БРИНЕЙРА раствор 30 мг/мл

БиоМарин Интернешнл Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 30 мг/мл

Раствор, 30 мг/мл

Упаковка

Флакон стеклянный 5 мл №2x1

Флакон стеклянный 5 мл №2x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЦЕРЛИПОНАЗА АЛЬФА

Форма товара

Раствор для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16841/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 13.07.2023
  • Состав: 1 мл раствора для инфузий содержит 30 мг церліпонази альфа; /1 флакон содержит 150 мг церліпонази альфа
  • Торговое наименование: БРІНЕЙРА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в вертикальном положении в морозильнике (от -25 °C до -15 °C).
  • Фармакологическая группа: Средства, влияющие на функцию пищеварительной системы и обмен веществ. Ферменты.

Упаковка

Флакон стеклянный 5 мл №2x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: БРИНЕЙРА раствор 30 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

БРІНЕЙРА

(BRINEURA)

Состав:

действующее вещество: сerliponasealfa;

1 мл раствора для инфузий содержит 30 мг альфа церліпонази;

1 флакон содержит 150 мг церліпонази альфа;

вспомогательные вещества:

натрия гидрофосфат, гептагидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия хлорид; калия хлорид; магния хлорид, гексагидрат; кальция хлорид, дигидрат; вода для инъекций.

Флакон с 5 мл раствора для промывания содержит: натрия гидрофосфат, гептагидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия хлорид; калия хлорид; магния хлорид, гексагидрат; кальция хлорид, дигидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до слегка опалесцирующей, от бесцветной до бледно желтого цвета, практически свободная от частиц, может содержать эндогенные белковые частицы, которые наблюдаются в виде полупрозрачных волокон или непрозрачных частиц;

раствор для промывания: прозрачная бесцветная жидкость, практически свободная от частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на функцию пищеварительной системы и обмен веществ. Ферменты. Код АТХА16АВ17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Церлипоназа альфа-церекомбинантная форма человеческой трипептидилпептидазы-1 (rhTPP1), производимая в клетках яичников китайских хомяков.

Церліпоназа альфа представляет собой протеолитический неактивный профермент (зимоген), который активируется в лизосомах. Церліпоназа альфа захватывается клетками-мишенями и перемещается в лизосомы через катіоннезалежний манозо-6-фосфатный рецептор (CI-MPR, также известный как рецептор M6P/IGF2). Профиль гликозилирования церлипоназы альфа обеспечивает стабильное поглощение клетками и попадание в лизосомы для активации.

Активированный протеолитический фермент (rhTPP1) отщепляет трипептиды от N-конца белка-мишени с неизвестной специфичностью субстрата. Недостаточные уровни TPP1 вызываютнейрональный цероидный липофусциноз 2 типа( CLN2), что приводит у больных к нейродегенерации, потере неврологических функций и смерти в детстве.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность препарата Брінейра оценивали в открытом клиническом исследовании с повышением дозы (190-201) и в долговременном расширенном исследовании (190-202), что продолжается, с участием больных наCLN2 сравнению с нелікованими больными наCLN2, данные о которых брали с исторической базы данных естественного течения заболевания (контрольная группа с естественным течением). Чтобы оценить прогрессирование заболевания, в этих исследованиях использовали совокупность двигательных и языковых доменов хворобоспецифічної шкалы клинического оценивания (см. таблицу 1). Каждый домен включает оценки от 3 (в целом нормально) до 0 (выраженное нарушение) с общей возможной оценкой 6; снижение оценки соответствует важным явлениям потери ранее достигнутых функций способности передвигаться и разговаривать.

Таблица 1. Шкала клинического оценивания приCLN2

Домен

Баллы

Оценка

Двигательная функция

3

В общем нормальная походка. Выраженная атаксия и патологические падения отсутствуют.

2

Самостоятельная походка, определяемая по способности пройти без помощи 10 шагов. Наблюдается явная нестабильность, время от времени возможны падения.

1

Нуждается в посторонней помощи при ходьбе или может лишь ползать.

0

Большене может ходить или ползать.

Язык

3

Видимо нормальная речь. Разборчивая и в целом подходящая к возрасту. Отклонений пока не наблюдается.

2

Речь становится заметно нарушенной: некоторые слова неразборчивы, пациент может формировать короткие предложения для описания явлений, вопросов или потребностей. Эта оценка означает снижение по сравнению с предыдущим уровнем способности (от максимального индивидуального достигнутого ребенком уровня).

1

Тяжка для понимания. Отдельные разборчивые слова.

0

Отсутствие разборчивых слов или восклицаний.

Всего 24 пациента в возрасте от 3 до 8 лет получали лечение препаратом Брінейра в дозе 300 мг через неделю. В исследовании 190-201 23 пациента получали лечение в течение 48 недель (1 пациент выбыл после первой недели из-за неспособности продолжать исследовательские процедуры). Средняя начальная оцінкаCLN2 составляла 3, 5 (стандартное отклонение (СО) 1, 20) с диапазоном от 1 к6; пациенты с прогрессированием распространенного заболевания не принимали участия в исследовании (критерии включения − легкое или средней тяжести прогресуванняCLN2). Все 23 пациента, которые завершили исследование 190-201 и продолжили участие в расширенном исследовании 190-202, что продолжается, получавших лечение препаратом Брінейра в дозе 300 мг через неделю максимум в течение 124 недель.

