БРЕЦЕР лиофилизат 3,5 мг

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Лиофилизат, 3,5 мг

Лиофилизат, 3,5 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Rp

БОРТЕЗОМИБ-ТЕВА 3,5 мг

Тева Украина(UA)

Лиофилизат

Rp

БОРТЕЗОМИБ-ТЕВА 3,5 мг

Тева Фарма(IL)

Лиофилизат

Rp

БОРТЕКСА САН 3,5 мг

Сан Фарма(IN)

Лиофилизат

Rp

БОРТЕРО 3,5 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Лиофилизат

Rp

ВЕЛКЕЙД 3 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина(UA)

Лиофилизат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

БОРТЕЗОМИБ

Форма товара

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15186/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 03.06.2021
  • Состав: 1 флакон содержит бортезомиба 3, 5 мг
  • Торговое наименование: БРЕЦЕР
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от света, в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: БРЕЦЕР лиофилизат 3,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

БРЕЦЕР

(BRECER)

Состав:

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 3, 5 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства.

Код АТХL01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он специально разработан для ингибирования химотрипсиноподобного действия протеасомы 26s в клетках млекопитающих. Протеасома 26s является крупным протеиновым комплексом, расщепляющим конъюгированные с убиквитином белки. Убиквитино-протеасомный путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасоми 26S предотвращает этом целевом протеолиза и влияет на несколько сигнальных каскадов внутри клеток, что приводит к апоптозу раковой клетки.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10мкМ бортезоміб не подавляет никаких из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и имеет селективность к протеасоми, что превышает более чем в 1500 раз селективность до следующего целевого энзима. Кинетика угнетения протеасомы оцениваласьin vitro; наблюдалась диссоциация бортезомиба от протеасомы с t½ 20 минут, что свидетельствовало об обратимости угнетения протеасомы бортезомибом.

Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими способами, включая изменение регуляторных белков, контролирующих прогрессирование клеточного цикла и активацию ядерного фактора каппа В (NF-kB), но не ограничиваясь этим. Угнетение протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. Фактор NF-kB является фактором транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты продемонстрировали, что бортезомиб обладает цитотоксическими свойствами в отношении многих типов раковых клеток и что раковые клетки имеют большую склонность к апоптозу, вызванному угнетением протеасомы, чем нормальные клетки. При проведении исследований с использованием многих доклинических моделей опухолейin vivo, включая множественную миелому, бортезомиб вызывал замедление опухолевого роста.

Данные исследований влияния бортезомиба с использованием моделейin vitro, exvivo и на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой и распространенным остеолизом, получавших бортезомиб.

Фармакокинетика.

Всасывание

После внутривенного болюсного введения в дозах 1, 0 мг/м2 1, 3 мг/м2 пациентам с множественной мієломою и значением клиренса креатинина более 50 мл/мин средние максимальные плазматические концентрации бортезомібу после первой дозы составляли 57 и 112 нг/мл соответственно. При введении последующих доз наблюдались средние максимальные плазматические концентрации в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1, 0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1, 3 мг/м2.

После внутривенной болюсной или подкожной инъекции в дозе 1, 3 мг/м2пациентам с множественной миеломой общая системная экспозиция после многократного введения (AUClast) была эквивалентной для подкожных и внутривенных введений. Концентрация Cmax после подкожного введения (20, 4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast равнялось 0, 99, а 90 % доверительные интервалы равнялись 80, 18-122, 80 %.

Распределение

Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно - или многократном введении в дозах 1, 0 мг/м2 или 1, 3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0, 01-1, 0 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы крови человекаin vitro составляет в среднем 82, 9 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм

В исследованияхin vitro с использованием микросом печени человека и изоферментов цитохрома Р450, кодируемых кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомібу происходил в основном ферментами цитохрома Р450, а именно 3A4, 2С19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборирование до двух деборированных метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты деборированного бортезомиба не имеют свойств ингибиторов протеасомы 26s.

Вывод

Средний период полувыведения (t1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после введения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после введения первой дозы 1, 0 мг/м2 1, 3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/час и от 18 до 32 л/ч после введения последующих доз 1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 соответственно.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался у пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени, которые получали бортезомиб в дозах от 0, 5 до 1, 3 мг/м2.

По сравнению с пациентами без нарушения функции печени, легкая степень нарушения функции печени не изменял стандартизированный по дозе показатель AUC бортезомиба. Однако средние значения стандартизированного по дозе показателя AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средним или тяжелым нарушением функции печени. Пациентам со средним или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется применять более низкую стартовую дозу, а также такие пациенты требуют тщательного надзора (см. таблицу 6).

