

Концентрации эфавиренца, саквинавира/ритонавира не определялись, никакого эффекта не ожидается.

Эфавиренц и атазанавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир

Не исследовалось. Учитывая степень угнетения атазанавиром / ритонавиром или дарунавиром/ритонавиром при отсутствии эфавиренца, возможен рост экспозиции.

Этравирин и дарунавир/ритонавир (маравирок 150 мг дважды в сутки)

AUC12 маравироку: ↑ 3, 10

Смахмаравіроку: ↑ 1, 77

AUC12 этравирина: ↔ 1, 00

Смахетравірину: ↔ 1, 08

С12етравірину: ↓ 0, 81

AUC12 дарунавиру: ↓ 0, 86

Смахдарунавіру: ↔ 0, 96

С12дарунавіру: ↓ 0, 77

AUC12 ритонавира: ↔ 0, 93

Смахритонавіру: ↔ 1, 02

С12ритонавіру: ↓ 0, 74

Маравирок 150 мг дважды в сутки в случае сопутствующего применения этравирина и ИП.

Совместное применение с фосампренавиром / ритонавиром не рекомендовано.

Этравирин и лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир или атазанавир/ритонавир

Не исследовалось. Учитывая степень угнетения лопинавиром / ритонавиром, саквинавиром/ритонавиром или атазанавиром / ритонавиром при отсутствии этравирина, возможен рост экспозиции.

Антибиотики

Сульфаметоксазол/тримето-прим 800 мг/160 мг дважды в сутки

(маравирок 300 мг два раза в день)

AUC12 маравироку: ↔ 1, 11

Смахмаравіроку: ↔ 1, 19

Концентрации сульфаметоксазола/триметоприма не определялись, никаких эффектов не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в суткии сопутствующе сульфаметоксазол/тримето-

прим можно применять без изменения дозы

Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки

(маравирок 100 мг два раза в день)

AUC маравироку: ↓ 0, 37

Смахмаравіроку: ↓ 0, 34

Концентрация рифампицина не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Маравирок 600 мг дважды в сутки в случае сопутствующего применения с рифампицином и отсутствия сильного CYP3A4 ингибитора. Такое изменение дозировки у ВИЧ-инфицированных не изучалось (см. также раздел «Особенности применения»).

Рифампицин + эфавиренц

Комбинация с двумя индукторами не изучалась. Существует риск потери вирусологического ответа и развития резистентности

Совместное применение маравирока и рифампицина + эфавиренца не рекомендуется

Рифабутин + ИП

Не исследовалось. Рифабутин считается более слабым индуктором, чем рифампицин. В случае сочетания рифампицина с ингибиторами протеазы являются мощными ингибиторами CYP3A4, возможна суммарное ингибирующее действие на маравирок.

Маравирок 150 мг дважды в сутки в случае сопутствующего применения с рифабутином в присутствии ИП (кроме случаев применения типранавира / ритонавира, когда доза маравирока составляет 300 мг дважды в сутки)(см. также раздел «Особенности применения»). Совместное применение с фосампренавиром / ритоновиром не рекомендовано.

Кларитромицин, телитромицин

Не исследовались, но оба являются мощными ингибиторами CYP3A4 и, вероятно, повысят концентрацию маравирока.

Маравирок 150 мг дважды в суткив случае сопутствующего применения кларитромицина и телитромицина.

Противогрибковые препараты

Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки

(маравирок 100 мг два раза в день)

AUCtauмаравіроку: ↑ 5, 00

Смахмаравіроку: ↑ 3, 38

Концентрация кетоконазола не определялась, никакого эффекта не ожидается.

Маравирок 150 мг дважды в сутки в случае сопутствующего применения кетоконазола.

Итраконазол

Не исследовался. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и, вероятно, увеличит экспозицию маравирока.

Маравирок 150 мг дважды в сутки в случае сопутствующего применения итраконазолу.

Флуконазол

Флуконазол считается умеренным ингибитором CYP3A4. Результаты популяционных ФК-исследований свидетельствуют, что нет необходимости в коррекции дозы маравирока.

