БОЗУЛИФ таблетки 100 мг

Пфайзер Эйч. Си. Пи. корпорейшн

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 100 мг
Таблетки, 500 мг
Таблетки, 100 мг
Таблетки, 500 мг

Таблетки, 100 мг

Упаковка

Блистер №14x2
Флакон №120x1

Блистер №14x2

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

БОЗУТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17245/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 22.02.2024
  • Состав: 1 таблетка по 100 мг содержит 103, 40 мг бозутинібу моногидрата, что эквивалентно 100 мг бозутинібу
  • Торговое наименование: БОЗУЛІФ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Блистеры. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №14x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: БОЗУЛИФ таблетки 100 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

БОЗУЛІФ

(BOSULIF®)

Состав:

действующее вещество: бозутиниб;

1 таблетка по 100 мг содержит 103, 40 мг бозутинібу моногидрата, что эквивалентно 100 мг бозутинібу;

1 таблетка по 500 мг содержит 516, 98 мг бозутиниба моногидрата, что эквивалентно 500 мг бозутиниба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, полоксамер 188, повидон, магния стеарат;

оболочка таблетки по 100 мг: Опадрай II желтый 85F12390 (спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид желтый (E 172));

оболочка таблетки по 500 мг: Опадрай II красный 85F15642 (спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид красный (E 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 100 мг:

желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Pfizer» на одной стороне и «100» – на другой;

таблетки по 500 мг:

красные, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Pfizer» на одной стороне и «500» – на другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E14.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

Бозутиниб относится к фармакологическому классу лекарственных средств ингибиторов киназ. Препарат подавляет киназу кластерного региона точечного разрыва Абельсона (BCR-ABL), что обуславливает развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ); также бозутиниб является ингибитором киназ семейства Src, которая включает киназы Src, Lyn и Hck. Бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

В исследованияхin vitroбозутиніб ингибирует пролиферацию и выживаемость установленных клеточных линий ХМЛ, клеточных линий и Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм BCR-ABL, экспрессируемых в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинібом отмечалось уменьшение размеров опухоли (ХМЛ) в безтимусних мышей, а также ингибирование у мышей роста миелоидных опухолей, экспрессирующих резистентные к иматиниба формы BCR-ABL. Бозутиніб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и В рецепторы, киназы семейства Trk, киназы семейства Axl, киназы семейства Тэс, ряд представителей семейства Erb, безрецепторну тирозинкіназу Csk, серин/треонин киназы семейства Ste20 и две кальмодулінзалежні киназы.

Фармакодинамика

В ходе анализа экспозиция – ответ по эффективности в клинических исследованиях наблюдалась зависимость между экспозицией препарата и более высокой вероятностью ответа. Анализ экспозиция-ответ в клинических исследованиях по безопасности показал связь между экспозицией препарата и более высокой вероятностью развития побочных реакций.

Электрофизиология сердца

При применении внутрь одной дозы 500 мг препарата Бозуліф в комбинации с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) Бозуліф клинически значимо не удлиняет интервал QT.

Клинические исследования

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе (ХФ Ph+), диагностированный впервые

Эффективность препарата Бозуліф у пациентов с впервые диагностированным ХФ Ph+ ХМЛ было оценено в исследовании BFORE (открытом многоцентровом исследовании фазы 3 с участием взрослых пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе в сравнении с применением иматиниба).

Исследования BFORE является двойным открытым рандомізованим багатоцентровим исследованиям, проведенным для оценки эффективности и безопасности монотерапии препаратом Бозуліф в дозе 400 мг один раз в сутки в сравнении с монотерапией іматинібом в дозе 400 мг один раз в сутки с участием взрослых пациентов с первично диагностированным ХФ Ph+ХМЛ. В исследовании были рандомизированы 536 пациентов (268 пациентов в каждой группе) с Ph+ или Ph - ХФ ХМЛ, диагностированным впервые (популяция intent-to-treat [ITT]), включая 487 пациентов с Ph+ ХМЛ, у которых перед началом исследования наблюдалась экспрессия транскриптов b2a2 и/или b3a2 и количество копий BCR-ABL > 0 (модифицированная популяция intent-to-treat [mITT]).

Рандомизация была стратифицирована по шкале Sokal и географическому региону. Все пациенты получали лечение и/или находились под наблюдением до 5 лет. Эффективность была оценена в популяции mITT. Основным показателем эффективности булавелика молекулярный ответ (ВМВ) на 12-й месяц исследования, определена якрівеньBCR-ABL ≤0, 1% по международной шкале (соответствует логарифмическом уменьшению ≥3 по сравнению со стандартизированным начальным уровнем) с оценкой минимум 3000ABL транскриптов центральной лабораторией. Дополнительно результаты эффективности включали полный цитогенетический ответ (ПЦВ) через 12 месяцев, определенный как отсутствие pH+ метафаз при анализе ≥20 метафаз окрашенных хромосом, полученных из пунктата костного мозга, или ВМВ в случае отсутствия достаточного цитогенетического оценивания.

57% популяции mITT в данном исследовании составляли мужчины, 77% были европеоидной расы, 19 %–в возрасте от 65 лет. Медиана возраста - 53 года. После по меньшей мере 12 месяцев наблюдения 77, 6% из 246 пациентов, получавших бозутиниб, и 72, 4% из 239 пациентов, получавших иматиниб, продолжали лечение. Медиана продолжительности лечения составляла 14, 3 месяца для препарата Бозуліф и 13, 8 месяца для иматиниба.

Результаты по эффективности, полученные в исследовании BFORE, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Сводные данные относительно большого молекулярного ответа (ВМВ) на 12-й месяц и полного цитогенетического ответа (ПЦВ) через 12 месяцев по группам лечения в популяции mITT

Ответ

Бозутиниб

N=246

n (%)

Иматиниб

N=241

n (%)

2-боковое p‑значение

ВМВ на 12-й Луне

(95% Ди)

116 (47, 2)

(40, 9; 53, 4)

89 (36, 9)

(30, 8; 43, 0)

0, 0200*

ПЦВ через 12 месяцев

(95% Ди)

190 (77, 2)

(72, 0; 82, 5)

160 (66, 4)

(60, 4; 72, 4)

0, 0075*

* Полученное по тесту КМХ, стратифицированное по географическому региону и шкале Sokal при рандомизации.