Нарушение функции почек

Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различными степенями нарушений функции почек, которые были классифицированы по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥60 мл/мин/1, 73 м2), легкое нарушение (CrCL = 40-59 мл/мин/1, 73 м2), среднее нарушение (CrCL = 20-39 мл/мин/1, 73 м2) и тяжелое нарушение (CrCL < 20 мл/мин/1, 73 м2). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование. Пациентам вводили бортезомиб внутривенно в дозах 0, 7-1, 3 мг/м2 дважды в неделю. Экспозиция бортезомиба (стандартизированные по дозе показатели AUC и Cmax) была сопоставима среди всех групп.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, которые ранее не получали лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не подлежащих трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, которые ранее не получали лечение и которые подлежат лечению високодозовою химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

* Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата.

· Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

Особые меры безопасности.

Были летальные исходы из-за непреднамеренного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб 3, 5 мг следует применять внутривенно или подкожно. Не применяйте бортезомиб интратекально.

Воспроизведение / приготовление раствора для внутривенного введения.

Приготовление раствора должно осуществлять лишьквалифицированный медицинский персонал. Следует применять соответствующую асептическую методику. Воспроизведение следует проводить с использованием 3, 5 мл 0, 9% раствора натрия хлорида для получения конечной концентрации бортезомиба 1 мг/мл. Воспроизводимый раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Парентеральные лекарственные средства перед введением нужно проверять визуально по наличию механических включений и обесцвечивание, если раствор и контейнер позволяют это сделать. Если наблюдается какое-либо изменение цвета или наличие механических включений, воспроизводимый раствор не следует использовать.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит меньше чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2, 5 мг бортезомиба.

Стабильность. Флаконы бортезомиба для инъекций, которые не открывались, являются стабильными до даты, указанной на упаковке, при условии хранения в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Бортезомиб для инъекций не содержит антимикробных консервантов. Воспроизведенный раствор бортезомиба для инъекций следует вводить в течение 8 часов с момента приготовления. При условии воспроизведения в соответствии с указаниями, бортезомиб для инъекций может храниться при температуре 20-25 °C. Воспроизведенный раствор перед введением может храниться в оригинальном флаконе и/или шприце. Раствор может храниться в шприце в течение временного промежутка до 8 часов, однако общее время хранения воспроизводимого раствора не должно превышать 8 часов в условиях обычного внутреннего освещения.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованияхin vitroбортезомиб выявлял слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3а4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба( 7%), влияния фенотипа с низкой активностью CYP2D6 на общее распределение препарата не ожидается.

Исследование лекарственных взаимодействий с оценкой влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, продемонстрировало среднее увеличение AUC бортезомиба на 35%. Таким образом, во время лечения бортезомибом в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) пациенты требуют тщательного надзора.

Исследование лекарственных взаимодействий с оценкой влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, не продемонстрировало значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения).

Исследование лекарственных взаимодействий с оценкой влияния рифампицина, мощного индуктора СУР3А4, с участием 6 пациентов, продемонстрировало среднее снижение уровня бортезомиба на 45 %. Таким образом, одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами СУР3А4 (например с рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность может быть снижена.

В исследовании лекарственных взаимодействий с оценкой влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не было продемонстрировано существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследование лекарственных взаимодействий с оценкой влияния комбинации мелфалана и преднизона на бортезомиб (после внутривенного применения) с участием 21 пациентапродемонстрировало среднее увеличение AUC бортезомиба на 17 %. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые.

У пациентов с сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом могут нуждаться в тщательном контроле уровня глюкозы в крови и коррекции дозы антидиабетических препаратов.

Особенности применения.

Если Брецер применяют в комбинации с другимилекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное введение

Были летальные исходы из-за непреднамеренного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб 3, 5 мг следует применять внутривенно или подкожно. Не применяйте бортезомиб интратекально.

Желудочно-кишечная токсичность

Лечение бортезомибом очень часто сопровождается желудочно-кишечной токсичностью, включая тошноту, диарею, рвоту и запор. Наблюдались нечастые случаи непроходимости кишечника(частота определена как нечасто). Таким образом, пациенты с запором требуют тщательного надзора.