Маравирок в дозе 300 мг дважды в сутки следует применять с осторожностью в случае сопутствующего применения флуконазола.

Противовирусные препараты

Средства против вируса гепатита С

Пегилированные интерфероны и рибавирин не исследовались, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и сопутствующе пегилированный интерферон или Рибавирин применяют без изменения дозировки.

ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ ПРЕПАРАТАМИ

Метадон

Не исследовался, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и сопутствующе метадон применяют без изменения дозировки.

Бупренорфин

Не исследовался, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и сопутствующе бупренорфин применяют без изменения дозировки.

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Статины

Не исследовались, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и сопутствующе статины применяют без изменения дозировки.

Антиаритмические препараты

Дигоксин 0, 25 мг однократно

(маравирок 300 мг два раза в день)

AUCtдигоксину: ↔ 1, 00

Смахдигоксину: ↔ 1, 04

Концентрация маравирока неопределялась, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в суткии сопутствующе дигоксин применяют без изменения дозировки.

Эффект маравирока при применении в дозе 600 мг дважды в сутки с дигоксином не изучали.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Этинилэстрадиол 30 мкг

1 раз в сутки

(маравирок 100 мг два раза в день)

AUCtетинілестрадіолу: ↔ 1, 00

Смахетинілестрадіолу: ↔ 0, 99

Концентрация маравирока не определялась, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и сопутствующеетинілестрадіолзастосовують без изменения дозировки.

Левоноргестрел 150 мкг

1 раз в сутки

(маравирок 100 мг два раза в день)

AUC12левоноргестрелу: ↔ 0, 98

Смахлевоноргестрелу: ↔ 1, 01

Концентрация маравирока не определялась, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и сопутствующелевоноргестрел применяют без изменения дозировки.

СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Бензодиазепины

Мидазолам 7, 5 мг 1 раз в сутки

(маравирок 300 мг два раза в день)

AUC мидазолама: ↔ 1, 18

Смахмідазоламу: ↔ 1, 21

Концентрация маравирока не определялась, взаимодействий не ожидается.

Маравирок 300 мг дважды в сутки и сопутствующемидазолам применяют без изменения дозировки.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Зверобой

(Hypericum

Perforatum)

Сопутствующее применение зверобоя и маравирока, вероятно, повлечет значительное снижение концентраций последнего и может привести к субоптимальным уровням, а также к потере вирусологической реакции и к возможности развития резистентности к маравироку.

Сопутствующее применение маравирока и зверобоя

или препаратов, его содержащих, не рекомендуется.

Особенности применения.

Безопасность при нарушении функции печени

В ходе клинических исследований с участием ранее леченных ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдалось увеличение побочных реакций со стороны печени при применении маравіроку, хотя рост общей частоты нарушения печеночных функций 3-4 степени по классификации ACTG не наблюдалось (см. раздел «Побочные реакции»). Частота случаев гепатобіліарних расстройств у пациентов, которые получали лечение впервые и принимавших маравирок, была меньше, чем у пациентов, принимающих эфавиренц, хотя общее количество случаев побочных реакций со стороны печени и нарушения печеночных функций 3-4 степени по классификации ACTG у этих пациентов была одинаковой при применении маравіроку и эфавиренца.

Сообщалось о случаях маравирок-ассоциированной гепатотоксичности и печеночной недостаточности с аллергическими признаками. Прекращение применения маравирока следует обязательно рассмотреть для пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, В частности если есть подозрение на медикаментозно индуцированную гиперчувствительность, или для лиц с повышенным уровнем трансаминаз в сочетании с высыпаниями или другими системными симптомами возможной гиперчувствительности (например, такими как крапивница, эозинофилия или повышенный уровень иммуноглобулина Е).

Данные по применению препарата пациентами с сопутствующими инфекциями гепатита В и / или с очень ограничены. При лечении маравироком таких лиц следует соблюдать осторожность. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В и / или С необходимо обратить внимание на соответствующую информацию об этих лекарственных препаратах.

