БРИНТЕЛЛИКС таблетки 5 мг

Лундбек Экспорт А / С

для медицинского применения лекарственного средства

Бринтелликс

(Brintellix®)

Состав:

действующее вещество: вортиоксетин;

1 покрытая пленочной оболочкой таблетка содержит 5 мг или 10 мг вортиоксетина в виде вортиоксетина гидробромида;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, гипромелоза, макрогол 400, титана диоксид (E 171); таблетки 5 мг: железа оксид красный (Е 172); таблетки 10 мг: железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг: розовые, каплевидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с символами «TL» с одной стороны и «5 " - с другой;

таблетки 10 мг: желтые, каплевидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с символами «TL» с одной стороны и «10» – с другой.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия вортиоксетина, как полагают, связан с его мультимодальной активностью, которая является сочетанием двух фармакологических механизмов: прямой модуляции активности рецепторов и ингибирования транспортера серотонина (5-НТ). Доклинические данные показывают, что вортіоксетин является антагонистом 5-НТ3, 5-HT7 и 5-HT1Dрецепторів, частичным агонистом 5-НТ1Врецепторів, агонистом 5-НТ1Арецепторів и ингибитором 5-НТтранспортера, вызывает модуляцию нейротрансмиссии в нескольких системах, в том числе серотонина, норадреналина, дофамина, гистамина, ацетилхолина, ГАМК и глутамата. Считается, что эта мультимодальная активность обеспечивает антидепрессивные и анксиолитические эффекты, а также улучшение когнитивной функции, обучение тапамяти в доклинических исследованиях вортиоксетина. Кроме того, доклинические исследования указывают, что вортиоксетин не вызывает сексуальной дисфункции. Точный вклад каждой составляющей этого механизма в наблюдаемый фармакодинамический профиль остается неясным, поэтому при экстраполяции доклинических данных особого внимания требует непосредственно пациент.

Были проведены два клинических исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием лигандов 5-НТ-рецепторов (11C-MADAM или 11C-DASB) для количественной оценки захвата 5-НТ-рецепторов в головном мозге при различных уровнях доз.

Установлено, что захват транспортера серотонина составил примерно 50% при суточной дозе вортиоксетина 5 мг, 65% при суточной дозе вортиоксетина 10 мг и более 80% при суточной дозе вортиоксетина 20 мг.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения вортіоксетину изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов принимали участие в краткосрочных (≤12 нед) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (ВГС). Двенадцать вдвойне слепых плацебо-контролируемых 6/8-недельных исследований с применением фиксированных доз было проведено с целью определения краткосрочной эффективности вортіоксетину при ВГС у взрослых пациентов (включая пациентов пожилого возраста). Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована по меньшей мере в группе применения одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение как минимум на 2 балла от плацебо по шкалам оценки депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, которые ответили на терапию и достигли ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы.

Эффективность отдельных исследований подтверждена метаанализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS за 6/8 недель краткосрочных плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых. По результатам метаанализа этих исследований, отличия от плацебо были статистически значимыми: -2, 3 балла (р = 0, 007); -3, 6 балла (р < 0, 001); -4, 6 балла (р < 0, 001) при дозах 5, 10 и 20 мг/сутки соответственно, при дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо были достигнуты по данным метаанализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили -2, 6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46% до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (Р < 0, 01; анализ NRI).

Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5-20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS).

Эффективность вортіоксетину в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном вдвойне слепому со сменными дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сутки у пациентов с ВГС. Вортіоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было клинически значимо и по количеству пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии и улучшения по шкале CGI-I.

Поддерживающая терапия

Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании профилактики рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались относительно возникновения рецидивов в течение вдвойне слепого наблюдения, продолжительностью по меньшей мере 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортіоксетин превосходил плацебо (р = 0, 004) по основному критерию оценки – времени, который прошел до рецидива ВГС, с отношением рисков 2; это означает, что риск рецидива был в 2 раза выше в группе плацебо, чем в группе вортіоксетину.

Пациенты пожилого возраста

В дважды слепом плацебо-контролируемом 8-недельном с фиксированной дозой, исследовании у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет, n = 452, 156 из них получали лечение вортіоксетином) вортіоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Разница между вортіоксетином и плацебо составляла 4, 7 балла по шкале MADRS на 8-мом недели терапии (анализ MMRM).