Гематологическая токсичность

Лечение бортезомибом очень часто связано с гематологической токсичностью (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Самая частая гематологическая токсичность-обратимая тромбоцитопения. Наименьшее количество тромбоцитов наблюдалось на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом. Признаков кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. Самое низкое среднее измеренное количество тромбоцитов составляло примерно 40% исходного уровня. У пациентов с распространенной мієломою тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов < 75 000/мкл у 90% пациентов количество тромбоцитов была ≤25 000/мкл во время исследований, включая 14 % с количеством тромбоцитов < 10 000/мкл; в отличие от этого, при исходном уровне тромбоцитов > 75 000/мкл только 14 % пациентов имели количество тромбоцитов ≤25×109/л во время исследований. Количество тромбоцитов следует определять перед каждой дозой бортезомиба. Лечение бортезомібом следует приостановить, если количество тромбоцитов составляет < 25 000/мкл, а при применении в комбинации с мелфаланом и преднізоном – если количество тромбоцитов составляет ≤30 000/мкл; после восстановления показателей лечение следует продолжить с применением уменьшенных доз. Потенциальную пользу лечения следует тщательно взвесить по сравнению с рисками, особенно при наличии умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечения.

Таким образом, во время лечения бортезомибом следует часто проводить полный анализ крови с подсчетом форменных элементов, включая тромбоциты.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster

Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих лечение бортезомибом. У пациентов, ранее не получавших лечение по поводу множественной миеломы, общая частота случаев реактивации вируса Herpes zosterбыла выше у пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон, по сравнению с комбинацией мелфалан + преднизон (14% по сравнению с 4% соответственно).

Реактивацияи инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимабу в комбинации с Брецером следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и Брецером. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получавших лечение бортезомибом, были зарегистрированы очень редкие случаи инфицирования вирусом JC (Джона Каннингема) по неизвестной причине, что приводило к развитию ПМЛ и смерти. Пациенты с диагнозом ПМЛ одновременно получали иммуносупрессивную терапию, или такую терапию проводили раньше. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента первого введения бортезомиба. Пациенты требуют тщательного регулярного надзора в отношении появления любых новых или ухудшение существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о возможности ПМЛ в рамках дифференциальной диагностики патологии ЦНС. В случае подозрения на диагноз ПМЛ пациентов следует направить на консультацию к специалисту по ПМЛ и провести соответствующие диагностические мероприятия по ПМЛ. Прекратить применение бортезомиба при подтверждении диагноза ПМЛ.

Периферическая нейропатия

Лечение препаратом бортезомиб очень часто связано с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях острой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Частота случаев периферической нейропатии возрастает в начале лечения и достигает максимума на 5-м цикле.

Рекомендуется проводить тщательный надзор за пациентами относительно симптомов нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

Пациентам с появлением или усилением существующей периферической нейропатии необходимо провести неврологическое обследование и может быть нужна коррекция дозы и режима введения бортезомиба. При применении одного препарата у пациентов с множественной мієломою коррекция нейропатии достигалась путем применения поддерживающей терапии и других методов лечения, при этом улучшение наблюдалось у 51 % пациентов с периферической нейропатией 2-й степени. Состояние восстановилось у 71% пациентов с периферической нейропатией 3-й или 4-й степени или с периферической нейропатией, что привело к прекращению лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти нежелательные эффекты ограничена.

Судороги

У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе отмечались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов с факторами риска развития судорог необходимо соблюдать особую осторожность.

Гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической / постуральной гипотензией. Большинство нежелательных эффектов являются легкими или умеренными и наблюдаются на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивается ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба, не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждаются в лечении по поводу ортостатической гипотензии. У меньшего количества пациентов с ортостатической гипотензией наблюдались эпизоды обморока. Ортостатическая / постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба. Механизм развития такого явления неизвестен, хотя возможно связь с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба, или бортезомиб может ухудшать фоновое заболевание, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Лечение пациентов, имеющих в анамнезе обмороки при применении лекарственных средств, которые вызывают гипотензию, а также пациентов с дегидратацией вследствие рецидивирующей диареи или рвоты необходимо проводить с осторожностью. Тактика ведения ортостатической / постуральной гипотензии может включать коррекцию дозирования гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, предобморочных состояний или эпизодов обморока.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Сообщалось о случаях СОЗЛ у пациентов, получавших бортезомиб. СОЗЛ является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро прогрессирует, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие нарушения со стороны органов зрения и неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза используют диагностические методы визуализации головного мозга, преимущественно МРТ (магнитно-резонансную томографию). При появлении СОЗЛ необходимо прекратить лечение бортезомибом. Безопасность повторного применения бортезомиба у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Сердечная недостаточность

При лечении бортезомибом отмечались случаи острого развития или усиления существующей застойной сердечной недостаточности и/или появления уменьшенной фракции выброса левого желудочка. Развитию симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с заболеваниями сердца или факторами риска развития таких заболеваний требуют тщательного надзора.