У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом, частота нарушений печеночных функций в период комбинированной антиретровирусной терапии может возрастать, поэтому ее следует контролировать в соответствии с общей практики.

Безопасность и эффективность маравирока для пациентов с имеющимися тяжелыми заболеваниями печени специально не изучали. Поскольку опыт применения маравіроку для лечения пациентов с нарушенной функцией печени ограничен, препарат этой группе больных следует назначать с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Реакции гиперчувствительности и тяжелые реакции со стороны кожи

Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, включая тяжелые и опасные для жизни случаи, у пациентов, которые лечились маравироком, в большинстве случаев вместе с другими лекарственными средствами, ассоциированными с этими реакциями. Эти реакции характеризовались признаками, которые включали сыпь, системные нарушения и порой органные дисфункции и печеночную недостаточность. Сообщалось о случаях синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и медикаментозного высыпания с эозинофилией и системными симптомами (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития признаков или симптомов реакций гиперчувствительности или тяжелых реакций со стороны кожи применение маравирока и других препаратов, которые могли бы вызвать такие реакции, следует прекратить немедленно. Задержка прекращения лечения маравироком и другими лекарственными средствами, которые могли бы вызвать такие реакции после возникновения высыпаний может вызвать опасные для жизни реакции. Следует контролировать клиническое состояние, включая уровень печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию.

Потенциальное воздействие на иммунитет

CCR5-антагонисты потенциально могут влиять на иммунный ответ на определенные инфекции. Это нужно принимать во внимание при лечении инфекционных болезней, таких как активный туберкулез или инвазивные грибковые инфекции. По данным клинических исследований, частота СПИД-ассоциированных инфекций была сходной в группах маравирока и плацебо.

Безопасность для сердечно-сосудистой системы

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с повышенным риском сердечно-сосудистых нарушений.

В общем, у таких пациентов заболевания сердца или факторы риска их возникновения были имеющиеся еще до начала применения маравирока, поэтому относительный его вклад в развитие заболевания сердца неизвестен.

Постуральная гипотензия

В ходе исследований с применением маравирока в дозах, выше рекомендованной, у здоровых добровольцев случаи симптоматической постуральной гипотензии наблюдались чаще, чем в группе плацебо. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с факторами риска постуральной гипотензии в анамнезе или пациентам, находящимся на лечении препаратами, которые снижают артериальное давление, следует уделять внимание при применении маравирока.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, которые лечатся потенциальными CYP3A-ингибиторами или бустерными ингибиторами протеазы (ИП), имеют повышенный риск постуральной гипотензии вследствие повышения концентрации маравирока.

Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями могут иметь повышенный риск сердечно-сосудистых побочных реакций, вызванных постуральной гипотонией.

Почечная недостаточность

В одном исследовании наблюдалось транзиторное уменьшение среднего клиренса креатинина у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности так же, как и у здоровых добровольцев, получавших маравирок в дозе 150 мг (частота приема маравіроку: здоровые добровольцы – 1 раз каждые 12 часов, легкая степень почечной недостаточности – 1 раз каждые 24 часа, умеренная степень – 1 раз каждые 48 часов) и саквинавир/ритонавир 1000 мг/100 мг дважды в сутки. Не наблюдалось взаимосвязи между уменьшением среднего клиренса креатинина и средним исходным уровнем сывороточного креатинина. В общем маравирок хорошо переносился во время этого исследования с большим количеством побочных реакций (главным образом легких), что возникали у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности, получавших маравирок и саквинавир/ритонавир.

Синдром восстановления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) может возникать воспалительная реакция на асимптомно или остаточные оппортунистические патогены, которая может приводить к серьезных клинических состояний или к обострению симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы после начала ВААРТ. Характерными примерами могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или локальные микобактериальные инфекции, а также пневмония, вызваннаяPneumocystis jiroveci(ранее известная какPneumocystis carinii). Любые симптомы воспаления следует оценить и в случае необходимости начать лечение. Восстановление иммунного ответа проявлялось аутоиммунными нарушениями (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре), но время их начала очень вариабельный, они могут возникнуть через много месяцев после начала лечения и иногда проявляются атипично.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или на фоне длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или сложностей при движении.