ПЦВ – полная цитогенетическая ответ; ДИ – доверительный интервал; тест КМХ – тест Кохрана–Мантеля–Хензеля; ВМВ – большой молекулярный ответ; N/n – количество пациентов.

Уровень ВМВ на 12-й месяц для всех рандомизированных пациентов (популяция ITT) соответствовал уровню в популяции mITT (46, 6% [95% ДИ: 40, 7; 52, 6] в группе лечения бозутинібом и 36, 2% [95% ДИ: 30, 4; 41, 9] в группе лечения іматинібом; отношение шансов 1, 57 [95% ДИ: 1, 10; 2, 22]). Через не менее 12 месяцев терапии у 5 пациентов из группы применения бозутиниба и 7 пациентов из группы применения иматиниба произошел переход к фазе акселерации или бластного криза ХМЛ.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в фазе акселерации, бластномукризі и хронической фазе при непереносимости или неэффективности иматиниба

Исследование 200 (NCT00261846) – непорівняльне, открытое, многоцентровое исследование с участием пациентов с ХМЛ с резистентностью или інтолерантністю к предыдущей терапии – было проведено с целью оценки эффективности и безопасности применения дозы препарата Бозуліф 500 мг один раз в сутки пациентам с ХМЛ, у которых выявлена непереносимость или неэффективность терапии іматинібом. Испытание включало отдельные группы пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластном кризисе или хронической фазе, которые ранее получали один ингибитор тирозинкиназы (ИТК) (иматиниб) или несколько ИТК (применение дазатиниба и/или нилотиниба после иматиниба). Неэффективности иматиниба определяли как неспособность достичь или поддерживать любое улучшение гематологических показателей в течение 4 недель; невозможность получить полную гематологическую ответ (ПГУ) после 3 месяцев терапии, цитогенетичну ответ после 6 месяцев терапии или большую цитогенетичну ответ (ВЦВ) после 12 месяцев терапии; прогрессирование заболевания после получения предварительной цитогенетичної или гематологической ответа или наличие генетической мутации в гене BCR-ABL, что связана с устойчивостью к иматиниба. Непереносимость иматиниба определяли как неспособность переносить лечение иматинибом через явления токсичности, прогрессирование болезни на фоне терапии или невозможность получать высшие дозы препарата из-за явления токсичности. Определение неэффективности или непереносимости дазатиниба и нилотиниба аналогичны соответствующим формулировкам для иматиниба. После вовлечения в испытания 396 пациентов в протокол исследования была внесена поправка с целью исключения пациентов с известной мутацией T315I.

Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали один ИТК (иматиниб), были скорость достижения ВЦВ к 24 неделе терапии и продолжительность ВЦВ. Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК, были кумулятивная скорость достижения ВЦВ к 24 неделе терапии и продолжительность ВЦВ. Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза, которые ранее получали лечение, были подтверждена полная гематологическая ответ (ПГУ) и общая гематологическая ответ (ЗГВ).

В испытании приняли участие 546 больных ХМЛ в фазе акселерации, бластном кризисе или хронической фазе. 73% участников исследования были резистентными к иматинибу, 27% – имели непереносимость иматиниба. В этом исследовании 53% пациентов были мужского пола, 65% – европеоидной расы, 20% имели возраст от 65 лет. 506 пациентов из 546, получавших лечение, считались пригодными для проведения оценки цитогенетической или гематологической эффективности терапии. Пригодными для такой оценки были пациенты, получившие по крайней мере одну дозу препарата Бозулиф и имели достоверную оценку эффективности на исходном уровне. Среди пригодных для оценки пациентов 262 человека были больными ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали один ИТК (иматиниб); 112 человек – больные ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК; 132 человека – больные на прогрессирующий ХМЛ, которые ранее получали хотя бы один ИТК.

Медиана продолжительности лечения препаратом Бозуліф составляла 26 месяцев для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали один ИТК (иматиниб); 9 месяцев – для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК; 10 месяцев – для больных ХМЛ в фазе акселерации, которые ранее получали хотя бы иматиниб; и 3 месяца – для больных ХМЛ при бластному кризисе, которые ранее получали хотя бы иматиниб.

Результаты эффективности терапии в течение 24 недель и ВЦВ в любое время приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности терапии у больных ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в хронической фазе, у которых выявлена непереносимость или неэффективность терапии іматинібом

Показатель эффективности

Предварительное лечение только иматинибом

(можно оценить; N=262)

n (%)

Предварительное лечение иматинибом, дазатинибом или нилотинибом (можно оценить; N=112)

n (%)

24 неделя лечения

ВЦВ

105 (40, 1)

29 (25, 9)

(95% Ди)

(34, 1; 46, 3)

(18, 1; 35, 0)

ВЦВ в любое время

156 (59, 5)

(53, 3; 65, 5)

45 (40, 2)

(31, 0; 49, 9)

ДИ – доверительный интервал, ВЦВ – большая цитогенетическая ответ, N/n – количество пациентов.

Анализ данных длительного наблюдения осуществляли на основе данных мониторинга продолжительностью минимум 60 месяцев для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали один ИТК (иматиниб), и минимум 48 месяцев – для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК. В 59, 5% больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали один ИТК (иматиниб) и достигли ВЦВ в любое время, не были определены медианы продолжительности ВЦВ. У 65, 4% и 42, 9% таких больных ВЦИОМ длилась по меньшей мере 18 и 54 месяца соответственно. 40, 2% больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК и достигли ВЦВ в любое время, не были определены медианы продолжительности ВЦВ. Среди этих пациентов у 64, 4% и 35, 6% больных ВЦИОМ длилась по меньшей мере 9 и 42 месяца соответственно. Из 403 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получавших лечение, 20 пациентов имели подтвержденный переход болезни в фазу акселерации или бластного криза во время терапии препаратом Бозуліф.

