БРАВАДИН таблетки 7,5 мг

КРКА, д.д., Ново место

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Бравадин®

(Bravadin®)

Состав:

действующее вещество: ивабрадин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг ивабрадина, что эквивалентно 5, 39 мг ивабрадина гидрохлорида, или 7, 5 мг ивабрадина, что эквивалентно 8, 085 мг ивабрадина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромелоза;

пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: бледно-розовато-оранжевые, прямоугольной формы, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с риской с одной стороны;

7, 5 мг: бледно-розовато-оранжевые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, со скошенным краем.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.
Код ATX С01ЕВ17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ивабрадин – это вещество, которое снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического угнетения If-потока, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипередсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин такожможевзаємодіятизІһ-потокомсітківкиока, якийсхожийзаструктуроюз If-потокомсинусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапное изменение освещения) частичеепригниченняивабрадиномиһ-потокуможе привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) проявляются как своевременное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг 2 раза в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии < 40 уд. /мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении ивабрадина в рекомендуемых терапевтических дозах (5-7, 5 мг 2 раза в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд. /мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

· в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или інтравентрикулярну проводимость или на корригированный интервал QT;

· у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛШ) составляет 30-45 %) ивабрадин не оказывал никакого негативного влияния на показатели ФВЛШ.

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе исследований была доказана антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина.

Эти свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов старше 65 лет. Эффективность івабрадинув дозах 5 и 7, 5 мг 2 раза в сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии приблизительно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В исследовании ивабрадина, который назначали дополнительно к атенололу в дозе 50 мг в сутки, наблюдалась дополнительная эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой через 12 часов после приема.

Исследования по изучению эффективности продемонстрировали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3 или 4 месяцев лечения. Во время этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым уменьшением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ПД), что отражает потребность миокарда в кислороде в покое тапид время физической нагрузки (ПД = ЧСС × систолическое артериальное давление). Влияние ивабрадина на артериальное давление (ад) и резистентность периферических сосудов был минимальным и не имел клинического значения.

Долговременным исследованием подтверждено стойкий эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировано отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

Были подтверждены антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина больным сахарным диабетом.

В большом исследовании по изучению заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛШ < 40 %), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии (86, 9 % пациентов получали бета-блокаторы). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было общее количество случаев кардиоваскулярной смерти, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда, а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадина или плацебо.

В большом исследовании по изучению заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛШ > 40 %), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с более высокими дозами, чем утверждено (начальная доза – 7, 5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте от 75 лет) и титрование дозы до 10 мг 2 раза в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, которая состояла из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки группы ивабрадина по сравнению с группой плацебо. Брадикардия наблюдалась у 17, 9% пациентов группы ивабрадина (2, 1% в группе плацебо). Во время исследования 7, 1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией ІІ классу или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (3, 4 % случаев в год против 2, 9 %); в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ И такого эффекта обнаружено не было. Применение в исследовании дозы, выше утвержденной, частично объясняет полученные результаты.

В исследовании по изучению заболеваемости и смертности, принимали участие больные систолической хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II–IV функциональных классов [по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)] продолжительностью ≥ 4 недель, дисфункцией левого желудочка (ФВЛШ ≤ 35 % и ЧСС ≥ 70 уд. /мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение бета-блокаторов (89 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или антагонистов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антагонистов альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лекарственное средство в дозе 7, 5 мг 2 раза в сутки. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд. /мин по сравнению с исходным значением 80 уд. /мин.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения риска смертности от сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации по поводу усугубления сердечной недостаточности уже в первые 3 месяца терапии.

Уменьшение частоты возникновения риска смертности наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения риска смертности в общей группе пациентов, получавших терапию бета-блокаторами. В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд. / мин, принимавших бета-блокаторы в рекомендуемых дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу усиления СН или смерть от СН.

У 28% больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 24% пациентами группы плацебо.

Контролируемые офтальмологические исследования системы фоторецепторов и зрительного проводящего пути (электроретинограммы, статистические и динамические поля, цветовое восприятие и визуальная активность) у 97 пациентов, которые применяли ивабрадин при хронической стабильной стенокардии в течение 3-х лет, не показали какую-либо токсичность ивабрадина на сетчатку глаза.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и обладает высокой растворимостью в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является s-энантиомером, который не показал биоконверсииin vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность

После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20-30 %. Во избежание колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время употребления пищи (см. раздел «способ применения и дозы»).

Распределение

Примерно 70% ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в состоянии равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки Cmax в плазме составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29%). Средняя концентрация в плазме устани равновесной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация

Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4(CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадинуеего N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а следовательно, достоверно не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод

Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70-75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения − 11 часов. Общий клиренс ивабрадина - 400 мл / мин, а почечный клиренс ивабрадина-70 мл / мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Примерно 4 % активного вещества выводятся с мочой в неизмененном виде.