Тропизм

Маравирок следует применять как часть комбинированной антиретровирусной терапии. Оптимальным является сочетание маравирока с другими антиретровирусными средствами, к которым чувствительны вирусы (см. раздел «фармакологические свойства»).

Маравирок следует применять только в случае CCR5-тропных ВИЧ-1 (т. е. когда не обнаружено CXCR4-тропных или вирусов двойной/смешанной тропности), выявленных методами, достоверность и чувствительность которых должным образом подтверждены (см. разделы «показания», «способ применения и дозы», «фармакологические свойства»). Невозможно предсказать вирусный тропизм по данным истории лечения или оценки накопленных образцов. Только последний образец крови пациента следует использовать для оценки вирусного тропизма. У ВИЧ-1-инфицированных лиц вирусный тропизм со временем меняется, поэтому терапию следует начинать вскоре после теста.

Коррекция дозы

Врач должен должным образом откорректировать дозу маравирока в случае сопутствующего применения CYP3A4-ингибиторов и / или индукторов, поскольку возможно влияние на концентрации маравирока и на его терапевтический эффект (см. разделы «способ применения и дозы» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует также ознакомиться с соответствующей информацией о другом лекарственном средстве, которое применяют в комбинации с маравироком.

Информация для пациентов

Следует довести до сведения пациентов, что антиретровирусные препараты, в том числе маравирок, не предотвращают передачу ВИЧ другим лицам половым путем или в случае контаминации с кровью. Нужно и в дальнейшем соблюдать меры предосторожности. Пациентам следует также сообщить, что маравирок не излечивает ВИЧ-1-инфекцию.

Соевый лецитин

Препарат содержит соевый лецитин. Если у больного есть реакции гиперчувствительности к арахису или сое, Целсентри применять нельзя.

Применение в период беременности или кормления грудью.

До сих пор нет существенных клинических данных по применению препарата в период беременности. Результаты исследований на животных не свидетельствуют о наличии прямого или косвенного влияния на течение беременности, развитие эмбриона / плода, роды и постанатальное развитие. Во время беременности маравирок следует применять, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью для предупреждения передачи ВИЧ-инфекции, а также любой побочной реакции у детей, которые получают грудное молоко. На основе исследований на животных ожидается поступление маравирока в организм ребенка с грудным молоком матери, хотя это не подтверждено в исследованиях на людях. Женщин, которые получают лечение маравіроком, следует проинструктировать относительно возможной трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку так же, как и о возможных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния маравирока на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Маравирок может вызвать головокружение, которое может возникнуть как один из симптомов возможной постуральной гипотонии. Следует предупредить пациентов, что в случае возникновения головокружения нужно воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать по назначению врача, который имеет опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Прежде чем начинать лечение маравіроком, должно быть подтверждено, что с помощью провалідованого и чувствительного метода в недавно полученном образце крови пациентов определяется только CCR5-тропный ВИЧ-1 (т. е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или вирус, имеющий двойной/смешанный тропизм). в клинических исследованиях лекарственного средства Целсентри использовалась оценка по методу Monogram Trofile. Другие фенотипические и генотипические методы оценки в настоящее время исследуются. Тропизм вируса не может быть надежно предсказан на основании предыдущего лечения и оценки образцов крови, что хранились.

В настоящее время нет данных по повторному применению препарата Целсентри пациентам, инфицированным CCR5-тропным ВИЧ-1, но имеющим историю неудачного лечения Целсентри (или другим CCR5 антагонистом) приподвийном/смешанном чиcxcr4-тропном вирусе. Сейчас отсутствует информация о переводе пациентов с антиретровирусной терапии препаратами других классов на препарат Целсентри, в связи с чем следует рассмотреть другие варианты лечения для пациентов с вирусной нагрузкой, которая не определяется.