Результаты эффективности 48-недельной терапии у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластном кризисе, ранее получавших хотя бы иматиниб, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности терапии у больных ХМЛ в фазе акселерации или бластному кризисе, которые ранее получали по крайней мере иматиниб

Показатель эффективности

ХМЛ в фазе акселерации

(можно оценить; N=72)

n (%)

ХМЛ в фазе бластного криза (можно оценить; N=60)

n (%)

ПГВа на 48 неделе лечения (95% Ди)

22 (30, 6)

(20, 2; 42, 5)

10 (16, 7)

(8, 3; 28, 5)

ЗГВана 48 недели лечения (95% Ди)

41 (56, 9)

(44, 7; 68, 6)

17 (28, 3)

(17, 5; 41, 4)

Ди-доверительный интервал, ЗГВ-общий гематологический ответ, ПГВ-полный гематологический ответ, N / n-количество пациентов

аЗагальна гематологическая ответ (ЗГВ) – большая гематологическая ответ (полная гематологическая ответ + отсутствие признаков лейкоза) или возврат к хронической фазы. Все ответы подтверждали после 4 недель терапии.

Полная гематологическая ответ (ПГУ) для ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза: количество лейкоцитов меньше или равно верхней границе нормы (ВГН), принятой в медицинском учреждении; количество тромбоцитов 100 000/мм3 или больше и меньше 450 000/мм3; абсолютное число нейтрофилов (АЧН) 1, 0×109/л или более; отсутствие бластов или промиелоцитов в периферической крови; менее 5% миелоцитов и метамієлоцитів в костном мозге; меньше 20% базофилов в периферической крови; отсутствие патологического процесса за пределами костного мозга. Отсутствие признаков лейкоза: состояние пациента соответствует всем другим критериям ПГУ; допускается наличие тромбоцитопении (количество тромбоцитов менее 20 000/мм3 или более и менее 100 000/мм3) и/или нейтропении (АЧН 0, 5×109/л или больше и меньше 1, 0×109/л). Возвращение к хронической фазе: исчезновение признаков фаз акселерации или бластного криза с сохранением характеристик хронической фазы.

Анализ данных длительного наблюдения осуществляли на основе данных мониторинга продолжительностью минимум 48 месяцев для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза. Из 79 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, получавших лечение, 3 пациента имели подтвержденный переход болезни в бластную фазу во время терапии препаратом Бозулиф.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозутинібу была оценена при пероральном применении препарата с пищей, если не указано иное.

Бозутиніб демонстрировал пропорциональное дозе увеличение AUC и Cmax при применении перорально от 200 до 800 мг (от 0, 33 до 1, 3 кратной максимальной утвержденной рекомендуемой дозы 600 мг). Среднее (стандартное отклонение [СВ]) значение Смахстановило 146 (20) нг/мл и среднее (СВ) значение AUC было 2720 (442) нг×ч/мл после нескольких пероральных применений препарата Бозуліф в дозе 400 мг у пациентов с ХМЛ; значение Cmax составляло 200 (12) нг/мл и AUC – 3650 (425) нг×ч/мл после нескольких пероральных применений препарата Бозуліф в дозе 500 мг у пациентов с ХМЛ.

Абсорбция

После приема одной дозы препарата Бозуліф 500 мг с пищей у пациентов с ХМЛ медиана (минимум, максимум) времени до достижения максимальной концентрации (tmax) лекарственного средства составляла 6, 0 (6, 0; 6, 0) часов. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляла 34%.

Во время приема препарата вместе с пищей, содержащей много жиров, у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение значения Смахбозутинібу в 1, 8 раза и AUC в 1, 7 раза. Пища, содержащая много жиров (800-1000 калорий), имела примерно такой состав: белки (150 калорий), углеводы (250 калорий), жиры (500-600 калорий).

Распределение

После введения разовой дозы 120 мг бозутинібу внутривенно (0, 2-кратная максимальная утверждена рекомендуемая доза 600 мг перорально) здоровым добровольцам средний (СВ) объем распределения составил 2441(796) л. Средний (СВ) кажущийся объем распределения после приема одной дозы препарата Бозуліф 500 мг пациентами с ХМЛ составил 6080 (1230) л.

Связывание с белками составляет 94% in vitro и 96%ex vivo и не зависит от концентрации препарата.

Элиминация

После введения разовой дозы 120 мг бозутинібу внутривенно (0, 2-кратная максимальная утверждена рекомендуемая доза 600 мг перорально) здоровым добровольцам средний (СВ) период полувыведения в терминальной фазе (t1/2) составил 35, 5 (8, 5) ч, а средний (СВ) клиренс (Cl) – 63, 6 (14, 1) л/ч. После применения одной дозы препарата Бозуліф перорально у пациентов с ХМЛ средний период t1/2становив 22, 5 (1, 7) часа, средний (СВ) клиренс (Cl) – 189 (48) л/час.

Метаболизм

Бозутиниб первично метаболизируется с помощью CYP3A4.

Экскреция

После приема одной пероральной дозы бозутинібу с радиоактивной меткой [14C] без еды, 91, 3% дозы препарата было выведено с калом, 3, 3% – с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

При применении одной дозы 200 мг препарата Бозуліф перорально (0, 33-кратная максимальная утверждена рекомендуемая доза 600 мг) значение AUC бозутинібу повысилось в 1, 4 раза у субъектов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (Clcr) 30-50 мл/мин, рассчитано по формуле Коккрофт–Голта (К–Г)) и повысилось в 1, 6 раза у субъектов с тяжелым нарушением функции почек (Clcr менше30 мл/мин) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин, К–Г). У субъектов с легким нарушением функции почек (CLcr 51-80 мл/мин, К–Г) не наблюдали клинически значимых различий в фармакокинетике бозутинібу.

Пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек перед началом лечения следует уменьшить начальную дозу препарата. Для пациентов у которых функция почек ухудшается при применении препарата Бозуліф в начальной дозе 500 мг следует изменить дозу в соответствии с рекомендациями по токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата Бозуліф пациентам, находящимся на гемодиализе, не исследовалось.

Нарушение функции печени

При применении одной дозы 200 мг препарата Бозуліф перорально (0, 33-кратная максимальная утверждена рекомендуемая доза в 600 мг)показатель Смахбозутинібу повышался в 2, 4, 2 и 1, 5 раза и показатель AUC увеличилась в 2, 3, 2 и 1, 9 раза соответственно при нарушении функции печени классов А, В, С по Чайлда–Пью.