Пациенты с тяжелой депрессией или высоким уровнем симптомов тревоги

Антидепрессантная эффективность была также продемонстрирована у больных с тяжелой депрессией (≥30 баллов madrs) и у депрессивных пациентов с высоким уровнем тревожных симптомов (≥20 баллов-А) в краткосрочных исследованиях с участием взрослых пациентов (средняя отмена от плацебо по шкале MADRS на неделях 6-м и 8-м варьировал от 2, 8 до 7, 3 балла и от 3, 6 до 7, 3 балла соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании с участием пожилых пациентов вортиоксетин показал свою эффективность и для этой группы пациентов. Стойкость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании профилактики рецидивов.

Влияние вортіоксетину на тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire , PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели).

Эффективность применения вортіоксетину (в дозе 5 – 20 мг/сут) больным с ВГС была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых и в одном – с участием пожилых пациентов.

Вортиоксетин статистически значимо влиял на DSST по сравнению с плацебо, при Δ = от 1, 75 (р = 0, 019) до 4, 26 (р < 0, 0001) в двух исследованиях с участием взрослых и Δ =2, 79 (р = 0, 023 ) в исследовании с участием пожилых пациентов. В метааналізі (ANCOVA, LOCF) среднего изменения количества правильных символов DSST сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортіоксетин отличался от плацебо (р < 0, 05) при стандартизированной величине эффекта 0, 35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в метааналізі тех же исследований показала, что вортіоксетин отличался от плацебо (р < 0, 05) при стандартизированной величине эффекта 0, 24.

В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные возможности с помощью UPSA. Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8 баллов для вортиоксетина против 5, 1 балла для плацебо (Р = 0, 0003).

В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью PDQ, с результатами -14, 6 для вортиоксетина и -10, 5 для плацебо (Р = 0, 002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью CPFQ, с результатами -8, 1 для вортиоксетина против -6, 9 для плацебо (Р = 0, 086).

Переносимость и безопасность

Безопасность и переносимость вортиоксетина в дозах 5

–

Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «побочные реакции».

Вортиоксетин не увеличивал частоты бессонницы или сонливости по сравнению с плацебо.

В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортіоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы между вортіоксетином и плацебо по частоте и характеру симптомов отмены ни после краткосрочного (6-12 недель), ни после долгосрочного (24-64 недели) периода лечения.

Частота побочных реакций в виде сексуальных дисфункций, о которых сообщалось самостоятельно, была низкой и сходной с плацебо как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований применения вортіоксетину. В исследованиях с использованием Аризонської шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD), и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортіоксетину в дозах 5-15 мг/сутки. При применении вортиоксетина в дозе

20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14, 2%, Ди 95% (1, 4; 27)).

В ходе клинических кратко - и долговременных исследований подобно плацебо вортиоксетин не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

Клинически значимых изменений в оценках функции печени и почек в ходе клинических исследований не было.

Вортиоксетин не проявлял какого-либо клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая Qt -, QTc -, PR-иqrs-интервалы, у пациентов с большим депрессивным расстройством. В тщательном исследовании с участием здоровых добровольцев при применении доз до 40 мг в сутки потенциала к удлинению не наблюдалось.

Детский возраст

Клинические исследования с участием пациентов детского возраста не проводились, следовательно, безопасность и эффективность препарата Бринтелликс для пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после приема внутрь, и пик его концентрации в плазме крови достигается в течение 7-11 часов. После многократного приема 5, 10 или 20 мг в сутки наблюдалось среднее значенняСмах 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%. Влияние приема пищи на фармакокинетику не наблюдалось.

Распределение

Средний объем распределения (Vss) составляет 2600 л, что указывает на объемное внесосудистое распределение.

Вортиоксетин сильно связывается с белками плазмы (98-99%) и связывание, вероятно, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Биотрансформация

Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, главным образом за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени – изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.

В исследованиях лекарственного взаимодействия не выявлено ингибирующего или индуцирующего влияния вортіоксетину на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вортиоксетин является слабымр-дрсубстратом и ингибитором. Основной метаболит вортиоксетина является фармакологически неактивным.