Данные исследований 190-201 и 190-202 сравнивали с контрольной группой естественного течения заболевания, включала пациентов, которые удовлетворяли критериям включения для исследований 190-201 и 190-202. Результаты в контрольной группе естественного протекания свидетельствуют, щоCLN2 является быстро прогрессирующим нейродегенеративним заболеванием с прогнозируемым снижением двигательной и речевой функций с рассчитанной средней скоростью снижения оцінкиCLN2 на 2 балла за 48 недель.

Эффект лечения пациентов, которые получали препарат Брінейра, оценивали с помощью шкалы клинического оцінюванняCLN2, а результаты сравнивали с прогнозируемым снижением на 2 балла за 48 недель в контрольной группе естественного течения. В исследовании 190-201 у 20 из23(87 %) пациентов, получавших препарат Бринейра в течение 48 недель, не наблюдалось необратимого снижения на 2 балла, характерного для нелеченных пациентов (Р=0, 0002, предположение относительно биномиального критерия р0=0, 50). Всего у 15 пациентов с 23 (65 %) не наблюдалось снижения оценки cln2 вообще независимо от начальной оценки, а у 2 из этих 15 пациентов оценка повысилась на один балл в течение периода лечения. У 5 пациентов оценка снизилась на 1 балл, а у 3 пациентов – на 2 балла.

В исследовании 190-201 средняя скорость снижения оценки заболевания (скорость ухудшения) пациентов, которые получали лечение препаратом Брінейра в дозе 300 мг через неделю, составляла 0, 40 баллов за 48 недель. По сравнению с прогнозируемой скоростью ухудшения в случае естественного течения заболевания, результаты исследования являются статистически значимыми (p < 0, 0001) (см. таблицу 2). Наблюдавшийся эффект лечения считается клинически значимым в свете естественного течения cln2 без лечения.

Таблица 2. Клиническая шкала оценки двигательной и речевой функций при заболеванииCLN2 от 0 до 6 баллов: скорость ухудшения в течение 48 недель (популяция пациентов, которым назначали исследуемое лечение (ИВС))

Скорость ухудшения (баллов / 48 недель)а

Всего (n=23)

р-значение

Среднее значение (СВ)

0, 40 (0, 809)c

< 0, 0001

Медиана

0, 00

Мин. макс.

-0, 88, 2, 02

Пределы 95% Ди

0, 05, 0, 75

A скорость снижения оценки функций у пациента за 48 недель (начальная оценка cln2 – последняя оценка cln2) / (прошедшее время в отрезках 48-недельного периода).

b p-значение на основе сравнения скорости снижения оценки со значением 2 с помощью 1-выборочного Т-критерия.

c Положительный показатель указывает на клиническое ухудшение; отрицательный показатель указывает на клиническое улучшение.

В исследовании 190-202, что продолжается (по состоянию на 3 июня 2016 года), скорость ухудшения у пациентов, которые получают лечение препаратом Брінейра, по сравнению с контрольной группой естественного течения заболевания (N=42 пациенты), продолжает свидетельствовать о стойкий эффект лечения (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Среднее изменение оценкиCLN2 от начального уровня (контрольная группа естественного течения заболевания по сравнению с пациентами, которые получают лечение препаратом Брінейра в дозе 300 мг через неделю)

Неделя

Клинические исследования

Естественное течение

ЗмінаCLN2 изначального уровня

Вертикальные столбики на рис. 1 соответствуют стандартной погрешности среднего значения.

Сплошная линия − клинические исследования 190-201 и 190-202.

Пунктирная линия − контрольная группа естественного течения заболевания 190-901.

Оценки зрения и судорог вместе с оценкой cln2 (двигательный и речевой Домены) остаются стабильными. Показатели, определенные с помощью МРТ-волюметрии, свидетельствуют о замедлении ухудшения.

Педиатрические пациенты

Важно начинать лечение детей как можно раньше, хотя пациентов в возрасте до 3 лет не включали в базовое исследование.

Исследование 190-203-это открытое продолжающееся клиническое исследование, в котором оценивают безопасность и эффективность препарата для лечения пациентов в возрасте от рождения до 18 лет. В основу дозировки положен анализ различий показателей массы головного мозга у детей в возрасте до 3 лет. Полученные результаты оценки безопасности у младших пациентов свидетельствуют, что профиль безопасности соответствует определенному у детей старшего возраста. На сегодня клинический опыт применения препарата Бринейра детям в возрасте до 2 лет отсутствует (см. раздел «Побочные реакции»).

Европейское агентство лекарственных средств временно освободило розробникавід обязательств представлять результаты исследований препарата Брінейра в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции зCLN2 (см. раздел «Способ применения и дозы», где приведена информация о применении детям).

Это лекарственное средство зарегистрировано на условиях применения при исключительных обстоятельствах. Это означает, что, учитывая редкость заболевания, невозможно получить полную информацию об этом лекарственном средстве.