Исследование ЭКГ

Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT, причинность установлена не была.

Нарушения со стороны легких

У пациентов, которые принимали бортезоміб, наблюдались редкие случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев были смертельными. Перед началом лечения рекомендуется сделать рентгенографию органов грудной клетки для определения потребности дополнительных диагностических мероприятий и характеристики исходного уровня для сравнения с потенциальными легочными изменениями после лечения.

В случае возникновения новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует провести быструю диагностическую оценку и назначить соответствующее лечение пациента. Следует рассмотреть соотношение польза / риск перед продолжением лечения бортезомибом.

Во время клинического исследования два пациента (из двух), которые получали высокую дозу цитарабина (2 г/м2 в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубіцином и бортезомібом по поводу рецидивирующего острого мієломного лейкоза, умерли от СГДН в начале курса лечения, после чего исследование было прекращено. Таким образом, этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения со стороны почек. Пациенты с нарушением функции почек требуют тщательного надзора.

Нарушение функции печени

Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средними или тяжелыми нарушениями функции печени экспозиция бортезомиба увеличивается, поэтому при лечении таких пациентов дозы бортезомиба следует снижать и проводить тщательное наблюдение относительно проявлений токсичности.

Реакции со стороны печени

Поступали сообщения о редких случаях печеночной недостаточности у пациентов с серьезными фоновыми заболеваниями, которым одновременно с бортезомибом назначали еще несколько лекарственных средств. Также сообщалось о других реакциях со стороны печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Такие изменения могли быть обратимыми после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли

В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим препаратом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска развития синдрома лизиса опухоли входят пациенты с высокой опухолевой нагрузкой перед началом лечения. Такие пациенты требуют тщательного надзора и принятия необходимых мер.

Одновременное применение лекарственных средств

Пациенты требуют тщательного надзора при применении бортезомиба в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или СУР2С9.

Следует подтвердить нормальную функцию печени и соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства.

Реакции, потенциально опосредованные імунокомплексом

Реакции, потенциально опосредованные імунокомплексом, такие как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. В случае возникновения серьезных реакций бортезомиб следует отменить.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет клинических данных по применению бортомиба беременным. Тератогенные свойства бортезомиба не обнаружены. В доклинических исследованиях бортезомиб не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза.

Исследование пре-и постнатального развития у животных не проводилось. Бортезомибне рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины предусматривает лечение бортезомибом.

Контрацепция у женщин и мужчин

Нет клинических данных о влиянии кортезомиба во время беременности. Пациентов информируют о необходимости применения эффективной контрацепции во время лечения и в течение трех месяцев после прекращения терапии бортезомибом. Если кортезомиб применяют во время беременности или при наступлении беременности, пациентов следует проинформировать о возможной опасности для плода.

Талидомид-лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, что вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют Брецер в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию для медицинского применения талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникаебортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований по впливубортезомібу на фертильность не проводилось.

Дети

Бортезомібне предназначен для применения детям из-за недостаточности данных относительно его безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомібмає умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба может быть связано с усталостью, головокружением, обмороком, ортостатической/постуральной гипотензией и нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществлять лишьквалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии).

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомібу для взрослых составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11‑й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению лечения бортезомибом в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1, 3 мг/м2 снижать до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снижать до 0, 7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и / или периферическая невропатия.

При появлении нейропатичного боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить согласно таблице 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезоміб стоит применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1.

Рекомендуемая * изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии.

Тяжесть нейропатии

Изменение дозы и частоты введения

И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или утраты функции

Доза и режим введения не требуют коррекции

И степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**

Снизить дозу до 1 мг/м2

или

изменить режим лечения бортезомибом до 1, 3 мг/м2 1 раз в неделю

II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***

Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0, 7 мг/м21 раз в неделю

IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия

Прекратить применение бортезомиба

*На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная деятельность включает приготовление пищи, покупки, использование телефона и т. д.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомібу для взрослых составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11‑й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных досбортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечениябортезомибомшляхом 1-часовой внутривенной инфузии после инъекциибортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует лечения в течение более 8 циклов. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переноситьсяи наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11‑й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомібом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации о дексаметазоне см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозибортезомібу при лечении в качестве монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (Таблица 2). В циклах 1-4 бортезоміб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8‑й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1‑й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяется пероральноу 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.