Пациенты пожилого возраста

В несравненном клиническом исследовании применение препарата Бозулиф с участием пациентов с ХМЛ и интолерантностью или резистентностью к предыдущей терапии, 20% больных ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) были в возрасте от 65 лет, 4% – в возрасте от 75 лет. Между пациентами пожилого и младшего возраста не зафиксировано никаких общих различий в отношении безопасности или эффективности лечения. В других отчетах об опыте клинического применения препарата также не было найдено разницы в терапевтических ответах пациентов пожилого и младшего возраста. Однако нельзя исключить возможность повышенной чувствительности к препарату у отдельных лиц пожилого возраста.

Клинические характеристики

Показания

Бозуліф показан для лечения взрослых с:

- впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+) в хронической фазе;

- хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или при бластном кризисе в случае непереносимости или неэффективности предыдущей терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Нарушение функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые меры безопасности

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутинібу с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, мібефрадилом, індинавіром, лопінавіром/ритонавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, боцепревіром, телапревіром, продуктами, содержащими грейпфрут, в частности грейпфрутовым соком, или умеренными ингибиторами CYP3A, в том числе с флуконазолом, ципрофлоксацином, эритромицином, дилтиаземом, верапамилом, ампренавіром, атазанавиром, дарунавіром/ритонавиром, фосампренавіром, апрепітантом, кризотинібом, іматинібом, поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутинібу в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A.

По возможности рекомендуется назначать альтернативное сопутствующее лекарственное средство без ингибирующего влияния на CYP3A или с минимальным ингибирующим воздействием.

Если есть необходимость в применении мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинібом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижения дозы бозутинібу.

В исследовании с участием 24 здоровых добровольцев, которые получали 5 суточных доз 400 мг кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A) одновременно с однократным дозой 100 мг бозутинібу натощак, было установлено, что кетоконазол увеличивает Смахбозутинібу в 5, 2 раза и AUC бозутинібу в плазме в 8, 6 раза по сравнению с монотерапией бозутинібом.

В исследовании с участием 20 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу 125 мг апрепітанту (умеренный ингибитор CYP3A) вместе с однократным дозой 500 мг бозутинібу после приема пищи, апрепітант увеличивал Смахбозутинібу в 1, 5 раза и AUC бозутинібу в плазме в 2 раза по сравнению с монотерапией бозутинібом.

Индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутинібу с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, фенитоином, рифампицином, зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A, в том числе с босентаном, эфавиренцом, етравірином, модафінілом, нафциліном), поскольку это может привести к снижению концентрации бозутинібу в плазме.

Через сильное снижение экспозиции бозутинібу, которое происходит из-за одновременного применения бозутинібу и рифампицину, увеличение дозы бозутинібу при одновременном применении с мощными или умеренными индукторами CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение показателей экспозиции.

Следует осторожно применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами CYP3A.

После одновременного применения после приема однократной дозы бозутинібу и 6 суточных доз 600 мг рифампицина у 24 здоровых добровольцев экспозиция бозутинібу (Смахі AUC в плазме) снижалась до 14 % и 6 % соответственно от значений, полученных в случае применения 500 мг бозутинібу как монотерапии.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Бозутиниб следует применять осторожно в случае сопутствующего применения ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (то есть принимать бозутиниб утром, а антациды — вечером). Бозутиниб демонстрирует рН-зависимую растворимость в водеin vitro. Когда однократную пероральную дозу бозутиниба (400 мг)применяли еще одновременно с несколькими пероральными дозами лансопразола (60 мг) в исследовании с участием 24 здоровых добровольцев, Cmax и AUC бозутиниба снижались до 54% и 74% соответственно от значений, полученных в случае применения бозутиниба (400 мг) в качестве монотерапии.

Действие бозутиниба на другие лекарственные средства

В исследовании с участием 27 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу 500 мг бозутинібу одновременно с однократным дозой 150 мг дабигатрана этексилата мезилата (субстрат Р-гликопротеина [P-gp]) после приема пищи, бозутиніб не повышал Смахі AUC дабигатрана в плазме по сравнению с монотерапией дабигатрана етексилатом мезилатом. Результаты исследования показали, что бозутиниб не проявлял клинически значимого ингибирующего действия на P-gp.

Исследованиеin vitroпоказали, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно в результате влияния бозутиниба на метаболизм лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

В исследованияхin vitro было продемонстрировано, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно в результате ингибирования бозутинибом метаболизма лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5.

Противоаритмические лекарственные средства и другие средства, продлевающие интервал QT

Следует с осторожностью применять бозутиніб пациентам, у которых имеется или может возникнуть удлинение интервала QT, в частности у пациентов, получающих противоаритмические лекарственные средства, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT, например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Нарушение функции печени

Во время лечения бозутинібом наблюдалось ассоциированное повышение уровня трансаминаз в плазме крови (аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]).

Повышение уровня трансаминаз наблюдалось в основном в начале курса терапии (в 80% случаев повышение уровня трансаминаз любой степени первый эпизод случился в течение первых 3 месяцев лечения). Пациентам, которым применяют бозутиниб, необходим мониторинг функции печени перед началом терапии и 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний.

В случае повышения уровня трансаминаз возможны временное прекращение терапии бозутинібом (с учетом снижения дозы после восстановления до 1 степени или исходного уровня) и/или полная отмена применения бозутинібу. Повышение уровня трансаминаз, особенно в случае сопутствующего повышения уровня билирубина, может быть ранним признаком поражения печени, вызванного лекарственным средством. Такие пациенты должны получать надлежащее лечение (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Диарея и рвота

Во время применения бозутинібу у пациентов может наблюдаться диарея и рвота, поэтому пациенты с недавними или имеющимися клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта должны применять это лекарственное средство осторожно и лишь после тщательной оценки соотношения польза/риск, поскольку такие пациенты не были включены в клинические исследования. Пациентам с диареей и рвотой следует предоставлять стандартную терапию, в т. ч. противодиарейные, противорвотные лекарственные средства и/или восстановление объема потерянной жидкости. Также возможно временное прекращение терапии бозутинібом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Противорвотный препарат домперидон может привести к увеличению интервала QT (QTc) и индуцировать желудочковую аритмию типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его можно назначать только в том случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации необходимо оценить соотношение польза/риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ по удлинение интервала QT.