Европейское агентство лекарственных средств ежегодно будет рассматривать любую новую информацию, которая может появиться, и при необходимости будет обновлять эту инструкцию для медицинского применения.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику церліпонази альфа оценивали в пациентов, больных наCLN2, которые получали інтрацеребровентрикулярні инфузии по 300 мг в течение примерно 4, 5 часа через неделю.

Все фармакокинетические показатели были одинаковыми после начальной інфузіїу день 1 и после следующих инфузий на неделе 5 и недели 13, что указывает на отсутствие явного накопления или зависимости от времени фармакокинетики церліпонази альфа в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) или плазме после введения в дозе 300 мг через неделю. Фармакокинетические показатели в СМЖ было определено у 17 пациентов; сводный обзор представлен в таблице 3. Фармакокинетику церліпонази альфа в плазме крови было оценено в 13 пациентов; медиана Tmax равнялась 12 часов (от начала инфузии), средняя Cmax − 1, 39 мкг/мл, а средняя AUC0-t− 24, 1 мкг-ч/мл. Явного влияния антител к лекарственному средству в сыворотке или СМР на фармакокинетику препарата в плазме крови или СМР не наблюдалось.

Таблица 3. Фармакокинетические показатели после первой інтрацеребровентрикулярної инфузии (длительностью около 4 часов) 300 мг церліпонази альфа в СМР

Показатель

СМР (N=17)

Среднее значение (СВ)

Tmax*, ч

4, 50 [4, 25, 5, 75]

Cmax, мкг / мл

1490 (942)

AUC0-t, мкг-ч / мл

9510 (4130)

Vz, мл

435 (412)

CL, мл / ч

38, 7 (19, 8)

t1 / 2, ч

7, 35 (2, 90)

* Tmax выражено как время от начала ~4-часовой инфузии и представлено как медиану [мин. макс. ], соответствует первой временной точке взятия образцов после инфузии.

Распределение

Расчетный объем распределения церлипоназы альфа после интрацеребровентрикулярной инфузии 300 мг (Vz = 435 мл) превышает типичный объем СМР (100 мл), что свидетельствует о распределении в другие ткани, кроме СМР. Значительные отношения СМР / плазма по показателям Cmax и AUC0-t (примерно 1000 и 400 соответственно) свидетельствуют, что большинство введенной церлипоназы альфа локализуется в межахЦНС. Нет оснований ожидать, что интрацеребровентрикулярное введение церлипоназы альфа обусловит терапевтические концентрации в тканях глаза учитывая ограниченный доступ из СМР в пораженные клетки сетчатки и наличие гематоретинального барьера.

Вывод

Церлипоназа альфа представляет собой белок, который, как ожидается, будет метаболически деградировать путем гидролиза пептидов. Соответственно прогнозируется, что нарушение функции печени не будет влиять на фармакокинетику церлипоназы альфа.

Вывод церліпонази альфа почками считается незначительным путем клиренса.

Доклинические данные по безопасности

Ограниченные доклинические данные по безопасности церлипоназы альфа получены в исследованиях токсичности после однократного введения на обезьянах и исследований токсичности после многократного введения на собаках-таксах, которых использовали для создания модели классического инфантильного нейронального цероидного липофусциноза 2 типа. Эту модель заболевания использовали, в первую очередь, для изучения фармакодинамических и фармакокинетических свойств церліпонази альфа, но также и для оценки токсичности вещества. Однако результаты этих исследований на таксах не дают возможности достоверно прогнозировать безопасность препарата для человека, поскольку режим інфузійцерліпонази альфабув другим и значительно отличался даже в пределах одного исследования из-за трудностей с установлением полостного катетера и выраженные реакции гиперчувствительности. Кроме того, эти исследования включали очень малое количество животных, в которых исследовали преимущественно однократное введение, и не предусматривали надлежащего контроля. Таким образом, доклинические исследования препарата не позволяют сделать окончательные выводы относительно клинической безопасности церлипоназы альфа. Исследования генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Бринейра показан для лечения нейронального цероидного липофусциноза 2 типа( CLN2), также известного как дефицит трипептидилпептидазы 1 (TPP1).

Противопоказания.

Анафилактическая реакция, что представляет угрозу для жизни, на действующее вещество или любое из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав», если пробаз повторным введением препарата неуспешная (см. раздел «Особенности применения»).

Вентрикуло-перитонеальные шунты у больных наCLN2.

Препарат Бринейра нельзя вводить до тех пор, пока имеются признаки сильного подтекания с устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, неисправности устройства или связанной с устройством инфекции (см. разделы «способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились. Церліпоназа альфа – рекомбинантный человеческий белок, и его системная экспозиция ограничена из-за інтрацеребровентрикулярний путь введения, поэтому взаимодействие между церліпоназою альфа и лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием ферментов цитохрома Р450, маловероятно.

Особенности применения.

Осложнения, связанные с устройством

Чтобы уменьшить риск инфекции, необходимо вводить препарат Брінейра, соблюдая правила асептики. В клинических исследованиях были случаи инфекций, связанных с устройством для интрацеребровентрикулярного доступа. В таких случаях назначали антибиотики, осуществляли замену устройства для интрацеребровентрикулярного доступа и продолжали лечение препаратом Бринейра.