Бортезоміб2 раза в неделю (циклы 1-4)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Бортезомиб

(1, 3 мг/м2)

1 день

-

-

4 день

8 день

11 день

Перерыв

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерыв

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

-

-

Перерыв

-

-

-

-

Перерыв

Бортезоміб1 раз в неделю (циклы 5-9)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Бортезомиб (1, 3 мг/м2)

1 день

-

-

-

8 день

Перерыв

22 день

29 день

Перерыв

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

-

Перерыв

-

-

Перерыв

M = мелфалан, P = преднизон.

Рекомендации по коррекции дозирования и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

  • количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×109/лта абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1, 0×109/л;
  • негематологическая токсичность возвращается к I степени или первоначальному уровню.

Таблица 3.

Коррекция дозы во время последующих циклов терапии бортомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Токсичность

Изменение дозы или прекращение лечения

Гематологическая токсичность во время цикла:

- если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле

Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле

- если количество тромбоцитов

≤ 30×109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0, 75×109/л в день введеннябортезомібу (кроме 1-го дня)

Дозубортезомібу следует пропустить

- если несколько дособортезомиба в цикле пропущены (≥3 доз во время введения два раза в неделю или ≥ 2 доз во время введения 1 раз в неделю)

Дозубортезомиба следует уменьшить на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2)

Негематологические токсичности

≥ III степени

Лечение кортезомибомслед прекратить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Потимбортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2). Длябортезомиб-зависимой нейропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозубортезомиба, как указано в таблице 1.

Для дополнительной информации относительно мелфалана и преднизона см. инструкцию для медицинского применения этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантациигемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11‑й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомібом.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11‑й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомібом.

Талидомид применяется перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем доза может быть увеличена до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Бортезомиб + Dx

Циклы 1-4

Неделя

1

2

3

Бортезомиб (1, 3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерыв

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

Бортезомиб + Dx + Т

Цикл 1

Неделя

1

2

3

4

Бортезомиб (1, 3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерыв

Перерыв

Т (50 мг)

Ежедневно

Ежедневно

-

-

Т (100 мг)а

-

-

Ежедневно

Ежедневно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Циклы 2-4b

Бортезомиб (1, 3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерыв

Перерыв

Т (200 мг)а

Ежедневно

Ежедневно

Ежедневно

Ежедневно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Dx = дексаметазон; Т = талидомид

а Дозу талидомида повышают до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

B пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, подлежащим трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1.

Якщобортезоміб применяется с другими химиотерапевтическими средствами, за информацией относительно коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. инструкции для применения этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема леченияVcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Брецеру должно проходить не менее 72-х часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения Брецером: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид – 750 мг/м2, доксорубицин – 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения Брецером.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

  • количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл,
  • количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл / мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки,
  • уровень гемоглобина ≥ 8 г / дл,
  • негематологическая токсичность вернулась к I степени или первоначальному уровню.

Следует приостановить лечение Брецером при появлении любой негематологічної токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Брецера, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. В таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Токсичность

Изменение дозы или приостановление лечения

Гематологическая токсичность

· Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропеніяIV степени, которая длится более 7 дней, количество тромбоцитов 10000 кл/мкл.

Следует приостановить лечение Брецером на срок до 2-х недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а число тромбоцитов-до ≥ 25000 кл/мкл.

· Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение Брецера.

* Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение Брецером можно восстановить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2).

· Если количество тромбоцитов составляет 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет 750 кл/мкл в день применения Брецера (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения).

Отложить введение дозиБрецера.

Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением Брецер.

Лечение препаратомБрецер следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем Брецер можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2). Для Брецер-зависимого невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу Брецера, как указано в таблице 1.

Если Брецер применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции для применения этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые подлежат лечению высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

Пациенты с нарушениями функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение бортезомібом с дозы 0, 7 мг/м2впродовж первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до1, 0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0, 5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6.

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени.