Миелосупрессия

Во время лечения бозутинибом у пациентов может развиваться миелосупрессия, а именно: анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови рекомендуется выполнять еженедельно в течение первого месяца терапии, а впоследствии - один раз в месяц или в соответствии с клиническими показаниями. Для лечения миелосупрессии в зависимости от ситуации рекомендуется уменьшить дозу, временно или полностью прекратить применение препарата Бозуліф (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Задержка жидкости

Во время лечения бозутинібом у пациентов возможна задержка жидкости в виде перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких и/или периферических отеков. Лечение и наблюдение за состоянием пациентов следует выполнять в соответствии со стандартами терапии. Дополнительно можно уменьшить дозу, временно или полностью прекратить применение бозутинібу (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Повышение уровня липазы в сыворотке крови

Были случаи повышения уровней липазы в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять бозутиниб пациентам с панкреатитом в анамнезе. Если повышение уровня липазы наблюдается в сочетании с абдоминальными симптомами, следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностику с целью исключения панкреатита (см. раздел " способ применения и дозы»).

Инфекции

Применение бозутинібу может способствовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.

Проаритмический потенциал

Отмечались случаи зарегистрированного удлинения интервала QTc без сопутствующей аритмии. Следует осторожно применять бозутиніб пациентам с удлинением интервала QTc в анамнезе или со склонностью к этому, пациентам с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т. ч. с недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически выраженной брадикардией, и пациентам, которые принимают лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QTc (например противоаритмические лекарственные средства и другие вещества, которые могут вызывать удлинение интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усиливать этот эффект.

Рекомендуется контроль влияния на удлинение интервала QTc, а также исследование ЭКГ перед началом терапии бозутинибом и при наличии клинических показаний. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии бозутинібом и периодически отслеживать во время терапии.

Нарушение функции почек

Лечение бозутинибом может привести к клинически значимому снижению функции почек у пациентов с ХМЛ. Во время клинических исследований у пациентов, которые получали терапию бозутинібом, отмечали постепенное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ). У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе которым применяли дозу 400 мг медиана снижения уровня рШКФ от начального составляла 4, 9 мл/мин/1, 73 м2через 3 месяца, 9, 2 мл/мин/1, 73 м2через 6 месяцев и 11, 1 мл/мин/1, 73 м2через 12 месяцев. Пациенты с ХМЛ которые не получали предварительного лечения и применяли 500 мг бозутинібу имели медиану снижение уровня рШКФ от начального 5, 1 мл/мин/1, 73 м2 через 3 месяца, 9, 2 мл/мин/1, 73 м2через 12 месяцев и до 16, 3 мл/мин/1, 73 м2через 5 лет. Предварительно леченные пациенты с прогрессирующей стадией ХМЛ при применении дозы бозутинібу 500 мг имели медиану снижение уровня рШКФ 5, 3 мл/мин/1, 73 м2через 3 месяца, 7, 6 мл/мин/1, 73 м2через 12 месяцев и до 10, 9 мл/мин/1, 73 м2через 4 года лечения. У пациентов, которые получают терапию бозутинібом, следует проводить мониторинг функции почек в начале терапии и периодически в течение курса лечения; особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже нарушена функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек, в т. ч. одновременное применение лекарственных средств с потенциальной нефротоксичністю, таких как диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

В исследовании почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени наблюдалось повышение экспозиции бозутинібу. Пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени рекомендуется снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови > 1, 5 × ВМН были исключены из исследований ХМЛ. На основании популяционного фармакокинетического анализа во время исследований наблюдалось увеличение экспозиции (AUC) у пациентов с умеренным и тяжелым нарушениями функции почек в начале лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Существуют очень ограниченные клинические данные (n = 3) пациентов с ХМЛ с умеренным нарушением функции почек, которые получают повышенную дозу бозутинібу 600 мг.

Тяжелые кожные реакции

Бозутиниб может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Применение бозутинібу следует прекратить пациентам, у которых возникают тяжелые кожные реакции во время лечения.

Синдром лизиса опухоли

Из-за возможного развития синдрома лизиса опухоли (СЛП) перед началом лечения бозутинибом рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение высоких уровней мочевой кислоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В (ВГВ) наблюдалась у пациентов, которые были хроническими носителями этого вируса, после приема ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, требовавших трансплантации печени или приводили к летальному исходу.

Перед началом лечения бозутинибом пациенты должны сдать тест на наличие ВГВ. Перед началом лечения пациентам с положительной серологічною реакцией на ВГВ (в т. ч. с тем, кто имеет активное заболевание) и пациентам с инфекцией ВГВ, обнаруженной во время лечения, следует обратиться к специалистам по болезням печени и лечения ВГВ для получения рекомендаций. У носителей ВГВ, которые требуют лечения бозутинібом, следует тщательно контролировать симптомы активной инфекции ВГВ во время лечения и через несколько месяцев после завершения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP)3A

Следует избегать одновременного применения бозутинібу с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A, поскольку это приведет к повышению концентрации бозутинібу в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если возможно, рекомендуется назначать альтернативное сопутствующее лекарственное средство без ингибирующего воздействия на CYP3A или с минимальным ингибированием.

Если есть необходимость в применении мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинібом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижения дозы бозутинібу.

Индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутинібу с мощными или умеренными индукторами CYP3A, поскольку это приведет к снижению концентрации бозутинібу в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с пищей

Необходимо избегать употребления продуктов, которые содержат грейпфрут или грейпфрутовый сок, и других продуктов, которые ингибируют CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные контрацептивные средства и избегать беременности во время приема бозутинібу. Кроме того, пациентам следует сообщить, что рвота или диарея могут снижать эффективность пероральных контрацептивов вследствие уменьшения абсорбции.