Медицинские работники должны проверять волосистую часть головы пациента относительно целостности кожи перед каждой инфузией, чтобы убедиться в исправности устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Прежде чем начинать инфузию препаратом Бринейра, необходимо проверить место инфузии и проходимость устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, чтобы выявить подтекание и/или неисправность (см. разделы «способ применения и дозы» и «противопоказания»). Чтобы подтвердить целостность устройства, может потребоваться обратиться за консультацией к нейрохирургу. Лечение препаратом Бринейра следует прервать в случае неисправности устройства, перед следующей инфузией может быть необходимо заменить устройство доступа.

В случае развития связанных с устройством для интрацеребровентрикулярного доступа осложнений следует ознакомиться с дополнительными указаниями, приведенными в документации производителя.

В случае лечения пациентов, склонных к возникновению осложнений в связи с интрацеребровентрикулярным введением лекарственных средств, в том числе пациентов с обструктивной гидроцефалией, необходимо проявлять осторожность.

Клинический и лабораторный мониторинг

Основные жизненные показатели следует проверять в условиях медицинского учреждения до начала инфузии, периодически во время инфузии и после инфузии. После завершения инфузии следует осуществить клиническое оценивание состояния пациента и обеспечить более длительное наблюдение при наличии клинических показаний, особенно в отношении пациентов в возрасте до 3 лет.

Электрокардиографический (ЭКГ) мониторинг во время инфузии следует проводить пациентам с брадикардией, нарушением проводимости или структуральных пороками сердца в анамнезе, поскольку у некоторых пациентов ізCLN2 могут развиться нарушения проводимости или болезнь сердца. У пациентов со здоровым сердцем регулярное ЭКГ обследование в 12 отведениях следует выполнять каждые 6 месяцев.

Образцы СМР следует отправлять на исследование в плановом порядке с целью выявления субклинических, связанных с устройством инфекций (см. раздел «способ применения и дозы»).

Педиатрические пациенты

В клинических исследованиях не принимали участия пациенты с прогрессированием распространенного заболевания на момент начала лечения. Также отсутствуют клинические данные относительно детей в возрасте < 2 лет. Пациенты с распространенным заболеваниемcln2 и новорожденные могут иметь пониженную целостность гематоэнцефалического барьера. Влияние потенциально повышенной экспозиции лекарственного средства на периферические отделы организма неизвестно.

Анафилаксия

О случаях анафилаксии на фоне лечения препаратом Брінейра в клинических исследованиях не сообщалось; однако риск анафилаксии нельзя исключить. Медицинские работники должны обращать внимание на такие возможные симптомы анафилаксии, какгенерализованакропивянка, зуд или гиперемия, отек губ, языка и/или язычка, одышка, бронхоспазм, свистящее дыхание, гипоксия, гипотония, синкопе или недержание. В качестве меры предосторожности следует обеспечить средства оказания неотложной медицинской помощи во время введения препарата Бринейра. Если наблюдается анафилаксия, следует проявлять осторожность при повторном введении препарата.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит 44 мг натрия в одном флаконе препарата Бринейра и раствора для промывания. Это следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Препарат Брінейра и раствор для промывания следует использовать сразу после размораживания. Препарат следует набирать из закрытого флакона непосредственно перед использованием. Если невозможно использовать немедленно, закрытые флаконы препарата Брінейра или раствора для промывания следует хранить при температуре 2-8 °C и использовать в течение 24 часов.

Доказана химическая и физическая стабильность в процессе использования в течение 12 часов при комнатной температуре (19-25 °C). С микробиологической точки зрения, открытые флаконы или набранный в шприц лекарственный препарат следует использовать сразу. Ответственность за время и условия хранения в процессе использования препарата, который не применен немедленно, несет пользователь.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по применению препарата Бринейра беременным женщинам отсутствуют. Исследования влияния препарата Бринейра на репродуктивную функцию животных не проводились. Неизвестно, может ли препарат Брінейра нанести вред плоду в случае введения препарата беременной женщине или влиять на репродуктивную функцию. Препарат Бринейра следует назначать беременным женщинам только в случае необходимости.

Кормление грудью

Данные относительно присутствия церліпонази альфа в грудном молоке человека, влияния церліпонази альфа на младенца, которого кормят грудью, или на выработку грудного молока отсутствуют. Во время лечения препаратом Бринейра кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Исследования влияния церлипоназы альфа на фертильность животных или человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата Брінейра на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Препарат Бринейра должен вводить только специально подготовленный медицинский работник, владеющий методикой интрацеребровентрикулярного введения, в условиях лечебного учреждения.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 300 мг церліпонази альфа, что вводится один раз каждые две недели (через неделю) путем інтрацеребровентрикулярної инфузии.

Для пациентов в возрасте до 2 лет рекомендуются более низкие дозы (см. раздел «педиатрические пациенты»).

За 30-60 минут до начала инфузии рекомендуется проведенияпремедикации антигистаминными средствами с антипиретиками или без.