Элиминация

Средний период полувыведения и пероральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Примерно 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 – с фекалиями. Только незначительное количество вортиоксетина выводится с калом. Устойчивая концентрация в плазме достигается примерно через 2 недели.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика линейна и не зависит от времени в диапазоне изученных доз (2, 5-60 мг в сутки). В соответствии с периодом полураспада индекс накопления составляет от 5 до 6 на основании auc0-24 после нескольких приемов доз от 5 до 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых здоровых добровольцев (в возрасте ≥ 65 лет, n=20) влияние вортиоксетина увеличивалось на 27 % (Cmax иauc) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами контрольной группы (в возрасте ≤45 лет) после нескольких приемов 10 мг в сутки. Минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг / сут должна всегда использоваться как начальная для пациентов в возрасте ≥65 лет (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста вортиоксетин в дозе выше 10 мг/сут (см. «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

После однократного приема 10 мг вортіоксетину почечная недостаточность (по формуле Коккрофт – Голта легкая, средняя или тяжелая; n=8 в группе) вызвала незначительное увеличение экспозиции (до 30 %) по сравнению с таковой в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности лишь небольшая фракция вортиоксетина была потеряна во время процесса диализа (AUC исмах на 13% и 27% ниже; n=8) после однократного приема 10 мг вортиоксетина. Коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

После однократного приема 10 мг вортиоксетина влияния легкой или умеренной печеночной недостаточности (по классификации Чайлда– пью классы А и в; n=8 в каждой группе) на фармакокинетику вортиоксетина не наблюдалось (изменения установили менее 10 %). Коррекция дозы не требуется. Вортиоксетин не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и следует проявлять осторожность при его назначении этим пациентам.

Слабые метаболизаторыCYP2D6

У слабых метаболизаторов CYP2D6 концентрация вортиоксетина в плазме крови была примерно в два раза выше, чем у экстенсивных метаболизаторов. В присутствии мощных CYP3A4 / 2c9-ингибиторов воздействие потенциально может быть выше.

У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина при приеме дозировка10 мг / сут была в пределах значений, полученных в экстенсивных метаболизаторовпосле применения 5 и 10 мг/сут.

Коррекция дозы может потребоваться, как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции.

Показания.

Лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой составляющей препарата.

Одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО)или селективными ингибиторами МАО-А.

Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, прежде всего за счет окисления, катализированного CYP2D6, и в незначительной степени CYP3A4/5 и CYP2C9.

Влияние других лекарственных средств на действие вортиоксетина

Необратимые неселективные ингибиторы МАО

В связи с риском серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказан в любой комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Лечение вортиоксетином не следует начинать раньше чем по крайней мере через 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Прием вортиоксетина следует прекратить по крайней мере за 14 дней до начала лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

Обратимый селективный ингибитор МАО - а (моклобемид)

Комбинация вортиоксетина с обратимым селективным ингибитором МАО-а, таким как моклобемид, противопоказана. Если комбинация необходима, следует добавлять лекарственное средство, начиная с минимальных дозировок и обеспечив тщательный клинический мониторинг в отношении серотонинового синдрома.

Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид)

Комбинация вортиоксетина со слабым обратимым и неселективным ингибитором МАО, таким как антибиотик линезолид, противопоказана. Если комбинация необходима, следует добавлять лекарственное средство начиная с минимальных дозировок и обеспечив тщательный клинический мониторинг в отношении серотонинового синдрома.

Необратимые селективные ингибиторы МАО - в (селегилин, разагилин)

Несмотря на более низкий (чем с ингибиторами МАО-А) ожидаемый риск серотонинового синдрома, сочетание вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО-в, такими как селегилин или разагилин, нужно осуществлять с осторожностью. Тщательный мониторинг серотонинового синдрома при одновременном применении является необходимым.

Серотонинергические лекарственные средства

Одновременное назначение с серотонинергическими лекарственными средствами (например с трамадолом, суматриптаном и другими триптанами) может привести к серотонинового синдрома.

Зверобой
Одновременное применение антидепрессантов серотонинергического действия и растительных средств, которые содержат зверобой обычный, может привести к повышению частоты побочных реакций, включая серотониновый синдром.