Беременность

Существуют ограниченные данные о применении бозутиниба беременным женщинам. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Бозутиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства. Если бозутиниб применяют во время беременности или если пациентка забеременела во время приема бозутиниба, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли бозутиниб или его метаболиты в грудное молоко. В исследовании [14С]-Меченого бозутиниба у крыс была обнаружена связанная с бозутинибом радиоактивность в грудном молоке. Нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании. Во время лечения бозутинибом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Учитывая доклинические данные бозутиниб может ухудшать репродуктивную функцию и фертильность у людей. Поэтому мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу консервации спермы до начала применения препарата Бозуліф учитывая возможность снижения фертильности при применении бозутинібу.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Бозуліф не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако если у пациента появляются головокружение, утомляемость, нарушение зрения или другие побочные реакции с потенциальным влиянием на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, пациенту следует воздерживаться от управления на время проявления таких реакций.

Способ применения и дозы

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении пациентов с ХМЛ.

Способ применения

Рекомендуемую дозу принимают перорально один раз в день во время приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Если после пропуска дозы прошло более 12 часов, эту дозу принимать не нужно; пациент должен принять обычную назначенную дозу уже на следующий день.

Дозировка

Впервые диагностирован Ph + ХМЛ в хронической фазе

Рекомендуемая доза составляет 400 мг бозутинібу один раз в день.

Ph + ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризисе в случае непереносимости или неэффективности предыдущей терапии

Рекомендуемая доза составляет 500 мг бозутинібу один раз в день.

В клинических исследованиях для обоих показаний лечение бозутинібом продолжали до момента прогрессирования болезни или появления признаков непереносимости терапии.

Корректировка дозы

В клиническом исследовании фазиІ таии пациентам с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предыдущей терапии, в случае возможности дозу повышали с 500 мг до 600 мг один раз в день во время приема пищи, если, не достигалась полная гематологическая ответ(ПГУ) на 8-й неделе или полная цитогенетическая ответ (ПЦВ) на 12-й неделе и не наблюдались побочные реакции степени 3 или тяжелее как возможное последствие применения исследуемого препарата. В свою очередь, в исследовании фазиІІІ у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым применяли 400 мг бозутинібу, повышение дозы с шагом 100 мг до максимальной 600 мг один раз в день во время приема пищи разрешалось, если у пациентов не отмечалось значение транскриптов BCR-ABL ≤ 10% на 3-й месяц и не наблюдались побочные реакции степени 3 или 4 на момент повышения дозы, а все негематологічні побочные реакции 2 степени были скорректированы минимум до уровня 1.

В клиническом исследовании фазиІтаІІза участием пациентов с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предыдущей терапии и началом лечения с дозы ≤ 500 мг, 93 (93 из 558; 16, 7 %) пациентам дозу повышали до 600 мг в день.

В исследовании фазиІІІза участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым начинали терапию с дозы 400 мг бозутинібу, всего 46 пациентам (17, 2 %) повышали дозу до 500 мг. Кроме этого, 5, 6 % пациентам в дальнейшем увеличивали дозу до 600 мг.

Дозировка свыше 600 мг в день не изучалось, и соответственно, такие дозы не следует применять.

Корректировка дозы при наличии побочных реакций

Негематологические побочные реакции

В случае развития клинически значимой негематологической токсичности умеренной или тяжелой степени необходимо прекратить прием бозутиниба; после исчезновения проявлений токсичности возможно возобновление применения препарата в дозе, уменьшенной на 100 мг, 1 раз/день. Если это приемлемо по клиническим соображениям, следует рассмотреть повторное повышение дозы до уровня перед уменьшением (см. раздел «особенности применения»). Дозы менее 300 мг в день применялись пациентам, однако эффективность этих доз не установлена.

Повышение уровня печеночных трансаминаз: в случае повышения уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от референтного значения верхней границы нормы (ВГН) лечение бозутинібом следует временно прекратить; после снижения показателя до 2, 5×ВГН или менее терапию возобновляют в дозе 400 мг один раз в сутки. Если показатель не уменьшается в течение 4 недель, следует рассмотреть полную отмену применения бозутинібу. В случае повышения уровня трансаминаз до 3×ВГН или больше, что сопровождается увеличением уровня билирубина до 2×ВГН или более и уровнем щелочной фосфатазы менее 2×ВГН, лечение бозутинібом следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея: в случае появления диареи 3-4 степени тяжести согласно общим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTC), применение бозутинібу следует временно прекратить. После уменьшения степени тяжести до 1 или ниже терапию бозутинибом можно восстановить в дозе 400 мг в сутки (см. раздел«особенности применения»).

Гематологические побочные реакции

Инструкции по уменьшению дозы для пациентов с тяжелой или стойкой нейтропенией или тромбоцитопенией приведены ниже (таблица 4).

Таблица 4. Корректировки дозы для пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией

АЧНаменше 1, 0×109 / л

и / или

уровень тромбоцитов ниже 50×109 / л

Применение бозутинібу следует временно прекратить до повышения показателя АЧН до уровня 1×109/л или более, а также уровня тромбоцитов до 50×109/л или более.

В случае нормализации показателей в течение 2 недель терапию следует восстановить с применением предыдущей дозы бозутиниба. Если число указанных элементов крови остается низким дольше 2 недель, после нормализации показателей терапию следует возобновить с уменьшением дозы препарата на 100 мг.

В случае рецидива цитопении следует дождаться нормализации показателей и возобновить терапию с уменьшением дозы препарата еще на 100 мг.

Пациентам применяли препарат в дозах менее 300 мг/день, однако эффективность этих доз не была установлена.

аабсолютное число нейтрофилов.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Особых рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет. Поскольку имеются лишь ограниченные данные по применению пожилым пациентам, следует с осторожностью проводить терапию этой группе пациентов.