Продолжение длительного лечения требует регулярного клинического оценивания соотношения пользы и потенциальных рисков для конкретного пациента.

Коррекция дозировки

Если пациент не может переносить инфузию, следует рассмотреть возможность коррекции дозировки. Дозу можно снизить на 50 % и/или уменьшить скорость инфузии.

Если инфузию пришлось прервать из-за реакции гиперчувствительности, ее следует возобновить со скоростью, примерно равной половине начальной скорости инфузии, на фоне которой развилась реакция гиперчувствительности.

Следует прервать инфузию и/или уменьшить ее скорость, если, по мнению врача, у пациента во время инфузии может повышаться внутричерепное давление, на что указывают такие симптомы, как головная боль, тошнота, рвота или ухудшение состояния сознания. Такие меры имеют особое значение для пациентов в возрасте до 3 лет.

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность применения препарата Бринейра детям в возрасте до 3 лет на сегодня не установлены. Имеющиеся обмеженідані отношении детей в возрасте от 2 лет, а клинические данные относительно детей в возрасте до 2 лет отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дозировка, предлагаемая для детей в возрасте до 2 лет, рассчитана на основе массы головного мозга.

В клинических исследованиях лечение препаратом Бринейра начинали у детей в возрасте от 2 до 8 лет. Опыт применения препарата пациентам старше 8 лет ограничен. Решения о лечении принимаются на основе соотношения между пользой и рисками по оценке врача.

Выбор дозировки для пациентов осуществляют в зависимости от возраста на момент лечения и соответственно корректируют (см. таблицу 4). У пациентов в возрасте до 3 лет рекомендуемая доза соответствует дозе, которую применяли в продолжающемся клиническом исследовании 190-203, см. раздел «фармакологические свойства».

Таблица 4. Доза и объем препарата Брінейра

Возрастные группы

Общая доза, вводимая через неделю

(мг)

Объем раствора препарата Брінейра

(мл)

От рождения до < 6 месяцев

100

3, 3

От 6 месяцев до < 1 года

150

5

От 1 года до < 2 лет

200 (первые 4 дозы)

300 (дальнейшие дозы)

6, 7 (первые 4 дозы)

10 (дальнейшие дозы)

2 года и старше

300

10

Способ применения

Интрацеребровентрикулярное применение.

Меры, которые следует принять перед работой с этим лекарственным средством или его введением

Во время подготовки и введения препарата необходимо строго соблюдать правила асептики.

Препарат Бринейра и раствор для промывания можно вводить исключительно интрацеребровентрикулярным путем. Каждый флакон препарата Брінейра и раствора для промывания предназначен исключительно для одноразового использования.

Препарат Бринейра вводят в спинномозговую жидкость (СМР) путем инфузии через имплантированный хирургически резервуар и катетер (устройство для интрацеребровентрикулярного доступа). Перед первой инфузией необходимо имплантировать устройство для интрацеребровентрикулярного доступа. Имплантированное устройство для интрацеребровентрикулярного доступа должно подходить для доступа к желудочкам головного мозга для введения лекарственных средств.

После инфузии препарата Бринейра необходимо использовать рассчитанное количество раствора для промывания, чтобы промыть компоненты инфузионной системы, в том числе устройство для интрацеребровентрикулярного доступа, с целью полного введения препарата Бринейра и поддержания проходимости устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Перед введением следует разморозить флаконы с препаратом Бринейра и раствором для промывания. Скорость инфузии Бринейра и промывочного раствора составляет 2, 5 мл/час. Полное время инфузии, то есть введение препарата Бринейра и необходимого количества раствора для промывания, составляет примерно 2-4, 5 часа в зависимости от дозы и введенного объема.

Інтрацеребровентрикулярна инфузия препарата Брінейра

Следует вводить препарат Брінейрапередвведением раствора для промывания.

1. Обозначить инфузионную систему как «Только для інтрацеребровентрикулярної инфузии».

2. Подсоединить шприц с препаратом Брінейра к удлинительной трубки, если она используется, или к инфузионной системы. Инфузионная система должна быть оборудована встроенным фильтром с диаметром пор 0, 2 мкм (см. рисунок 2).

3. Заполнить компоненты инфузионной системы препаратом Брінейра.

4. Осмотреть волосистую часть головы относительно признаков подтекания из устройства для інтрацеребровентрикулярного доступа или неисправности и возможных признаков инфекции (отека, покраснение волосистой части головы, экстравазации жидкости или вздутие кожи головы вокруг или выше устройства для інтрацеребровентрикулярного доступа). Не вводить препарат Бринейра, если имеются признаки сильного подтекания с устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, неисправности устройства или симптомы связанной с устройством инфекции (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»).

5. Подготовить волосистую часть головы для інтрацеребровентрикулярної инфузии, соблюдая правила асептики согласно стандартам оказания помощи в медицинском учреждении.

6. Вставить иглу-порт в устройство для інтрацеребровентрикулярного доступа.

7. Подсоединить отдельный пустой стерильный шприц (емкостью не более 3 мл) до иглы-порта. Вытащить 0, 5-1 мл СМР, чтобы проверить проходимость устройства для интрацеребровентрикулярного доступа.