Линейность / нелинейность

Кинетика ивабрадина в дозах 0, 5-24 мг является линейной.

Особые группы пациентов

– Пациенты пожилого возраста (от 65 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных этой возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

– Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на фармакокинетику івабрадину является минимальным, учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса івабрадину и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

- Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 по шкале Чайлд−Пью)несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита были на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничено; данные о больных тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы "противопоказания»и" способ применения и дозы").

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика

Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамикипродемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови в случае применения доз 15-20 мг 2 раза в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Виды противопоказания: высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы «противопоказания», «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд. /мин.

Препарат следует назначать:

- пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению бета-адреноблокаторов;

- в комбинации с бета-адреноблокаторами пациентам, состояние которых должным образом не контролируется при применении оптимальной дозы бета-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Ивабрадин показан при хронической сердечной недостаточности II–IV класса (по классификации NYHA) с систолической дисфункцией пациентам с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд. /мин в сочетании со стандартной терапией, включая терапию бета-блокаторами, или при противопоказании или плохой переносимости бета-блокаторов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

– Гиперчувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам.

- ЧСС в состоянии покоя < 70 уд. / мин до начала лечения.

- Кардиогенный шок.

- Острый инфаркт миокарда.

- Тяжелая артериальная гипотензия (ад < 90/50 мм рт. ст.).

- Тяжелая печеночная недостаточность.

- Синдром слабости синусового узла.

– Синоатриальная блокада.

- Нестабильная или острая сердечная недостаточность.

- Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).

- Нестабильная стенокардия.

- АВ-блокада III степени.

– Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты – производные азолу (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозаміцин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

- Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые относятся к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, которые имеют свойства снижать ЧСС (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Беременность, период кормления грудью. Также противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Нерекомендованные комбинации

Препараты, продлевающие интервал QT

- Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.

– Некардіоваскулярні: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательное сохранение сердечной деятельности (см. раздел «особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Салуретики (тиазидные и петлевые)

Гипокалиемия повышает риск развития аритмии. Ивабрадин может повлечь за собой возникновение брадикардии, на фоне гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут взаимодействовать с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «особенности применения»).

Противопоказанные комбинации

Противопоказано одновременное применение івабрадину и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азолу (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозаміцин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг/сут) и джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия

Комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как Дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC)и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд. /мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "противопоказания").

Нерекомендованные комбинации

Грейпфрутовый сок

Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина в 2 раза увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать потребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например флуконазол)

Одновременное применение с ивабрадином может быть начато с дозы 2, 5 мг 2 раза в сутки, если ЧСС в состоянии покоя > 70 уд. /мин. Необходимо проводить охрану по ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4: рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum)

Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации последнего и снижению его эффективности, вследствие чего возникнет необходимость корректировать дозу ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается в 2 раза. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации

Сообщалось о

отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику івабрадину таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигідропіридинові блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Было доказано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Подтверждена возможность применения івабрадину с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами ангиотензина II, бета-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботичними препаратами.

Особенности применения.

Особые предостережения

Недостаточное благоприятное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение івабрадином не продемонстрировало снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (таких как инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых осложнений) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС

Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, следует определять ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения, а в случае необходимости проведения титрования дозы ивабрадина следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточное амбулаторное наблюдение. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается до < 50 уд. /мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии

Ивабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (вентрикулярная или суправентрикулярная), прием ивабрадина уже не является целесообразным. Именно поэтому ивабрадин не рекомендовано применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, которые одновременно применяют амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярное клиническое сохранение за состоянием пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистировочной) с проведением ЭКГ, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациентов следует предупредить о симптомах фибрилляции предсердий и о необходимости сообщать своему врачу в случае их возникновения. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения польза/риск.

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты сАВ-блокадой II степени

Таким пациентам ивабрадин не рекомендован.

Пациенты с низкой ЧСС

Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд. /мин (см. раздел «Противопоказания»). Если во время терапии ЧСС в покое снижается до < 50 уд. /мин или у пациента возникают симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается < 50 уд. /мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов

Применять ивабрадин вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности использования ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (Амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не исследовалась (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность

Принимая решение о начале терапии ивабрадином при СН, необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по этой группе пациентов.

Инсульт

Ивабрадин не рекомендуется назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, из-за того что исследования с участием такой группы пациентов не проводились.

Влияние на органы зрения

Есть данные, что ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического действия длительного применения ивабрадина на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). В случае возникновения какого-либо непредсказуемого нарушения зрения лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении

Пациенты с артериальной гипотензией

Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина пациентами с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени тяжести таким больным следует применять его с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст. ) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий-кардиоаритмия

Доказательств риска возникновения тяжелой брадикардии в случае восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, которые лечились ивабрадином, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию (которая не является неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приема ивабрадина.