Степень нарушения функций печени*

Уровень билирубина

Уровни АСТ

Коррекция начальной дозы

Легкий

≤ 1, 0× ВМН

> ВМН

Не нужна

> 1, 0×-1, 5× ВМН

Любые

Не нужна

Умеренный

> 1, 5×-3× ВМН

Любые

Уменьшение дозы бортезомиба до 0, 7 мг/м2 в первом цикле лечения. Следующее увеличение дозы до 1, 0 мг/м2или уменьшение дозы до 0, 5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Тяжкий

> 3× ВМН

Любые

Аббревиатуры: АСТ-аспартатаминотрансфераза; ВМН-верхняя граница нормы.

*На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функций почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести ( клиренс креатинина > 20 мл/мин/1, 73 м2), поэтому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл / мин / 1, 73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Брецерприменяют путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенная инъекция.

Воспроизведенный раствор вводят путем 3-5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции промывают 0, 9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз Брецеру должно проходить не менее 72-х часов.

Подкожная инъекция.

Воспроизводимый раствор бортезомиба 3, 5 мг вводят подкожно в область бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45-90°. При проведении последующих инъекций места инъекций следует менять.

В случае возникновения местных реакций в области подкожной инъекции бортезомиба рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор бортезомиба (бортезомиб 3, 5 мг следует воспроизводить до концентрации 1 мг/мл вместо 2, 5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям до сих пор установлены не были.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым развитием симптоматической артериальной гипотензии и тромбоцитопенией со смертельным исходом. Специфический антидот до передозировки бортезомиба неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и принять соответствующие симптоматические меры для поддержания артериального давления (таких как инфузионная терапия для поддержания водного баланса, вазопрессорные препараты и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями во время лечения бортезомібом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, инфекцияHerpes zoster и миалгия. Среди нечастых тяжелых побочных реакций в течение лечения бортезомибом сообщалось о сердечной недостаточности, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), острые диффузные инфильтративные легочные нарушения и редкие случаи вегетативной нейропатии.

Побочные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100); редко (от ≥1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить на основании доступных данных). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии

Часто-инфекцияHerpes zoster (включая диссеминированную и офтальмологическую), пневмония*, инфекция*, инфекцияHerpes simplex* ; грибковая инфекция*;

нечасто – сепсис*, бронхопневмония, герпетическая вирусная инфекция*, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, флегмона, катетерасоційована инфекция, инфекция кожи*, инфекция ушей*, инфекция зубов*;

редко – менингит (включая бактериальной), инфекционное поражение вирусом Эпштейна-Барра, рожа, генитальный герпес, стафилококковая инфекция, тонзиллит, ветряная оспа, мастоидит, синдром слабости после перенесенной вирусной инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы)

Нечасто-новообразование злокачественное;

редко-плазмоклеточный лейкоз, почечноклеточная карцинома, опухоль, фунгоидный микоз, новообразование доброкачественное.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто – тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*, лейкопения*;

часто – лимфопения*;

нечасто – панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия;

редко-синдром повышенной вязкости, тромбоцитопеническая пурпура*, нарушения со стороны крови неуточненные, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто –ангионевротический отек#, гиперчувствительность*;

редко-анафилактический шок, опосредованные иммунокомплексом реакции 3-го типа.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто – гипертиреоз*, неадекватная секреция антидиуретического гормона;

редко-синдром Кушинга*, гипотиреоз.

Нарушение обмена веществ и питания

Очень часто – снижение аппетита;

часто – электролитный дисбаланс*, дегидратация, ферментные аномалии*, гиперурикемия*;

нечасто – синдром лизиса опухоли, задержка физического развития*, гипогликемия*, гипергликемия, гипопротеинемия*, задержка жидкости, гиповолемия;

редко – ацидоз, гиперволемия, гипохлоремия* сахарный диабет*, гиперпротеинемия*, гіпоурикемія*, нарушения обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, гипераммониемия*, повышение аппетита, непереносимость алкоголя.

Психические нарушения

Часто-изменения настроения*, тревожное расстройство*, нарушения сна*;

нечасто – умственные нарушения*, галлюцинации*, спутанность сознания*, беспокойство;

редко-суицидальные мысли*, психотическое нарушение*, необычные сновидения, нарушения адаптации, делирий, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто – периферическая нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*, головная боль*;

часто – периферическая моторная нейропатия, потеря сознания (включая обморок), головокружение*, дисгевзия*, летаргия;

нечасто – внутричерепное кровоизлияние*, тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, атаксия*, дискинезия* ухудшение памяти*, энцефалопатия*, нарушение равновесия, нейротоксичность, предобморочное состояние, постгерпетическая невралгия, нарушение речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, аномальные рефлексы*, паросмия;

редко – отек головного мозга, кровоизлияние в мозг, преходящее нарушение мозгового кровообращения, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, судороги, паралич черепно-мозгового нерва* паралич*, парез*, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, патологические изменения нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные нарушения неуказанные, двигательная дисфункция, нарушения нервной системы даны, радикулит, слюнотечение, гипотония.