Нарушение функции почек

Пациенты с уровнем креатинина выше 1, 5×ВМН не были включены в исследование ХМЛ. В испытаниях наблюдалось повышение экспозиции (AUC) у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Впервые диагностирован Ph + ХМЛ в хронической фазе

Для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина [Clcr] 30-50 мл/мин по формуле Коккрофт – Голта) рекомендуемая доза бозутинібу составляет 300 мг в день во время еды (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дляпацієнтів с нарушением функции почек тяжелой степени (Clcr < 30 мл/мин по формуле Коккрофт–Голта) рекомендуемая доза бозутинібу составляет 200 мг в день во время еды (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Повышение дозы бозутинібу до 400 мг в день во время приема пищи пациентам с умеренным нарушением функции почек, а также до 300 мг в день пациентам с тяжелым нарушением функции почек можно рассматривать только тогда, когда в них не отмечается серьезных или стойких умеренных побочных реакций и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

Ph + ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза в случае непереносимости или неэффективности предыдущей терапии

Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [Clcr] 30-50 мл/мин по формуле Коккрофт – Голта) рекомендуемая доза бозутинібу составляет 400 мг в день (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Clcr < 30 мл/мин по формуле Коккрофт–Голта) рекомендуемая доза бозутинібу составляет 300 мг в день (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Повышение дозы бозутинібу до 500 мг в день во время приема пищи пациентам с умеренным нарушением функции почек, а также до 400 мг в день пациентам с тяжелым нарушением функции почек можно рассматривать только тогда, когда в них не отмечается серьезных или стойких умеренных побочных реакций и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

Расстройства со стороны сердца

В клинические исследования не были включены пациенты с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца (например недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью или нестабильной стенокардией). Препарат следует применять с осторожностью пациентам с расстройствами со стороны сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Недавние или имеющиеся клинически значимые расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В клинические исследования не были включены пациенты с недавними или имеющимися клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта (например сильной рвотой и/или диареей). Препарат следует применять с осторожностью пациентам с недавними или имеющимися клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Бозулиф пациентам в возрасте до 18 лет не установлено. Данные отсутствуют.

Передозировка

В клинических исследованиях зафиксированы единичные случаи передозировки препарата Бозуліф. Отсутствуют сообщения о каких-либо серьезных нежелательных явлениях, связанных с передозировкой. В случае передозировки следует проводить соответствующее поддерживающее лечение и наблюдение.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Всего 1272 пациента с лейкемией получили по меньшей мере 1 дозу бозутиниба в виде монотерапии. Медиана продолжительности лечения составила 13, 8 месяца (диапазон 0, 03-123, 3 месяца).

К этим пациентам относились субъекты с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или субъекты с Ph + ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризисе или Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ГЛЛ) и резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии. Из них 268 (с начальной дозой 400 мг) та248 (с начальной дозой 500 мг) субъектов участвовали в 2 дослідженняхІІІфази с участием пациентов, ранее не получавших лечения ХМЛ; 570 и 63 были участниками двух исследований фазиІ таІІза участием пациентов, которые ранее получали лечение Ph+ лейкемии, и 123 пациенты были участниками дослідженняIVфази с участием предварительно леченных пациентов. Медиана длительности терапии составила 14, 1 месяца (диапазон 0, 3-24, 7 месяца), 61, 6 месяца (диапазон 0, 03-99, 6 месяцев) и 11, 1 месяца (диапазон 0, 03-123, 3 месяца), 30, 2 месяца (диапазон 0, 3-85, 6 месяца) и 5, 7 месяца (диапазон 0, 07-17, 8 месяца) соответственно. Анализ данных по безопасности включает данные из продолжающихся исследований.

1240 (97, 5 %) пациентов сообщили о по меньшей мере 1 побочной реакции на лекарственное средство различной степени тяжести. Наиболее распространенными побочными эффектами, зарегистрированными в ≥ 20 % пациентов, были диарея (78, 1 %), тошнота (40, 8 %), тромбоцитопения (34, 9 %), боль в брюшной полости (34, 0 %), рвота (33, 0 %), сыпь (31, 5 %), анемия (25, 6 %), лихорадка (21, 8 %), усталость (21, 4 %) и повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (25, 0 %). У 814 (63, 9 %) пациентов наблюдалась по меньшей мере 1 побочная реакция 3 или 4 степени тяжести. Побочными эффектами 3 или 4 степени токсичности, зарегистрированными в ≥ 5 % пациентов, были: тромбоцитопения ( 20, 3 %), анемия (10, 2 %), нейтропения (10, 5 %), повышение уровня АЛТ (12, 7 %), диарея (9, 6 %), сыпь (5, 0 %), повышение уровня липазы (8, 2 %) и повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (5, 8 %).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Следующие нежелательные явления были зарегистрированы у пациентов в клинических испытаниях бозутиниба (таблица 5). Они представляют собой оценку побочных эффектов у 1272 пациентов (получивших по меньшей мере 1 дозу бозутиниба в качестве монотерапии) с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, а также с Ph + ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризисе или Ph+ ГЛЛ и резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии. Эти побочные реакции приведены в соответствии с классом системы органов и частотивиникнення. Категории частоты определяются так: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены снижением их тяжести.

Таблица 5. Побочные реакции при применении бозутинібу

Инфекции и инвазии

Очень частые

инфекции дыхательных путей (включая: инфекцию нижних дыхательных путей, вирусную инфекцию дыхательных путей, инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей), назофарингит

Частые

пневмония(в т. ч. атипичная), грипп, бронхит

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечастые

синдром лизиса опухоли**

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень частые

тромбоцитопения(включая уменьшение числа тромбоцитов), нейтропения (включая уменьшение числа нейтрофилов), анемия(включая уменьшение уровня гемоглобина)

Частые

лейкопения(включая уменьшение числа лейкоцитов)

Нечастые

фебрильная нейтропения, гранулоцитопения

Со стороны иммунной системы

Нечастые

анафилактический шок, гиперчувствительность

Расстройства метаболизма и питания

Очень частые

снижение аппетита

Частые

обезвоживание, гиперкалиемия, гипофосфатемия

Со стороны нервной системы

Очень частые

головная боль

Частые

головокружение, дисгевзия

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Частые

шум в ушах

Со стороны сердца

Частые

перикардиальный выпот, удлинение интервала qtc на ЭКГ (включая синдромподолженогоqtc)

Нечастые

перикардит

Со стороны сосудов

Частые

гипертензия (включая повышение кровяного давления, повышение систолического кровяного давления, эссенциальную гипертензию, гипертензивный криз)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень частые