Пациенты, которые имеют врожденный удлиненный интервал QT или принимают препараты, продлевающие интервал QT

Таким больным следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости назначения ивабрадина вышеупомянутым пациентам рекомендовано тщательное кардиологическое сохранение. Уменьшение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что ассоциируется с возникновением аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, которые нуждаются в изменениях в лечении

У пациентов, принимающих ивабрадин, наблюдалось более эпизодов повышения АД (7, 1 %) по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (6, 1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. В случае внедрения изменений в терапии пациентов с ХСН при применении ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует его применять.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции.

Беременность

Данные по применению ивабрадина беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных обнаружили токсическое влияние ивабрадина на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Кормление грудью

Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина во время кормления грудью противопоказано.

Женщинам, которые нуждаются в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность

В ходе исследований на животных влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов не было обнаружено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Однако сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем через зрительные симптомы. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов, которые обычно появляются вследствие внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо принимать во внимание при управлении автомобилем, особенно ночью, и при работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Бравадин® назначают взрослым.

Таблетки принимают перорально 2 раза в сутки: утром и вечером во время еды (см. раздел «фармакокинетика»).

Таблетку препарата Бравадин® 5 мг можно разделить на равные дозы.

Таблетка препарата Бравадин® 7, 5 мг не подлежит делению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Решение о начале лечения или титрования дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного наблюдения.

Для пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2, 5 мг или 5 мг 2 раза в сутки, после 3-4 недель лечения длятся симптомы стабильной стенокардии, дозу івабрадину можно увеличить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд. /мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7, 5 мг 2 раза в сутки.

В случае отсутствия уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием ивабрадина следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, если ответ на симптоматическое лечение является незначительным и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд. /мин в состоянии покоя или у пациента возникают симптомы

брадикардии

(головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения низкой дозы 2, 5 мг 2 раза в сутки(1/2 таблетки препарата Бравадин® 5 мг 2 раза в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд. /мин, если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Начинать лечение можно только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7, 5 мг 2 раза в сутки в случае, если во время лечения івабрадином ЧСС остается на уровне > 60 уд. /мин в состоянии покоя; или дозу необходимо снизить до 2, 5 мг 2 раза в сутки (½ таблетки препарата Бравадин®5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС остается на уровне < 50 уд. /мин в состоянии покоя или у пациента возникают симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд. /мин, дозу ивабрадина 5 мг 2 раза в сутки оставляют неизмененной.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд. /мин в покое или у пациента возникают симптомы брадикардии, при применении івабрадину по 7, 5 или 5 мг 2 раза в сутки необходимо постепенно снизить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС является постоянно > 60 уд. /мин в состоянии покоя, у пациентов, принимающих ивабрадин по 2, 5 или 5 мг 2 раза в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей более крупной.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд. /мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Впациентов в возрасте от 75 лет лечение начинают с меньшей начальной дозы (2, 5 мг 2 раза в сутки, то есть ½ таблетки препарата Бравадин® 5 мг 2 раза в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты, у которых клиренс креатинина > 15 мл/мин, не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «фармакокинетика»). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина < 15 мл/мин ивабрадин следует назначать с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы больных, а также из-за возможности значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «противопоказания»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (<18 лет) не установлена.

Передозировка.

Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и длительной брадикардии (см. раздел "Побочные реакции"). Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендовано применение внутривенных бета-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина-зрительные феномены (фосфены) и брадикардия–являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут проявляться следующие побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (3 1/10); часто (3 1/100, < 1/10); нечасто (3 1/1000, < 1/100); редко (3 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющейся информации).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, вероятно связанное с брадикардией. Нечасто*: обморок, вероятно связанный с брадикардией.

Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфены). Часто: размытое зрение. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АВ-блокада I степени (на ЭКГ– удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий. Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: АВ-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое артериальное давление. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно связана с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангиоэдема; высыпания. Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.

Общие расстройства. Нечасто*: астения, вероятно связанная с брадикардией; усталость, вероятно связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, вероятно связанное с брадикардией.

Исследования. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QТ на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14, 5% пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение двух первых месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфени проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77, 5 %) – в течение терапии. Менее 1% пациентов нуждались в изменениях обычной деятельности или отмене лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3, 3 % пациентов, особенно в течение первых 2-3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд. /мин имели 0, 5 % пациентов.

Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5, 3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3, 8% пациентов группы плацебо.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное сохранение соотношениями между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны предоставить информацию о любых подозрительных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Для лекарственного средства не нужны специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере; по 2 или по 4, или по 6 блистеров в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д. д. , Ново место, Словения/KRKA, d. d. , Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.