Нарушения со стороны органов зрения

Часто-отек глаза*, нарушение зрительного восприятия*, конъюнктивит*, сухость глаза*;

нечасто – кровотечение в области глаза*, инфекция век* воспаление глаза*, гиперемия глаза, диплопия, раздражение глаза*, боль в глазу, усиленное слезотечение, выделения из глаза;

редко – патологические изменения роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушения со стороны органов зрения (включая веки) неуточнені, приобретенный дакріоденіт, светобоязнь, фотопсия, невропатия зрительного нерва#, различные степени нарушения зрения (до слепоты)*.

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия

Часто-вертиго*;

нечасто – нарушение слуха (до глухоты включительно), дизакузія* звон в ушах* дискомфорт в области уха*;

редко-кровоизлияние в области уха, нарушения со стороны органов слуха неуточнены.

Кардиологические нарушения

Часто-сердечная недостаточность*, тахикардия*;

нечасто – остановка сердечно-легочной деятельности*, фибрилляция сердца (включая передсердну), аритмия*, сердцебиение, стенокардия, перикардит*, кардиомиопатия*, желудочковая дисфункция*, брадикардия;

редко – трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок), желудочковая тахикардия типа «пируэт», нестабильная стенокардия, недостаточность коронарных артерий, левожелудочковая недостаточность, недостаточность митрального клапана, остановка синусового узла.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Часто – гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*;

нечасто – тромбоз глубоких вен* кровотечение*, тромбофлебит (включая поверхностный), сосудистый коллапс (включая гиповолемический шок), флебит, гиперемия, гематома*, недостаточное периферическое кровообращение*, приливы крови, васкулит, бледность;

редко-периферическая эмболия, лимфатический отек, эритромелалгия, вазодилатация, венозная дисколорация, венозная недостаточность.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Часто – одышка*, носовое кровотечение, инфекции верхних/нижних дыхательных путей* кашель*;

нечасто – легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, легочная гипертензия, конгестія респираторного тракта*, гипоксия, плеврит*, фиброз легких, икота, ринорея, дисфония, дыхания со свистом;

редко – дыхательная недостаточность, синдром острой дыхательной недостаточности, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, гіпокапнія*, интерстициальное заболевание легких, легочный инфильтрат, ощущение сжатия в горле, сухость горла, бронхиальная гиперреактивность, увеличение секреции в верхних дыхательных путях, раздражение горла.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто – рвота, диарея*, тошнота, запор, боль в животе (включая желудочно-кишечный боль)*;

часто – желудочно-кишечное кровотечение (включая слизистую)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, боль в области ротоглотки*, дискомфорт в животе, нарушения в области рта*, метеоризм;

нечасто – панкреатит (включая хронический), рвота кровью, отек губ*, язва в области рта*, кишечная непроходимость*, энтерит*, гастрит*, кровотечение в области десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь* воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, эзофагит, желудочно-кишечные нарушения неуточнені, позыв к рвоте, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта* нарушения слюнных желез*, образование волдырей в области ротоглотки*;

редко – острый панкреатит, перитонит* отек языка*, асцит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, каловый конкремент, выделения из прямой кишки, боль в области губ, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгія, измененный кал.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Часто – аномалии печеночных ферментов*;

нечасто – гепатотоксичность (включая печеночные нарушения), гепатит*, холестаз;

редко-печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто – сыпь*;

часто – крапивница, зуд*, эритема, дерматит*, сухость кожи;

нечасто – острый фебрильний нейтрофильный дерматоз, токсический кожная сыпь, нарушения со стороны волос*, петехии, синяки, патологические изменения кожи, пурпура, узелки кожи*, псориаз, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії, гипергидроз, ночная потливость, акне*, кровавые волдыри, нарушения пигментации*, нарушения со стороны ногтей, синдром Стивенса-Джонсона#;

редко-эритема полиморфная, реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, уплотнение кожи, волдыри, холодный пот, папулы, реакции светочувствительности, себорея, нарушения со стороны кожи неуточненные.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто – скелетно-мышечная боль*;

часто-мышечные спазмы*, боль в конечностях, Мышечная слабость;

нечасто-подергивание мышц, припухлость суставов, артрит*, снижение подвижности суставов, миопатия*, чувство тяжести;