Лекарственные средства, снижающие судорожный порог

Антидепрессанты серотонинергического действия могут снизить порог судорожной готовности. Рекомендуется осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, способных снизить порог судорожной готовности (таких как антидепрессанты (ТЦА, СИОЗС, СИОЗС), нейролептики (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол).

ECT (электросудорожная терапия)

Клинического опыта одновременного применения вортиоксетина с ЭСТ нет, поэтому осторожность целесообразна.

ИнгибиторыCYP2D6

При введении вместе со 150 мг бупропиона (сильный ингибитор CYP2D6) два раза в день в течение 14 дней у здоровых добровольцев влияние вортиоксетина увеличилось в 2, 3 раза для AUC. Совместное введение чаще приводило к увеличению частоты побочных эффектов при добавлении бупропиона к вортиоксетину, чем при добавлении вортиоксетина к бупропиону. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента при добавлении к терапии сильных ингибиторов CYP2D6 (например бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) можно рассмотреть применение низших доз вортиоксетина.

ИнгибиторыCYP3A4, CYP2C9 и ингибиторыCYP2C19

При совместном назначении вортіоксетину после 6 дней применения кетоконазола 400 мг в сутки (ингибитор CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или флуконазола 200 мг в сутки (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых добровольцев наблюдалось соответственно 1, 3 и 1, 5-кратное увеличение AUC вортіоксетину. Коррекция дозы не требуется.

Влияние однократного приема 40 мг омепразола (ингибиторсур2с19) на фармакокинетику длительно применяемого вортиоксетина у здоровых добровольцев не наблюдался.

Взаимодействие с низкими метаболизаторамиCYP2D6

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, коніваптан и много ингибиторов протеазы ВИЧ) и ингибиторов CYP2C9 (таких как флуконазол и амиодарон) с низким метаболізаторами CYP2D6 специально не исследовалось, но предполагается, что это приведет к более выраженному увеличению влияния вортіоксетину у этих пациентов по сравнению с описанным выше умеренным эффектом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, может быть рассмотрено более низкую дозу вортиоксетина, если сильный ингибитор CYP3A4 или CYP2C9 одновременно назначается с низкими метаболизаторами CYP2D6.

Индукторы цитохрома Р450

При однократном введении 20 мг вортиоксетина через 10 дней после начала приема рифампицина 600 мг в сутки (широкий индуктор CYP изоферментов) у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC вортиоксетина на 72 %. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, может потребоваться коррекция дозы, если к лечению вортиоксетином добавляется широкий индуктор цитохрома Р450 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин).

Алкоголь
Влияния на фармакокинетику вортиоксетина или этанола, а также существенного нарушения когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортиоксетина в дозах 20 мг или 40 мг с одновременным однократным введением этанола 0, 6 г/кг у здоровых добровольцев не выявлено. Однако, как другие средства, действующие на ЦНС, применять вортиоксетин в комбинации с алкоголем не рекомендуется.

Ацетилсалициловая кислота

Влияние повторного приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг в сутки на фармакокинетику вортиоксетина у здоровых добровольцев не наблюдался.

Влияние вортиоксетина на действие других лекарственных средств

Антикоагулянты и антиагреганты

Существенного влияния на показатели международного нормализованного соотношения, протромбина или R - / S-варфарина плазмы по сравнению с плацебо при совместном введении вортиоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Кроме того, существенного ингибирующего влияния по сравнению с плацебо на агрегацию тромбоцитов при совместном введении аспирина в дозе 150 мг в сутки после приема вортиоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако следует проявлять осторожность при применении вортиоксетина в сочетании с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения через фармакодинамические взаимодействия.

Субстраты цитохрома P450

In vitro вортиоксетин не обнаружил соответствующего потенциала для подавления или индукции изозимов цитохрома P450.

Тормозящего действия вортіоксетину на изоферменты цитохрома Р450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан) у здоровых добровольцев не выявлено.

Фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Значительного нарушения когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортиоксетина одновременно с приемом однократной дозы 10 мг диазепама не выявлено.

Существенного влияния на уровне половых гормонов по сравнению с плацебо после одновременного применения вортиоксетина с комбинированным пероральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг) не выявлено.

Литий, триптофан

Клинически значимых изменений после одновременного применения стабильных концентраций лития с вортіоксетином у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако были сообщения об усилении эффектов при применении антидепрессантов серотонинергического действия вместе с литием или триптофаном, поэтому одновременное применение вортиоксетина с этими лекарственными средствами следует проводить с осторожностью.

Применение педиатрической популяции пациентов

Бринтелликс не рекомендуется для лечения депрессии у пациентов в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлены. В ходе клинических исследований у детей, которым применяли другие антидепрессанты, суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение, гнев) наблюдали чаще, чем у пациентов, которым применяли плацебо.

Суицид / суицидальные мысли

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с самоубийством). Этот риск сохраняется до достижения значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не произойти в течение первых нескольких недель лечения или более, следует тщательно контролировать состояние пациентов, пока происходит улучшение. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Пациенты с анамнезом событий, связанных с самоубийством, или с имеющимися значительными признаками суицидальных мыслей до начала лечения, как известно, подвержены большему риску суицидальных мыслей или попыток самоубийства и требуют тщательного наблюдения во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Строгий надзор за пациентами и, в частности, за лицами с высоким риском должно сопровождать лечение, особенно в начале терапии и после изменения дозы. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости мониторинга любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, также о необходимости обратиться к врачу немедленно, если имеются эти симптомы.

Судороги
Судороги являются потенциальным риском при применении антидепрессантов. Поэтому лечение вортіоксетином следует начинать с осторожностью у пациентов, которые имеют судороги в анамнезе, или у пациентов с нестабильной эпилепсией. Лечение любого пациента следует прекратить, если развиваются приступы или увеличивается их частота.

Серотониновый синдром или нейролептический злокачественный синдром

Серотониновый синдром (СС) или злокачественный нейролептический синдром (НЗС), потенциально опасные для жизни состояния, могут развиться во время лечения вортіоксетином. Риск развития СС и НСС увеличивается при одновременном применении серотонинергических средств (в т. ч. триптанів), средств, влияющих на метаболизм серотонина (в т. ч. ингибиторов МАО), антипсихотиков и других антагонистов допамина. Следует внимательно контролировать проявления симптомов СС или НЗС.

Симптомы СС включают изменения ментального состояния (такие как возбуждение, галлюцинации и кома), вегетативную нестабильность (например тахикардия, лабильное кровяное давление и гипертермию), нервно-мышечные аберрации (такие как гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например тошноту, рвоту и диарею). При появлении таких признаков следует немедленно прекратить применение вортиоксетина и начать симптоматическое лечение.

Мания / гипомания

Вортиоксетин следует назначать с осторожностью пациентам с анамнезом мании / гипомании и прекратить применение, если приобретает развитие маниакальная фаза.

Кровотечение
Как и при применении любого другого антидепрессанта серотонинергического действия, включая вортиоксетин, возможны аномальные кровоизлияния, такие как синяки, пурпура и другие кровотечения, в частности желудочно-кишечное или гинекологическое кровотечение. Рекомендуется осторожность в отношении пациентов, которые принимают антикоагулянты и/или лекарственные средства, влияющие на функцию тромбоцитов (например, атипичные антипсихотики и фенотиазины, большинство ТЦА, нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалициловая кислота), а также пациентов с известной тенденцией к кровотечению или нарушениями свертываемости крови.

Гипонатриемия
О гипонатриемии, вероятно, из-за неадекватной секреции антидиуретического гормона, при применении антидепрессантов групп СИОЗС, СИОЗС сообщалось редко. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с риском развития гипонатриемии, таких как пациенты пожилого возраста, с циррозом, или при одновременном применении препаратов, вызывающих гипонатриемию. Пациентам с симптоматической гипонатриемией целесообразно прекратить применение вортиоксетина и начать соответствующее медицинское вмешательство.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении Брінтелліксу пациентам пожилого возраста с большими депрессивными эпизодами ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов старше 65 лет дозах, превышающих 10 мг вортіоксетину один раз в день (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» ).

Почечная недостаточность

Данные о применении пациентам с тяжелой почечной недостаточностью ограничены, следовательно, следует проявлять осторожность.

Печеночная недостаточность

Вортиоксетин не исследовался с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, следует проявлять осторожность при лечении таких пациентов.

Беременность
Опыт применения вортиоксетина беременным ограничен.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

После применения женщинам на поздних стадиях беременности серотонинергических лекарственных средств у новорожденных могут проявляться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, одышка, судороги, температурная нестабильность, трудности кормления, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, нервозность, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость и трудности со сном. Эти симптомы могут быть связаны с эффектами отмены или чрезмерной серотонинергической активностью. У большинства случаев такие осложнения начинаются немедленно или в ближайшее время (< 24 часов) после родов.

Эпидемиологические данные показали, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может привести к увеличению риска персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). Хотя связь ПЛГН с лечением вортіоксетином не исследовался, этот потенциальный риск нельзя исключить, учитывая механизм действия (рост концентраций серотонина).

Бринтелликс следует применять, когда ожидаемая польза для матери будет превышать возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Имеющиеся доклинические данные показали экскрецию вортиоксетина и метаболитов в грудное молоко. Ожидается, что вортиоксетин выделяется в грудное молоко человека. Риск для грудного ребенка не может быть исключен. Решение о прекращении/продолжении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечение Брінтелліксом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность
Исследования фертильности у самцов и самок животных не показали влияния вортиоксетина на фертильность, качество спермы и продуктивность спаривания.

Отчеты о случаях у людей, принимавших лекарственные средства соответствующего фармакологического класса антидепрессантов (СИОЗС), обнаружили влияние на качество спермы, которое является обратимым. Влияние на фертильность до сих пор не наблюдалось.

Бринтелликс не влияет или не существенно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако, учитывая возможные побочные реакции, такие как головокружение, пациентам следует проявлять осторожность при управлении автомобилем или эксплуатации опасных механизмов, особенно в начале лечения вортіоксетином или при изменении дозировки.

Способ применения

Бринтелликс применяют перорально, с пищей или без.

Начальная и поддерживающая дозы составляют 10 мг один раз на добудля взрослых в возрасте до 65 лет.

В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента дозу можно увеличить максимально до 20 мг вортиоксетина однократно в сутки или снизить минимально до 5 мг вортиоксетина однократно в сутки.

После устранения симптомов депрессии рекомендуется продолжать лечение не менее 6 месяцев для укрепления антидепрессивного эффекта.

Прекращение лечения

Лечение вортіоксетином можно прекратить резко, нет необходимости постепенного снижения дозы.

Специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Наименьшую эффективную дозу 5 мг вортиоксетина один раз в сутки всегда следует использовать как начальную дозу для пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Рекомендуется осторожность при лечении пациентов в возрасте ≥ 65 лет дозами, превышающими 10 мг вортиоксетина один раз в сутки, данные об этом ограничены (см. раздел «особенности применения»).

Ингибиторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть применение низших доз вортиоксетина, если к терапии добавляются мощные ингибиторы CYP2D6 (например бупропион, хинидин, флуоксетин, пароксетин).

Индукторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть коррекцию дозы вортиоксетина, если к терапии добавляется индуктор цитохрома Р450 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин).

Безопасность и эффективность Бринтелликса для лечения депрессии у пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены, следовательно, применение не рекомендуется.

Передозировка.

Прием вортіоксетину в клинических исследованиях в диапазоне доз от 40 мг до 75 мг вызывал обострение таких побочных эффектов: тошнота, постуральное головокружение, диарея, абдоминальный дискомфорт, генерализованный зуд, сонливость и гиперемия лица.

Послерегистрационный опыт в основном касается передозировки вортиоксетина до 80 мг. В большинстве случаев о симптомах не сообщалось. Наиболее часто как побочные явления наблюдаются тошнота и рвота.

Опыт передозировки вортиоксетином выше 80 мг ограничен. После приема доз, что в несколько раз превышает терапевтический диапазон, сообщалось о случаях судорог и серотонинового синдрома.

Лечение должно быть симптоматическим и включать соответствующий мониторинг. Рекомендуется медицинское наблюдение в специализированных условиях.

Наиболее частой побочной реакцией была тошнота. Побочные реакции, приведенные ниже, определяются как: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000) и неизвестной частоты (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Перечень базируется на клинических и послерегистрационных данных.