Маравирок можно принимать с пищей или отдельно.

Взрослые

Рекомендуемая доза маравіроку составляет 150 мг, 300 мг или 600 мг дважды в сутки с учетом взаимодействия с сопутствующими антиретровирусными препаратами, назначенными больному, или другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения препарата пациентам старше 65 лет ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при применении маравирока пациентам пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин), которые получают мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир бустерные ингибиторы протеаз (за исключением типранавира/ритонавира), кобицистат, Итраконазол, вориконазол, Кларитромицин, телитромицин, боцепревир и телапревир рекомендуется снизить дозу маравирока до 150 мг 1 раз в сутки.

С осторожностью следует применять маравирок пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл / мин), которые принимают мощные ингибиторы CYP3A.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеются ограниченные данные по применению препарата пациентам с печеночной недостаточностью. Этой группе пациентов маравирок следует применять с осторожностью.

Дети.

Применение противопоказано детям (до 18 лет).

Передозировка.

Самая высокая доза, которую применяли в ходе клинических исследований, равнялась 1200 мг. Дозолимитирующей побочной реакцией была постуральная гипотензия. У собак и обезьян при концентрациях препарата в плазме крови, что в 6 и 12 раз соответственно превышали концентрации, ожидаемые у человека при максимальной рекомендуемой дозы 300 мг дважды в сутки, наблюдалось удлинение интервала QT. Однако клинически значимого удлинения QT-интервала по сравнению с группой ОБТ не наблюдалось ни в ходе исследований фазы 3 с применением рекомендуемой дозы маравирока, ни в ходе специфического фармакокинетического исследования способности маравирока удлинять этот интервал.

Специфического антидота в случае передозировки маравирока нет. В случае передозировки следует прибегнуть к общим поддерживающим мерам, включая предоставление пациенту положения лежа, тщательную оценку основных показателей жизнеспособности, мониторинг артериального давления и ЭКГ.

При необходимости нужно удалить активный маравирок, который не успел всосаться, спровоцировав рвоту. Для выведения остатков препарата, которые не успели всосаться, возможно назначение активированного угля. Поскольку маравирок умеренно связывается с протеинами, возможно его выведение из организма с помощью диализа. Дальнейшее лечение проводится согласно национальных рекомендаций при их наличии.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые отмечались во время клинических исследований, были тошнота, диарея, усталость и головная боль. Частота этих побочных реакций составляла от ≥1/100 до< 1/10. Частота сообщений о эти побочные реакции и частота отмен препарата через нежелательные явления были примерно одинаковыми в группе пациентов, принимавших маравирок, и в группе пациентов, получавших препарат сравнения.

Нежелательные реакции представлены по классам систем органов и частоте возникновения. В каждой группе частоты нежелательные эффекты приведены в порядке уменьшения их серьезности. По частоте явления классифицируются как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Побочные реакции и изменения лабораторных показателей представлены ниже независимо от экспозиции препарата.

Таблица 2

Клинически значимые побочные реакции умеренной и высшей интенсивности, что возникали у пациентов, получавших маравирок, с частотой, выше, чем в группе пациентов, которые лечились препаратом сравнения.

Классы систем органов

Побочное действие

Частота

Инфекции и инвазии

Пневмония, эзофагальный кандидоз

Нечасто

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

Рак желчного протока, диффузная большая В-клеточная лимфома, болезнь Ходжкина, метастазы в кости, метастазы в печень, метастазы в черевину, рак носоглотки, карцинома пищевода

Редко

Кровь и лимфатическая система

Анемия

Часто

Редко

Панцитопения, гранулоцитопения

Метаболизм и расстройства пищеварения

Анорексия

Часто

Психические нарушения

Бессонница, депрессия

Часто

Нервная система

Судороги и судорожные нарушения

Нечасто

Сердечно-сосудистая система

Стенокардия

Редко

Пищеварительная система

Боль в животе, вздутие живота, тошнота

Часто

Гепатобилиарная система*

Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы

Часто

Гипербилирубинемия, повышение уровня гаммаглютамилтрансферазы

Нечасто

Гепатотоксичность, печеночная недостаточность, цирроз печени, повышение уровня щелочной фосфатазы крови