редко-рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, свищ, выпот в сустав, боль в челюсти, нарушения со стороны костей, дактилит, синовиальная киста.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто – нарушения функции почек* хроническая почечная недостаточность*;

нечасто – острая почечная недостаточность, инфекция мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, дизурия*, нарушение мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия;

редко – почечная колика, раздражение мочевого пузыря, изменение запаха мочи.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто – влагалищное кровотечение, боли в области гениталий*, эректильная дисфункция, нарушения со стороны яичек*;

редко-простатит, нарушения со стороны молочной железы у женщин, чувствительность придатка яичка к боли, эпидидимит, боль в области таза, язвы вульвы.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения

Редко – аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Очень часто – пирексия*, усталость, астения;

часто-отек (включая периферический), озноб, боль*, реакция в месте инъекции*, недомогание*;

нечасто – смерти (включая внезапную), ухудшение общего физического состояния*, отек лица*, боль в области грудной клетки, нарушения со стороны слизистой оболочки* нарушение походки, ощущение холода, екстравазація*, катетерасоційовані осложнения*, жажда, дискомфорт в области грудной клетки, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции*;

редко – кровоизлияние в месте инъекции*, грыжа*, флебит в месте инъекции*, ухудшение заживления, воспаление, чувствительность к боли, язва, раздражение, не связан с сердцем боль в грудной клетке, боль в области введения катетера, ощущение инородного тела.

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований

Часто-уменьшение массы тела;

нечасто – гипербилирубинемия*, увеличение массы тела, повышение уровня С-реактивного белка;

редко – снижение уровня мегакариоцитов, повышение уровня РО2, снижение уровня бикарбоната в крови, повышение уровня креатинина в крови*, відхиленняЕКГ от нормы*, отклонение международного нормализованного отношения от нормы*, повышение уровня бета-2-микроглобулина, снижение уровня креатинина в крови, тест на цитомегаловирус, снижение рН содержимого желудка, повышение показателей агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропоніну И, снижение уровня тестостерона в крови, присутствие белка в моче, повышение уровня ферритина в сыворотке крови, повышение рН мочи.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Нечасто-падение, контузия;

редко – перелом черепа, реакция на переливание, ригидность*, травма лица, травма сустава, разрыв, связанный с процедурой боль, лучевое поражение*.

Хирургические операции и медицинские процедуры

Редко-активация макрофагов.

* Группировка нескольких терминов преимущественного использования словаря MedDRA

# Пострегистрационная побочная реакция

Отдельные побочные реакции

Реактивация вируса Herpes zoster

Противовирусную профилактику получали 26 % пациентов группы Vc + М + P. Частота случаев инфекцииHerpes zosterв группе Vc + м + P равнялась 17% у пациентов, не получавших антивирусную профилактику, по сравнению с 3% пациентов, получавших антивирусную профилактику.

Основные отличия профиля безопасности бортезомиба, вводимого подкожно, по сравнению с внутривенным введением в качестве монотерапии

У пациентов, которые получали бортезоміб подкожно, общая частота случаев побочных реакций во время лечения в виде проявлений токсичности 3-й степени или больше была на 13 % ниже, а общая частота случаев прекращения лечения бортезомібом была на 5 % ниже по сравнению с теми, кто получал внутривенное введение. Общая частота случаев диареи, желудочно-кишечного боли, боли в животе, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15 % ниже в группе с подкожным введением, чем в группе с внутривенным введением. Кроме того, количество случаев периферических нейропатий 3-й степени или больше была на 10 % ниже, а показатели прекращения лечения через периферические нейропатии были на 8 % ниже в группе с подкожным введением по сравнению с группой с внутривенным введением.

Шесть процентов пациентов имели местные побочные реакции на подкожное введение, главным образом в виде покраснения. Медиана времени восстановления состояния пациентов составляла 6 дней, коррекция дозы была нужна для двух пациентов. У двух пациентов (1 %) были серьезные реакции; 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота случаев смерти в течение лечения составляла 5 % у пациентов с подкожным введением и 7 % у пациентов с внутривенным введением. Частота случаев смерти от прогрессирующего заболевания составляла 18 % у пациентов с подкожным введением и 9 % у пациентов с внутривенным введением.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от света, в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данные отсутствуют.

Упаковка.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Д - р Редди'с Лабораторис Лтд(производственный отдел-7).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № Р1-Р9, Фаза-III, ВСЕ3, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: [email protected] com