диспноэ, кашель

Частые

плевральный выпот

Нечастые

легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, острый отек легких

Со стороны ЖКТ

Очень частые

диарея, рвота, тошнота, боль в брюшной полости(включая дискомфорт в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, чувствительность живота, боли в желудке и кишечнике

Частые

гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (включая анальное кровотечение, желудочное кровотечение, кишечное кровотечение, Кровотечение в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, ректальное кровотечение)

Нечастые

панкреатит(включая острый панкреатит)

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень частые

повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы

Частые

гепатотоксичность(включая гепатит, токсический гепатит, расстройство со стороны печени), нарушения функции печени (включая ухудшение результатов функциональных проб печени, повышение результатов функциональных проб печени, повышение уровня трансаминаз), повышение уровня билирубина в крови (включая гипербилирубинемию), повышение уровня гамма-глютамілтрансферази

Нечастые

поражения печени(включая медикаментозное поражение печени)

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень частые

сыпь(включая генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь)

Частые

крапивница, акне, зуд

Нечастые

эксфолиативная сыпь, медикаментозная сыпь

Редкие

мультиформная эритема

Неизвестно

синдром Стивенса–Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень частые

артралгия, боль в спине

Частые

миалгия

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Частые

острое поражение почек, нарушение функции почек, почечная недостаточность

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень частые

лихорадка, астения, отек(включая отек лица, локализованный отек, периферический отек), усталость(включая слабость)

Частые

боль в груди(включая дискомфорт), боль

Исследование

Очень частые

повышение уровня липазы(включая гіперліпаземію)

Частые

Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня амилазы, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

** Побочные реакции, идентифицированные в постмаркетинговых исследованиях

Описание отдельных побочных реакций

Описание, приведенный ниже, основан на данных, полученных в популяции исследования безопасности, состоящий из 1272 пациента (которые получили по меньшей мере 1 дозу бозутинібу как монотерапию) у которых впервые диагностирован ХМЛ в хронической фазе или которые имели резистентность или непереносимость предшествующей терапии ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластному кризисе или Ph+ ОЛЛ.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Из 297 (23%) пациентов с анемией как побочной реакцией, 3 пациентов прекратили прием бозутиниба из-за анемии. В этой группе пациентов максимальная токсичность степени 1 или 2була отмечена у 174 (58%) лиц, степени 3 — у 96 человек (32%) и степени 4 — у 27 (9%) лиц. Медиана времени до появления первого явления анемии составляла 28 дней (диапазон 1-2633 дня), а медиана длительности составила 15 дней (диапазон 1-1529 дней).

Из 197 (15%) пациентов с нейтропенией в качестве побочной реакции 15 человек прекратили прием бозутиниба через нейтропению. Явления максимальной степени тяжести 1 или 2 наблюдались у 63 (32 %) пациентов. Максимальная токсичность нейтропении степени 3 наблюдалась у 90 (46 %) пациентов, степени 4 — у 44 (22 %) пациентов. Медиана времени до появления первого явления нейтропении составила 59 дней (диапазон: 27-505 дней), а медиана длительности составила 15 дней (диапазон: 1-913 дней).

Из 445 (35%) пациентов с тромбоцитопенией как побочной реакцией, 41 (9%) субъект прекратил прием бозутиниба из-за тромбоцитопении. Явления максимальной степени тяжести 1 или 2 наблюдались у 186 (42 %) пациентов. Максимальная токсичность тромбоцитопении степени 3 наблюдалась у 161 (36 %) пациента, степени 4 — у 98 (22 %) пациентов. У пациентов с реакциями тромбоцитопении медиана времени до появления первого явления составляла 28 дней (диапазон 1-1688 дней), а медиана продолжительности явления составляла 15 дней (диапазон 1-1762 дня).

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы

У пациентов с повышением уровня АЛТ или АСТ (всех степеней) как побочной реакцией, медиана времени до выявления этой реакции составила 29 дней с диапазоном 1-2465 дней для АЛТ и АСТ. Медиана длительности составила 18 дней (диапазон 1-775 дней) и 15 дней (диапазон 1-803 дня) для АЛТ и АСТ соответственно.

В течение всей программы исследований одновременное повышение уровня трансаминаз ≥ 3 × ВГН и билирубина > 2 × ВГН с щелочной фосфатазою < 2 × ВГН происходило без видимых причин в 1 с 1611 (< 0, 1 %) пациентов, которым применяли бозутиніб. Это явление наблюдалось в исследовании применения бозутинібу в комбинации с летрозолом у пациентки с метастатическим раком молочной железы.

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В была зарегистрирована и связана с применением ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, требовавших трансплантации печени или приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Из 994 (78 %) пациентов, у которых развилась диарея, 10 человек прекратили прием бозутиниба из-за этого явления. Сопутствующие лекарственные средства были предназначены для лечения диареи у 662 (66%) пациентов. Диарея максимальной степени токсичности 1 или 2 была у 88 % пациентов, 3 степени — у 12% пациентов; у 1 пациента (< 1 %) наблюдалось явление 4 степени. У пациентов с диареей медиана времени до появления первого явления диареи составила 2 дня (диапазон 1-2415 дней), а медиана продолжительности диареи любой степени тяжести составила 2 дня (диапазон 1-2511 дней).

Из 994 пациентов с диареей 180 пациентам (18 %) приостановили лечение с целью устранения этого побочного явления, из них 170 (94 %) пациентам повторно назначили бозутиниб. У 167 (98%) пациентов с лиц, которым препарат был назначен повторно, не наблюдалось повторного возникновения диареи, или они не прекратили прием бозутиниба из-за повторного появления диареи.

Расстройства со стороны сердца

У 4 пациентов (0, 3 %) наблюдалось удлинение интервала QTcF (более 500 мс). У 9 (0, 8 %) пациентов наблюдалось увеличение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем более чем на 60 мс. Пациенты с неконтролируемым или серьезным сердечно-сосудистым заболеванием, в частности удлинением интервала QTc, перед исследованием не были включены в клинические испытания (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Блистеры. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы. Хранить при температуре от 20 до 25 °С. Допускается отклонение в пределах от 15 до30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 100 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера укартонній коробке;

по 120 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Таблетки по 500 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера укартонній коробке;

по 30 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ /Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.