  • Не возвращать СМР обратно в устройство для интрацеребровентрикулярного доступа. Образцы СМР следует отправить в бактериологическую лабораторию в плановом порядке с целью мониторинга инфекций (см. раздел «особенности применения»).

8. Подсоединить инфузионную систему к игле-порта (см. рисунок 2).

  • Зафиксировать компоненты согласно стандартам оказания помощи медицинского учреждения.

9. Поместить шприц с препаратом Брінейра в насос шприца и запрограммировать насос для введения препарата со скоростью инфузии 2, 5 мл в час.

  • Запрограмуватисигнали насоса звучать при малейшем отклонении от пределов давления, скорости и объема. Подробную информацию можно найти в инструкциях по эксплуатации, предоставленных производителем насоса.
  • Не вводить препарат болюсно или вручную.

10. Начать инфузию препарата Брінейра со скоростью 2, 5 мл в час.

11. Периодически проверять инфузионную систему во время инфузии относительно признаков подтекания абопроблеми с доставкой препарата.

12. После завершения инфузии убедиться, что шприц «Брінейра» в насосе шприца пустой. Отсоединить и вытащить пустой шприц из насоса и отсоединить его от трубки. Утилизировать пустой шприц согласно местным требованиям.

Рисунок 2. Настройка инфузионной системы

Удлинительная

трубка

Инфузионный набор со встроенным фильтром с диаметром пор 0, 2 мкм

Игла-порт

Резервуар

Катетер

Устройство для интрацеребро-вентрикулярного доступа

Только для інтрацеребровентрикулярної инфузии

Насос шприца

Шприц

Інтрацеребровентрикулярна инфузия раствора для промывания

Вводить предоставлен раствор для промывания после завершения инфузии препарата Брінейра.

1. Подсоединить шприц с рассчитанным объемом раствора для промывания компонентов инфузионной системы.

2. Поместить шприц с раствором для промывки в насос шприца и запрограммировать насос на введение со скоростью инфузии 2, 5 мл в час.

  • Запрограмуватисигнали насоса звучать при малейшем отклонении от пределов давления, скорости и объема. Подробную информацию можно найти в инструкциях по эксплуатации, предоставленных производителем насоса.
  • Не вводить раствор болюсно или вручную.

3. Начать инфузию раствора для промывки со скоростью 2, 5 мл в час.

4. Периодически проверять инфузионную систему во время инфузии относительно признаков подтекания или проблемы с доставкой препарата.

5. После завершения инфузии убедиться, что шприц «Раствор для промывания» в насосе шприца пустой. Отсоединить и вытащить пустой шприц из насоса и отсоединить его от инфузионной системы.

6. Вытащить иглу-порт. Осторожно прижать и наложить повязку на место инфузии в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи учреждения.

7. Утилизировать компоненты инфузионной системы, иглы, неиспользованные растворы и другие отходы в соответствии с местными требованиями.

Подготовка препарата Бринейра и раствора для промывания до введения

Для введения препарата Брінейра следует использовать инфузионную систему, химическую и физическую совместимость которой с препаратом Брінейра и раствором для промывания доказано. Для введения препарата Бринейра следует использовать устройства для интрацеребровентрикулярного доступа и расходные компоненты, перечисленные ниже или эквивалентные, имеющие маркировку СЕ.

К устройствам для інтрацеребровентрикулярного доступа, совместимость которых с препаратом Брінейра и раствором для промывания доказано и которые использовались в клинических исследованиях препарата Брінейра, относятся резервуары CodmanHOLTER RICKHAM и HOLTER SALMON-RICKHAM, вентрикулярний катетер Codman и СМР-вентрикулярний резервуар Medtronic (с катетером).

Бринейра совместима с расходными компонентами инфузионной системы, изготовленными из ПВХ, ПВХ (не-ДЕГФ) полиэтилена, полиэфирсульфона (ПЭС), полипропилена (ПП) и ПТФЭ. В клинических исследованиях препарата Бринейра использовали следующие расходные компоненты инфузионных систем с маркировкой СЕ:

  • шприц: Braun и BD Luer-Lok;
  • удлинительная трубка: линия Fresenius Injectomat®, удлинительная инфузионная линия Alaris CC, удлинительная инфузионная линия Vygon Lectro-Cath;
  • удлинительная трубка с фильтром 0, 2 микрон: Impromediform GmbH;
  • игла-порт: иглы Deltec GRIPPER.

Для правильной подготовки препарата Брінейра и раствора для промывания нужны такие компоненты не включены в комплект поставки (см. рисунок 2). Все компоненты инфузионной системы должны быть стерильными. Препарат Брінейра и раствор для промывания поставляются и хранятся в замороженном состоянии.