Редко

Печеночная недостаточность с признаками аллергии

Очень редко

Кожа и подкожная ткань*

Высыпания

Часто

Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз

Редко

Костно-мышечная система и соединительные ткани

Миозит, повышение уровня креатинфосфокиназы крови

Нечасто

Атрофия мышц

Редко

Почки и мочевыделительная система

Почечная недостаточность, протеинурия

Нечасто

Общие нарушения

Астения

Часто

* Кожные и печеночные реакции могут возникать как отдельно, так и в комбинации. Сообщают о реакциях гиперчувствительности медленного типа, которые обычно развиваются через 2-6 недель после начала лечения и включают сыпь, лихорадку, эозинофилию и печеночные реакции.

Отдельные побочные реакции

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом во время инициации комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ)может возникать воспалительная реакция на асимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось о аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса), но время их начала очень вариабелен, и они могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекрозу, особенно у больных с общепризнанными факторами риска, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого неизвестна(см. раздел «Особенности применения»).

Есть сообщения о случаях потери сознания, причиной которых была постуральная гипотензия.

Изменения лабораторных показателей

Таблица 3

Изменения лабораторных показателей с частотой ≥ 1 %, (уровень изменений 3-4 степени по классификации ACTG (группа по клиническим исследованиям в области Спида), базирующихся на максимальных различиях в лабораторных показателях, без ссылки на исходные значения, по данным клинических исследований MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 с участием ранее леченных пациентов

Лабораторный показатель

Лимиты (ВМН*)

Маравирок 2 раза в сутки + ОБТ (%)

Только ОБТ**

(%)

Гепатобилиарные нарушения

Аспартатаминотрансфераза

> 5 × ВМН

4, 8

2, 9

Аланиламинотрансфераза

> 5 × ВМН

2, 6

3, 4

Общий билирубин

> 5 × ВМН

5, 5

5, 3

Желудочно-кишечные нарушения

Амилаза

> 5 × ВМН

5, 7

5, 8

Липаза

> 5 × ВМН

4, 9

6, 3

Кровь и лимфатическая система

Абсолютное количество нейтрофилов

< 750 / мм3

4, 3

1, 9

* ВМН-высший предел нормы

** ОБТ-оптимизированная базовая терапия

У пациентов, которые получали лечение впервые, частота изменений лабораторных показателей 3-4 степени была схожей в группе пациентов, получавших маравирок, и в группе пациентов, получавших эфавиренц.

Исследования MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 стали открытымипиславизита последнего вовлеченного пациента на 48-й неделе. Пациентимали право пройти открытую MVC BID фазу (применение маравирока дважды в сутки), которая продолжалась до 96-й недели. Дальнейшее наблюдение продолжалось до5лет, после чего оценивалась долгосрочная безопасность по конечным точкам (LTS/SE), включавшим смерть, СПИД-индикаторы, печеночная недостаточность, инфаркт миокарда/ишемиюсерца, злокачественные опухоли, рабдомиолизта другие серьезные инфекции. Частотацихподий сопоставима с данымина 96-я неделя исследований.

Синдром Стивенса-Джонсона был другой клинически важной побочной реакцией умеренной и высокой интенсивности, которую проявляли в менее чем 1 % взрослых пациентов, получавших маравирок в фазе 2b/3 исследований.

Простмаркетингові данные.

Очень хотелось просерьезной реакции. Они включали медикаментозневисипання зеозинофілієютасистемнимисимптомами (DRESS–синдром), тяжкішкірніреакції(синдром Стивенса-Джонсона, токсический епідермальній некролиз), атакожгепатотоксичність и печінковунедостатність ізалергічнимиознаками.

В редких случаях гипотензии, которые могут привести к потере сознания.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в 1 блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.