  • Программируемый насос шприца с соответствующим диапазоном доставки, точностью скорости ввода и сигналами в случае неправильного ввода или окклюзии системы. Насос должен быть программируемым для введения лекарственного средства с постоянной скоростью 2, 5 мл/ч.
  • Два одноразовых шприца, совместимые с насосным оборудованием. Рекомендуемый объем шприца от 10 до 20 мл.
  • Две одноразовые иглы для шприца для подкожного введения (21 G, 25, 4 мм).
  • Один одноразовый инфузионный набор. При необходимости можно добавить удлинительную трубку. Рекомендуемая длина от 150 до 206 см (не более 400 см) и внутренний диаметр 0, 1 см.
  • Необходим проходной фильтр с диаметром пор 0, 2 мкм. Проходной фильтр может быть вмонтирован в инфузионный набор. Проходной фильтр следует поместить как можно ближе к игле-порту.
  • Игла-порт, специально обработанная для снижения риска закупоривания просвета, диаметром 22 или менее и рекомендуемой длиной 16 мм. Ознакомьтесь с рекомендациями производителя устройства для интрацеребровентрикулярного доступа по выбору иглы-порта.
  • Один пустой одноразовый шприц (для забора СМР с целью проверки проходимости системы).

Размораживание препарата Бринейра и раствора для промывания

Оставить флакона препарата Брінейра и раствора для промывания размораживаться при комнатной температуре примерно на 60 минут. Не растапливать и не нагревать флаконы никаким другим способом. Не встряхивать флаконы. В процессе размораживания происходит конденсация. Рекомендуется для разморозки извлечь флаконы из картонной коробки.

Бринейра и раствор для промывки должны полностью растаять, после чего их следует сразу использовать.

Не замораживать флаконы повторно и не замораживать шприцы с препаратом Бринейра или раствором для промывания.

Проверка флаконов с размороженным препаратом Бринейра и раствором для промывания

Проверить флаконы, чтобы убедиться, что препараты полностью растаяли. Бринейра и раствор для промывки должны быть прозрачными или слегка опалесцирующими и бесцветными или бледно-желтыми. Иногда флаконы с препаратом Бринейра могут содержать прозрачные волокна или непрозрачные частицы. Эти образованные естественным путем частицы являются церлипоназой альфа. Частицы задерживаются встроенным фильтром с диаметром пор 0, 2 мкм без существенного влияния на чистоту или активность препарата Брінейра.

Раствор для промывания может содержать частицы, растворяющиеся после полного размораживания флакона.

Неиспользовать препараты, если цвет раствора изменился или если в растворах присутствуют посторонние твердые частицы.

Набор препарата Брінейра

Пометить один неиспользованный стерильный шприц "Бринейра" и подсоединить иглу. Снять зеленый съемный колпачок с обоих флаконов препарата Брінейра. Соблюдая правила асептики, набрать раствор препарата Брінейра в объеме, который соответствует нужной дозе (см. таблицу 4) в стерильный шприц «Брінейра». Не разводить препарат Брінейра. Не смешивать препарат Бринейра с любыми другими лекарственными средствами. Утилизировать иглу и пустые флаконы в соответствии с местными требованиями.

Набор раствора для промывания

Определить объем раствора для промывания, необходимый для обеспечения полного попадания препарата Бринейра в желудочки головного мозга. Рассчитать объем раствора для промывки, учитывая объем заполнения всех компонентов инфузионной системы, в том числе устройства для интрацеребровентрикулярного доступа.

Пометить один неиспользованный стерильный шприц "раствор для промывания" и подсоединить иглу. Снять желтый съемный колпачок с флакона с раствором для промывания. Соблюдая правила асептики, набрать нужное количество раствора для промывания из флакона в новый стерильный шприц «Раствор для промывки». Утилизируйте иглу и флакон с остальной частью раствора в соответствии с местными требованиями.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Бринейра детям в возрасте до 3 лет на сегодня не установлены. Имеющиеся обмеженідані отношении детей в возрасте от 2 лет, а клинические данные относительно детей в возрасте до 2 лет отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дозировка, предлагаемая для детей в возрасте до 2 лет, рассчитана на основе массы головного мозга.

Передозировка.

Информация отсутствует.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности

Нежелательные реакции, описанные в этой главе, оценивались у 24 пациентов изcln2, получивших по крайней мере одну дозу препарата Бринейра в клинических исследованиях продолжительностью до 141 недели. Наиболее частыми (> 20 %) нежелательными реакциями, которые наблюдались на фоне лечения препаратом Брінейра в клинических исследованиях, были гипертермия, низкое содержание белка в СМЖ, отклонения от нормы на ЭКГ, рвота, инфекции верхних дыхательных путей и гиперчувствительность. Ни один пациент не нуждался в прекращении лечения препаратом из-за нежелательных явлений.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции представлены по категориям " система-орган-класс и частоте в соответствии с критериями частоты Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных). Побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 5. Частота побочных реакций, наблюдаемых на фоне лечения препаратом Бринейра

Система-орган-класс

Побочные реакции

Частота

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путей

Конъюнктивит

Инфекция, связанная с устройством

Очень часто

Часто

Часто

Расстройства со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность

Очень часто

Расстройства со стороны психики

Раздражительность

Очень часто

Расстройства со стороны сердца

Брадикардия

Часто

Расстройства со стороны нервной системы

Явления судорогой

Головная боль

Плеоцитоз в СМР

Синдром свисания головы

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Часто

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Рвота

Боль в животе

Образование волдырей на слизистой оболочке ротовой полости

Образование волдырей на языке

Желудочно-кишечное расстройство

Очень часто

Часто

Часто

Часто

Часто

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь

Крапивница

Часто

Часто

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата

Гіпертерміяс

Ощущение беспокойства

Боль

Очень часто

Часто

Часто

Расстройства, выявленные по результатам обследования

Повышение уровня белка в СМР

Отклонение от нормы на ЭКГ

Снижение уровня белка в СМР

Очень часто

Очень часто

Очень часто

Проблемы с медицинской продукцией

Проблема с устройством:

подтекание устройства

окклюзия устройства

смещение устройства

проблемы с голкоюf

Часто

Часто

Не известно

Очень часто

A Акне, вызванное пропионобактериями или эпидермальным стафилококком.

b атонические судороги, клонические судороги, внезапная потеря сознания, эпилепсия, генерализованные тонико-клонические судороги, миоклоническая эпилепсия, парциальные приступы, малый эпилептический приступ, судорожный приступ, кластерные судороги и эпилептический статус.

C гипертермия, объединяющая термины преимущественного использования "гипертермия"и" повышение температуры тела".

d Закупорка катетера.

E смещения устройства в клинических исследованиях не наблюдалось.

f Смещение инфузионной иглы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Судороги

Судороги являются частым проявлением заболевания наCLN2 и ожидаемо наблюдаются у таких пациентов. Всего в 23 (96 %) пациентов, которые принимали церліпоназу альфа, развилось явление, что отвечает критериям судом стандартизированного запроса MedDRA. Наиболее частыми явлениями судорог были судорожный приступ, эпилепсия и генерализованные тонико-клонические судороги. Всего явления судорог с временной связью с введением церлипоназы альфа составляли 17% и были легкими или умеренной тяжести (1-2 степени тяжести). Всего 6 % всех случаев судом рассматривались как связанные с церліпоназою альфа; их тяжесть колебалась от легких до тяжелых (1-4 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (СТСАЕ)). Судороги удавалось устранить с помощью стандартных противосудорожных лекарственных средств, и они не привели к необходимости прекращения лечения препаратом Брінейра.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности наблюдались у 14 из 24 пациентов (58 %), получавших лечение препаратом Бринейра. Тяжкие (3 степени согласно с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (СТСАЕ)) реакции гиперчувствительности развились у трех пациентов; ни один из пациентов не прекратил лечение препаратом. Наиболее частыми проявлениями были гипертермия с рвотой, плеоцитоз или раздражительность, которые характерны для классической иммунной реакции гиперчувствительности. Эти побочные реакции наблюдались во время или в течение 24 часов после окончания инфузии препарата Брінейра и не влияли на лечение. Симптомы прошли со временем или после введения жаропонижающих, антигистаминных средств и/или глюкокортикостероидов.

Иммуногенность

Антитела к лекарственному средству были обнаружены в сыворотке крови и СМР соответственно у 79% и 21% пациентов, получавших лечение церлипоназой альфа в течение периода до 107 недель. У СМР не было обнаружено нейтрализующих антител, специфичных к лекарственному средству, способных ингибировать рецепторопосредованное увлечение клетками церлипоназы альфа. Никакой зависимости между титрами антител к лекарственному средству в сыворотке или СМР и частотой или тяжестью гиперчувствительности установлено не было. Пациентов, у которых развились нежелательные явления гиперчувствительности умеренной тяжести, обследовали на наличие специфического IgE к лекарственному средству и получили отрицательные результаты анализа. Взаимосвязи между повышенными титрами антител к лекарственному средству и снижением показателей эффективности выявлено не было. Видимого влияния антител к лекарственному средству в сыворотке или СМР на фармакокинетику препарата в плазме крови или СМР не наблюдалось.

Педиатрические пациенты

Исследование, которое продолжается, обеспечило опыт лечения двух пациентов двухлетнего возраста, получавших препарат Брінейра в дозе 300 мг через неделю (см. раздел «Фармакологические свойства»). Оба пациента получили по 8 инфузий, и общий профиль безопасности препарата Брінейра у этих пациентов младшего возраста в целом соответствует профилю безопасности у детей старшего возраста. На сегодня клинический опыт применения препарата Бринейра детям в возрасте до 2 лет отсутствует.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять длительный мониторинг отношения польза / риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через Национальную систему сообщений.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в вертикальном положении в морозильнике (от -25 °C до -15 °C).

Транспортировать и выдавать в замороженном состоянии (от -85 °C до -15 °C).

Хранить в оригинальной упаковке, чтобы защитить от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости не проводились, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

5 мл раствора для инфузий в прозрачном стеклянном флаконе (стеклои типа), закупоренном пробкой (бутилкаучук) и обжатом алюминиевой крышкой типа Flip-offseal с пластиковым колпачком зеленого цвета.

5 мл раствора для промывки в прозрачном стеклянном флаконе (стеклои типа), закупоренном пробкой (бутилкаучук) и обжатом алюминиевой крышкой типа Flip-offseal с пластиковым колпачком желтого цвета.

По 2 флакона с раствором для инфузий в комплекте с 1 флаконом с раствором для промывания в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Биомарин Интернешнл Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шанбалли, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия.