БОЗЕНТАН АЛВОГЕН таблетки 62,5 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

БОЗЕНТАН АЛВОГЕН

(BOSENTAN ALVOGEN)

Состав:

действующее вещество: bosentan;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бозентана (в виде моногидрата) 62, 5 мг или 125 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный 1500, повидон К-30, натрия крахмала гликолят тип А, магния стеарат, вода очищенная; пленочная оболочка: Опадрай оранжевый 03К93638, что содержит: гідроксипропіл метилцеллюлозу, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для таблеток 62, 5 мг: оранжево-белые, круглые, таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением "B" с одной стороны и "62, 5"с другой стороны;

для таблеток 125 мг: оранжево-белые, овальные, таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением "B" с одной стороны и "125" с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии. Бозентан.

КодАТХ C02K X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бозентан-антагонист рецептора двойного эндотелина, по структуре близкий к рецепторам эндотелина А и в (Етаи ETB). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты опосредованы связыванием эндотелина с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладких мышц сосудов. Концентрация ET-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, при отсутствии антагонизма рецепторов к эндотелина (ЭТ), повышение концентрации ET-1 сильно коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан препятствует связыванию ET-1 и других пептидов ET к рецепторам ETA и ETB, с несколько выше сродством к рецепторам ETA (Ки составляет 4, 1-43 нМ), чем к рецепторам ETB (Ки составляет 38-730 нМ). Бозентан специфически блокирует рецепторы ET и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Модели на животных

У животных с легочной гипертензией длительное пероральное применение бозентана уменьшало легочное сосудистое сопротивление и обратимое действие на легочную гипертрофию и гипертрофию правого желудочка. В животной модели легочного фиброза бозентан уменьшал отложение коллагена в легких.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ

Было проведено два рандомизированных, двойные слепые, многоцентровые плацебо-контролируемые исследования с участием 32 (исследование AC-052-351) и 213 (исследование AC-052-352 [BREATHE-1]) взрослых пациентов с ЛАГ III-IV класуза функциональной классификации ВОЗ (первичная или вторичная легочная гипертензия, главным образом склеродермия). Через 4 недели приема бозентану в дозировке 62, 5 мг 2 раза в сутки поддерживающие дозы, которые изучались в этих исследованиях, становили125 мг 2 раза в сутки в исследовании AC-052-351 и 125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки в исследовании AC-052-352.

Бозентан начали дополнительно применять к текущей терапии пациентов, которая включала комбинацию антикоагулянтов, вазодилататоров (например, блокаторы кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и дигоксина, но не эпопростенол. Контроль осуществлялся благодаря применению плацебо и текущей терапии.

Первичной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6 минутной ходьбой на 12-й неделе (в первом исследовании) и на 16-й неделе – во втором исследовании. В обоих исследованиях лечение бозентаном приводило к значительному увеличению способности переносить физическую нагрузку. При применении плацебо происходило увеличение расстояния ходьбы, по сравнению с исходным уровнем, на 76 м (р=0, 02; т-тест) и 44 г (р=0, 0002; тест Манна-Уитни U) от первичной конечной точки каждого исследования соответственно. Различия между этими двумя группами (125 мг 2 раза в сутки и 250мг 2 раза в сутки) не были статистически значимыми, но существует тенденция к улучшению толерантности к физической нагрузке в группе пациентов, получавших бозентан в дозе 250 мг 2 раза в сутки.

Улучшение переносимости физических нагрузок (дистанции ходьбы) было очевидным после 4 недель лечения, четко прослеживалось после 8 недель лечения и сохранялось в течение периода 28 недель двойного слепого лечения в выбранной группе пациентов.

В ретроспективном анализе ответа на основе смены в минутах ходьбы, по функциональной классификации ВОЗ, и одышки у 95 пациентов, которые рандомизированы принимали бозентан 125 мг 2 раза в сутки в плацебо-контролируемых исследованиях, было установлено, что на 8 неделе состояние 66 больных улучшилось, состояние 22 был стабильным и состояние ухудшилось 7. Из 22 пациентов, состояние которых было стабильным на 8 недели, состояние улучшилось 6 на 12 – 16 неделе и состояние 4 ухудшилось по сравнению с исходным уровнем. У 7 пациентов, чье состояние ухудшилось на 8 неделе, Состояние 3 улучшилось на 12 – 16 неделе и состояние 4 ухудшилось по сравнению с исходным уровнем.

Зафиксировано, что у пациентов с ЛАГ применение бозентана сопровождалось увеличением сердечного индекса и сочеталось со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления (ЛСО) и среднего давления в правом предсердии.

При применении бозентана наблюдалось уменьшение симптомов ЛАГ. Измерение одышки во время ходьбы продемонстрировало улучшение у больных, принимавших бозентан. Лечение препаратом приводило к улучшению состояния по функциональной классификации ВОЗ в 42, 4 % пациентов (плацебо – 30, 4 %). Общее изменение класса по функциональной классификации ВОЗ в ходе обоих исследований было значительно лучше у пациентов, принимавших бозентан, по сравнению с плацебо. При лечении бозентаном прослеживалось значительное снижение скорости клинического ухудшения, по сравнению с плацебо, через 28 недель.

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]) пациенты с ЛАГ, которые относятся ко II классу по функциональной классификации ВОЗ (среднее исходное значение – 6 минут ходьбы на расстояние 435 м), применяли бозентан в дозе 62, 5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем – в дозировке 125 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 месяцев.

В исследование были включены пациенты, не проходившие лечение ЛАГ или те, которые в течение длительного времени применяли силденафил в одинаковой дозе. Сопутствующей первичной конечной точке выступало процентное изменение по сравнению с исходным ЛСО и изменение от базовой линии в 6 минутах ходьбы в течение 6 месяцев, по сравнению с плацебо.

Лечение бозентаном связано со снижением скорости клинического ухудшения, которое определяется как комбинация симптоматической прогрессии, госпитализации по поводу ЛАГ и летального исхода по сравнению с плацебо (пропорциональное снижение риска 77 %, 95 % ДІ20–94 %, р=0, 0114). Лечебный эффект был обусловлен улучшением в компоненте симптоматической прогрессии. Зафиксирован 1 случай госпитализации, связанный с ухудшением ЛАГ в группе приема бозентана и 3 случая госпитализации в группе приема плацебо. Только 1 летальный исход наблюдался в каждой группе лечения в течение 6-месячного двойного слепого исследования, поэтому невозможно сделать вывод о выживании.

Получены долгосрочные данные от пациентов, которых лечили на контролируемой фазе и / или которые были переведены с плацебо на бозентану фазе расширения без контроля плацебо в исследовании EARLY. Средняя продолжительность лечения бозентаном составляла 3, 6±1, 8 года (до 6, 1 года), причем 73% пациентов применяли препарат в течение как минимум 3 лет и 62 % – в течение по крайней мере 4 лет. Пациенты могут получать дополнительное лечение ЛАГ, которое предусмотрено открытым расширенным исследованием. У большинства пациентов был диагностирован идиопатический или наследственный ЛАГ (61 %). В целом 78% пациентов отнесены к классу II по функциональной классификации ВОЗ. Выживаемость по шкале Каплана-Мейера составляла 90% и 85% через 3 и 4 года соответственно после начала лечения. В течение такого же периода времени у 88% и 79% пациентов не зафиксировано ухудшение ЛАГ (что определяется как летальный исход по всем причинам, трансплантация легких, мерцательная септостомия или начало внутривенного или подкожного лечения простаноидами). Относительные взносы предыдущего лечения плацебо в двойной слепой фазе и другими лекарственными средствами, которые начались в течение открытого расширенного исследования, неизвестны.

В проспективном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-405 [BREATHE-5]) пациентов с ЛАГ III класса по функциональной классификации ВООЗі физиологическим комплексом Эйзенменгера, связанного с врожденным пороком сердца, они приймалиБозентану дозировке 62, 5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем – в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение следующих 12 недель. Основной целью было продемонстрировать, что бозентанне ухудшит гипоксемию. Через 16 недель среднее насыщение крови кислородом было увеличено в группе применения бозентана на 1 % (95% Ди – 0, 7-2, 8 %) по сравнению с группой плацебо, что свидетельствует о том, что бозентан не ухудшает гипоксемию. Средний ЛСО был значительно снижен в группе бозентана (преимущественный эффект продемонстрирован в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). Через 16 недель среднее плацебо-скорректированное увеличение 6-минутной дистанции ходьбы было 53 м (р=0, 0079), что отражает улучшение способности переносить физическую нагрузку. 26 пациентов продолжали получатьбозентан в фазе 24-недельного открытого расширенного исследования (АС-052-409) BREATHE-5 (средняя продолжительность лечения составляла 24, 4±2 недели), эффективность в целом поддерживалась.

Открытое расширенное, несопоставимое исследование (АС-052-362 [BREATHE ОН-4]) включало 16 пациентов класса III по функциональной классификации ВОЗ, с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией. Пациенты получали дозы 62, 5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, после чего – в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение следующих 12 недель. После 16 недель приема препарата зафиксировано значительное улучшение начальных данных о способности переносить физическую нагрузку: среднее увеличение расстоянии 6 минут ходьбы было 91, 4 м от 332, 6 м в среднем от исходных данных (р< 0, 001). Невозможно сделать вывод о влиянии бозентана на антиретровирусную эффективность лекарственного средства.

Не существует никаких исследований, которые бы продемонстрировали положительные эффекты применения бозентана на выживание. Однако долгие годы жизни были зафиксированы для всех пациентов, которые применяли бозентан в двух ключевых плацебо-контролируемых исследованиях (AC-052-351 и AC-052-352) и/или двух неконтролируемых открытых расширенных исследованиях. Средняя продолжительность воздействия бозентана составляла 1, 9±0, 7 года (минимум – 0, 1 года, максимум – 3, 3 года) и наблюдалась у пациентов в среднем 2 ± 0, 6 года. У большинства пациентов была диагностирована первичная ЛАГ (72 %), отнесенная к классу III по функциональной классификации ВОЗ (84 %). В этой общей численности населения оценка выживаемости по шкале Каплана-Мейера была 93% и 84 % (1 и 2 года после начала применения бозентана) соответственно. Выживаемость была ниже в подгруппе пациентов с вторичной ЛАГ по сравнению с системным склерозом. На это могло повлиять лечение эпопростенолом.

Исследование, проведенное у детей с ЛАГ

BREATHE-3(AC-052-356)

Бозентан в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой был оценен в открытом неконтролируемом исследовании без контроля плацебо у детей в возрасте от 3 до 15 лет с ЛАГ. Это исследование было разработано прежде всего как фармакокинетическое (см. раздел "фармакокинетика"). Пациенты страдали на первичную ЛАГ или ЛАГ, связанной с врожденными заболеваниями сердца, и принадлежали к классу II по функциональной классификации ВОЗ или к классу III перед началом исследования. Пациенты были разделены на 3 группы в соответствии с массой тела, им вводили бозентан в дозе примерно 2 мг / кг 2 раза в сутки в течение 12 недель. Половине пациентов в каждой группе уже вводили лечение внутривенно эпопростенолом, и доза эпопростенола оставалась неизмененной в течение всего срока исследования.

Среднее увеличение от исходных данных в сердечном индексе составило 0, 5 л/мин/м2, среднее уменьшение среднего ЛАТ было 8 мм рт. ст., а среднее снижение ЛСО - 389 дин. с. см-5. Гемодинамическое улучшение от исходных данных было похожим как у больных, дополнительно получавших эпопростенол, так и у больных, которые его не получали. Параметры теста на физическую выносливость на 12 неделе по сравнению с исходными данными очень разнились и не были значительными.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 – неконтролируемое исследование без контроля плацебо, которое проводилось с препаратом бозентан в форме таблеток, которые диспергируются в ротовой полости, в поддерживающей дозе 4 мг/кг на 2 сутки с участием пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Это исследование было прежде всего разработано как фармакокинетическое исследование (см. раздел «фармакокинетика»). В начале исследования пациенты имели идиопатическую или семейную ЛАГ и принадлежали к классу II или III по функциональной классификации ВОЗ. В дослідженніFUTURE 1 среднее значение экспозиции для изучения лечения составило 13, 1 недели (диапазон: 8, 4 – 21, 1). Пациенты были снабжены удлиненным приемом бозентану в форме диспергированных таблеток в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки в ходе проведения неконтролируемой расширенной фазы дослідженняFUTURE2, в котором среднее значение продолжительности лечения составляло 2, 3 года (диапазон: 0, 2-5 лет). Исходными данными исследованияfuture 1 было то, что пациенты принимали эпопростенол. Пациенты недавно начали применять специальные препараты для лечения ЛАГ во время исследования. Ухудшение ЛАГ по шкале Каплана – Мейера (летальный исход, трансплантация легких или госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ) за 2 года составил 78, 9 %. Выживаемость по шкале Каплана-Мейера в течение 2 лет составляла 91, 2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

В этом рандомизированном исследовании без контроля плацебо при применении бозентану в форме таблеток, которые диспергируются в ротовой полости, в дозировке 32 мг 64 детей со стабильной ЛАГ вікомвід 3 месяцев до 11 лет были рандомизированы на 24 недели лечения бозентаном в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки или 2 мг/кг 3 раза в сутки. Исследование было прежде всего разработано как фармакокинетическое (см. раздел "фармакокинетика"), поэтому конечные точки эффективности только исследовались. Этиология ЛАГ, согласно классификации Даны Пойнт, включала идиопатическую и наследственную ЛАГ и ассоциированную с корректирующей операцией на сердце и с ишемической болезнью сердца, связанной с системно-легочными шунтами, в том числе синдром Эйзенменгера. Пациенты принадлежали к классу I по функциональной классификации ВОЗ, класса II или III перед началом лечения в ходе проведения исследования. В начале исследования пациенты получали препараты для лечения ЛАГ (чаще всего только ингибитор ФДЭ-5 [силденафил] [35, 9 %], только бозентан [10, 9 %] или сочетание бозентану, ілопросту и силденафила в 10, 9 % больных) и продолжали лечение ЛАГ в ходе исследования.

В начале исследования менее половины включенных пациентов применяли только бозентан без сочетания с другими препаратами для лечения ЛАГ. 40, 6% пациентов применяли бонзентан в качестве монотерапии в течение 24 недель исследования, не испытывая ухудшения ЛАГ. Анализ общего количества добровольцев показал, что состояние большинства из них оставался по крайней мере стабильным (то есть без ухудшения), принимая за основу непедіатричні конкретные функциональные оценки класса ВОЗ (97 % – 2 раза в сутки, 100 % – 3 раза в сутки) и глобальный удовлетворительное клиническое состояние (94 % – 2 раза в сутки, 93 % – 3 раза в сутки) в течение всего периода лечения. Оценка функции выживания по шкале Каплана – Мейера для ухудшения ЛАГ (летальный исход, трансплантация легких или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ) в течение 24 недель составляла 96, 9 % и 96, 7 % в группах приема бонзентану 2 раза в сутки и 3 раза в сутки соответственно. Не было получено никаких доказательств относительно преимуществ клинического эффекта дозировка 2 мг/кг 3 раза в сутки по сравнению со2 мг/кг 2раза в сутки.

Проведение исследования у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Было проведено двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное исследование новорожденных в том числе недоношенных (гестационный возраст 36 – 42 недели) ізПЛГН. Пациенты с субоптимальною ответом на ингаляционный оксид азота (INO), несмотря на по крайней мере 4 часа непрерывного лечения, применяли бозентан в форме таблеток, которые диспергируются в ротовой полости, в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки или плацебо через назогастральный зонд дополнительно к терапии стандартного лечения INO до полного отлучения INO или неудачного лечения (которая определяется как потребность в екстратілесній мембранной оксигенации [ЕКМО]или в инициировании альтернативного легочного вазодилататора) и в течение более 14 дней.

Среднее значение для изучения лечения составляло 4, 5 (диапазон: 0, 5 – 10, 0) дней в группе бозентану и 4, 0 (диапазон: 2, 5 – 6, 5) дня – в группе плацебо.

Результаты не указывают на дополнительные преимущества бозентана в этой группе пациентов.

Средний срок завершения действия INO составляет 3, 7 дня (95 % КН 1, 17; 6, 95) в группе бозентану и 2, 9 дня (95 % КН 1, 26; 4, 23) –в группе плацебо (р=0, 34).

Средний срок завершения отключения от искусственного дыхания составил 10, 8 дня (95 % КН 3, 21; 12, 21 день) при приеме бозентану и 8, 6 дня (95 % КН 3, 71; 9, 66 дня) в группе плацебо (р=0, 24).

У одного пациента из группы бозентана наблюдалось неэффективное лечение (потребность в ЭКМО по определению протокола), на основе возрастающих значений индекса оксигенации в течение 8 часов после первой дозы исследуемого препарата. Состояние этого пациента восстановилось в течение 60-дневного периода наблюдения.

Комбинация с эпопростенолом

Комбинирование бозентана и эпопростенола было исследовано в двух исследованиях: AC-052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). Исследование AC-052-355 было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, в параллельных группах бозентана по сравнению с плацебо у пациентов с тяжелой ЛАГ, получавших сопутствующую терапию эпопростенолом. Исследование AC-052-356 было открытым без контроля плацебо, неконтролируемым исследованием; в котором 10 из 19 пациентов детского возраста получали комбинированную терапию бозентаном и эпопростенолом в течение 12-недель. Профиль безопасности комбинации не отличался от того, который ожидался от каждого компонента и комбинированная терапия хорошо переносилась детьми и взрослыми. Клинический эффект применения такой комбинации не продемонстрирован.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Два рандомизированные, двойные слепые, многие центровые плацебо-контролируемые исследования были проведены с участием 122 (исследование AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследование AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентов с системным склерозом и язвенным поражением конечностей (зактивним язвенным поражением пальцев в анамнезе– в течение предыдущего года).

В исследовании AC-052-331 зафиксировано, что пациенты страдали по крайней мере только язвой пальцев, которая недавно появилась, и 85 % пациентов страдали на постоянное язвенное поражение конечностей на начальном уровне. Через 4 недели приема препарата бозентан в дозе 62, 5 мг 2 раза в сутки исследовали поддерживающую дозу 125 мг 2 раза в сутки в обоих этих исследованиях. Продолжительность двойного слепого лечения составляла 16 нед в исследовании AC-052-401 и24 недели – в исследовании AC-052-331.

Было разрешено применять фоновую терапию системного склероза и язвы пальцев, если они оставались неизмененными в течение по крайней мере 1 месяца до начала лечения и в течение периода двойного слепого исследования.

Количество новых язв от базового (начального) значения исследования до конечного значения исследования было первичной конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном привело к уменьшению количества новых язв в течение всего срока терапии по сравнению с плацебо. В исследовании AS-052-401, в течение 16 недель двойной слепой терапии, у пациентов в группе бозентана было зафиксировано в среднем 1, 4 новых язв по сравнению с 2, 7 новых язв в группе плацебо. В исследовании AC-052-331 в течение 24 недель двойного слепого лечения соответствующие показатели составили 1, 9 по сравнению с 2, 7 новых язв пальцев соответственно. В обоих исследованиях пациенты, которые принимали бозентан, были менее склонны к развитию новых язв во время исследования (им нужно было больше времени для образования каждой следующей новой язвы), чем те, кто принимал плацебо. Эффект бозентана по сокращению количества новых язв пальцев был более выражен у больных с множественными язвами.

В обоих случаях не наблюдалось влияния бозентана на продолжительность заживления язв пальцев.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика бозентана в основном была исследована у здоровых добровольцев. Ограниченные данные у пациентов показывают, что влияние бозентана на взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза больше, чем здоровых взрослых добровольцев.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и с увеличением времени.

После перорального приема системное влияние пропорционально в дозе до 500 мг. При приеме внутрь в более высокой дозе увеличение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) бозентана относительно принятой дозы непропорциональны и достигаются с меньшей скоростью.

Всасывание

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность бозентана составляет примерно 50% и не зависит от употребления пищи. Смахдосягивается в течение 3-5 часов.

Распределение

Связываниябозентанузбилкамиплазмикровые, главным образом с альбумином, составляет 98%. Бозентан не проникает в эритроциты.

Объем распределения, около 18 л, определяется после внутривенного введения дозы 250 мг.

Метаболизм и выведение

После однократного внутривенного введения препарата в дозе 250 мг клиренс составляет 8, 2 л/ч, период полувыведения (t½)– 5, 4 часа.

После многократного дозирования плазменная концентрация бозентана постепенно уменьшается до 50-65% по сравнению с той, что наблюдалась после однократного введения дозы. Это снижение связано, вероятно, с автоиндукцией метаболизирующих ферментов печени. Статические условия достигаются в течение 3-5 дней.

Бозентан выводится из организма через желчь, метаболизируется в печени при участии CYP изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, выводится с желчью, менее 3% введенной пероральной дозы обнаруживается в моче.

Бозентан образует три метаболита, и только один из них является фармакологически активным. Этот метаболит в основном выводится в неизмененном виде с желчью. У взрослых пациентов влияние активного метаболита больше, чем у здоровых взрослых добровольцев. У пациентов с признаками наличия холестаза влияние активного метаболита может быть увеличено.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, возможно, и CYP2C19 и Р-гликопротеина. В ходе исследований в лабораторных условиях бозентан тормозит экспорт солей желчных кислот на культурах гепатоцитовin vitro.

Зафиксировано, что бозентан не соответствующей оказывает ингибирующего действия на CYP изоферментов (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, маловероятно что бозентан увеличивает плазменную концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

На основании исследований не ожидается, что фармакокинетика бозентана может зависеть от пола, массы тела, расы или возраста взрослого населения.

Дети

Фармакокинетика у больных детей изучалась в 4 клинических исследованиях (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 и FUTURE 4). Фармакокинетические данные о детях в возрасте до 2 лет ограничены. В ходе исследования АС-052-356 [BREATHE 3] оценивали фармакокинетику однократных и многократных пероральных доз препарата бозентан у детей в возрасте от 3 до 15 лет с ЛАГ. Применяли препарат с начала 2 мг / кг 2 раза в сутки. В этом исследовании Влияние бозентана впоследствии уменьшается в соответствии с известными автоиндукционными свойствами бозентана. Среднее значение AUC бозентану у детей, которые получали препарат в дозировке 31, 25, 62, 5 или 125 мг 2 раза в сутки, составляло 3, 496 (49) нг-ч/мл, 5, 428 (79) нг-ч/мл и 6, 124 (27) нг-ч/мл соответственно, и было ниже, чем значение 8, 149 (47) нг-ч/мл, что наблюдалось у взрослых пациентов с ЛАГ при дозировке препарата 125 мг 2 раза в сутки. В устойчивом состоянии системнийвпливу пацієнтівдитячоговіку змасоютіла10-20 кг, 20-10 кг и > 40 кг становив43 %, 67 % и 75 % соответственно по сравнению с системным влиянием у взрослых.

В исследовании АС-052-365 [FUTURE 1] диспергированные таблетки принимали дети с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет. Пропорциональность дозы не была установлена в стационарных концентрациях бозентану в плазме крови, в то же время AUC была аналогичной оральных доз 2 и 4 мг/кг (AUC ɽ: 3, 577 нг-ч × час/мл и 3, 371 нг-ч × час/мл в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки в дозировке 4 мг/кг 2 раза в сутки соответственно). Среднее влияние бозентана у детей составлял около половины экспозиции у взрослых пациентов при применении поддерживающей дозы125 мг 2 раза в сутки, но показал достаточное совпадение с экспозицией у взрослых.

В исследовании АС-052-373 [FUTURE 3] с применением диспергирующих таблеток влияние бозентану на пациентов, которые получали 2 мг/кг 2 раза в сутки был сравним с таким же в ходе проведения исследования FUTURE 1. В общей группе пациентов применения дозы 2 мг/кг 2 раза в сутки привело к суточной экспозиции 8, 535 нг-ч/мл; AUCстановила 4, 268 нг-ч/мл (CV – 61 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 2 лет суточная экспозиция составляла 7, 879 нг-ч/мл; AUC – 3, 939 нг-ч/мл (CV – 72 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года AUC установила 5, 914 нг-ч/мл (CV – 85%), у больных от 1 до 2 лет – 3, 507 нг-ч/мл (CV -70 %). У пациентов в возрасте от 2 лет дневная экспозиция составляла 8, 820 нг-ч/мл, AUC– 4, 410 нг-ч/мл (CV – 58 %). Дозировка бозентана 2 мг / кг 3 раза в день не увеличивала экспозицию, ежедневное воздействие составляло 7 275 нг-ч/мл (CV – 83 %).

Полученные данные исследований BREATHE 3, FUTURE 1 и FUTURE 3 свидетельствуют, что влияние бозентану достигает фазы плато при применении более низких доз у детей чем у взрослых, а прием препарата в дозе выше 2 мг/кг 2 раза в сутки (4 мг/кг 2 раза в сутки или 2 мг/кг 3 раза в сутки), не приводит к увеличению влияния бозентану на детей.

В исследовании АС-052-391 [FUTURE 4], проводившемся у новорожденных, медленно и непрерывно увеличивали концентрацию бозентана в течение первого интервала дозирования, что привело к низкой экспозиции (AUC в цельной крови: 164 нг-ч/мл). В стационарном состоянии AUCстановила 6, 165 нг-ч/мл (CV – 133 %), что аналогично экспозиции, которая наблюдается у больных ЛАГ взрослых, которые применяли препарат в дозе 125 мг 2 раза в сутки, івраховуючи соотношение распределения крови/плазмы, равна 0, 6.

Последствия соответствующих выводов относительно гепатотоксичности неизвестны. Пол и сопутствующее внутривенное введение эпопростенола существенно не влияли на фармакокинетику бозентана.

Печеночная недостаточность

У больных с умеренными нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда - Пью) не было выявлено никаких значимых изменений фармакокинетики. Стационарная AUC бозентана была на 9% выше, а AUC активного метаболита (Ro 48-5033) у пациентов с легкой печеночной недостаточностью на 33% выше, чем у здоровых взрослых добровольцев.

Влияние умеренного нарушения функции печени (класВ по шкале Чайлда - Пью) на фармакокинетику бозентану и его первичного метаболита (Ro 48-5033 изучался в исследовании, которое включало 5 пациентов с ЛАГ, связанной с портальной гипертензией и печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда - Пью) и 3 пациентов из других причин и нормальной функцией печени. У больных детей с поражениями печени (класс B по шкале Чайлда-пью, среднее (95% Ди) стационарное AUC бозентана составляло 360 (212-613) нг. ч/мл, то есть в 4, 7 раза выше, чем среднее (95% > ДИ) AUC активного метаболита (Ro 48-5033), которое составило 106 (58, 4-192) нг. ч/мл, то есть в 12, 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95 % ДИ] AUC: 76, 1[9, 07-638] нг. ч/мл; Ro 48-5033: среднее [95 % ДИ] AUC 8, 57 [1, 28-57, 2] нг. ч/мл). Хотя количество включенных пациентов было ограничено и с высокой изменчивостью, эти данные указывают на заметное увеличение экспозиции бозентана и его первичного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда - пью).

Фармакокинетика бозентана не исследовалась у больных с печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда - пью). Бозентан противопоказано применять больным с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой (класс В или С по шкале Чайлда - пью).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-30 мл/мин), концентрация бозентана в плазме крови снизилась примерно на 10 %. Концентрация в плазме метаболитов бозентана у этих пациентов увеличилась примерно в 2 раза по сравнению с нормальной функцией почек. Не нужно осуществлять корректировку дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Отсутствует клинический опыт у больных, находящихся на диализе.

Учитывая физико-химические свойства и принимая во внимание высокую степень связывания с белками плазмы крови, не ожидается, что бозентан будет удален из кровотока путем диализа в значительной степени.

Данные доклинических исследований по безопасности

2-летнее исследование канцерогенности на животных показало повышенную частоту комбинированной гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы у мужчин при концентрации в плазме крови примерно в 2 – 4 раза по сравнению с плазменной концентрацией, достигнутой в терапевтической дозе в организме человека. У животных пероральное введение бозентана в течение 2 лет привело к незначительному увеличению комбинированной заболеваемости щитовидной фолликулярной аденомы клеток и карцином у мужчин при концентрации в плазме крови примерно 9 – 14 раз больше по сравнению с достигнутой при терапевтической дозе в организме человека. Бозентан был отрицательным в тестах на генотоксичность. В ходе исследований, проведенных на животных, зафиксирован легкий щитовидный гормональный дисбаланс, вызванный приемом бозентана. Однако не получено никаких доказательств влияния бозентана на функции щитовидной железы (тироксин, ТТГ) в организме человека.

Влияние бозентана на митохондриальную функцию неизвестно.

В ходе исследований, проведенных на животных, зафиксировано тератогенность бозентану при концентрации в плазме крови выше, чем в 1, 5 раза по сравнению с концентрацией в плазме крови, что достигается в терапевтической дозе в организме человека. Тератогенные эффекты, включая пороки развития головы и лица и магистральных сосудов, проявились в зависимости от дозировки. Сходство картины пороков развития, наблюдаемых с другими антагонистами et-рецепторов и демонстрирующих классовый эффект у животных, у которых искусственно заблокированы (нокаутированы) любые отдельные гены ради исследования их функций для симулирования человеческих заболеваний.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применить соответствующие меры предосторожности.

Развитие тестикулярной трубчатой атрофии и нарушение фертильности был связан с хроническим введением антагонистов рецепторов эндотелина у животных.

В исследованиях фертильности самцов и самок животных не наблюдалось влияния на количество сперматозоидов, их подвижность и жизнеспособность или на производительность спаривания или фертильностіпри экспозиции, составляли соответственно 21 и 43 раза больше, чем ожидаемый терапевтический уровень у людей; также не было никакого неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона до имплантации или имплантированным.

Незначительное увеличение количества случаев тестикулярной трубчатой атрофии наблюдалось у животных, получавших бозентан перорально в дозах до 125 мг/кг/сут (примерно в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы человека [МРДЛ] и самая низкая протестированная доза) в течение 2 лет, но в дозах не выше, чем 1500 мг/кг/сут (примерно в 50 раз выше МРДЛ) в течение 6 месяцев. В исследовании ювенильной токсичности животных, где они были обработаны с 4-го дня после родов до зрелого возраста, наблюдалось снижение абсолютного веса семенников и придатков, а также снижение количества сперматозоидов в придатках после прикорма. Максимальная нетоксичная доза была в 21 раз (на 21-е сутки после родов) и в 2, 3 раза (69 сутки после родов) большей, по сравнению с терапевтическим воздействием на здоровье человека соответственно.

Однако не было выявлено никакого влияния на общее развитие, рост, сенсорные, когнитивные и репродуктивные функции при терапевтическом применении у человека на 21 сутки после родов в 7 случаях (мужчины) и 19 случаях у женщин. В более взрослом возрасте (69-й день после родов) не было выявлено никакого влияния босентанупри увеличении лечебного действия при применении у детей с ЛАГ: у1, 3 раза (для мужского пола) и в 2, 6 раз (в женской).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение легочной артериальной гипертензии для улучшения толерантности к физической нагрузке и клинических симптомов у пациентов III класса по функциональной классификации ВОЗ. Продемонстрирована эффективность при таких состояниях:

- первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;

– вторичная легочная артериальная гипертензия щодосклеродермії без существенного интерстициального легочного заболевания;

– легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденными системными и легочными шунтами и физиологией Эйзенменгера.

Определенное улучшение также было продемонстрировано у пациентов с легочной артериальной гипертензией III класса по функциональной классификации ВОЗ.

Уменьшение количества новых дигитальных язв у взрослых с системным склерозоми при прогрессирующем язвенном поражении конечностей (пальцев рук и ног).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бозентану или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой формы (класс В или С по шкале Чайлда-пью).

Исходное повышение активности печеночных трансфераз (аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)), более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

Одновременное применение циклоспорина A.

Беременность.

Женщины репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Бозентан является индуктором цитохрома P450 (CYP) изоферментов CYP2C9 и CYP3A4.

Данные лабораторных исследований также свидетельствуют об индукциюсур2с19. следовательно, концентрация в плазме веществ, метаболизируемых этими изоферментами, будет снижена при одновременном применении с препаратом бозентан. Необходимо учитывать возможность изменения эффективности химических средств, метаболизируемых этими изоферментами. Необходимо провести корректировку доз этих лекарственных средств в начале лечения, изменения дозы или прекращения сопутствующей терапии бозентаном.

Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Угнетение этих изоферментов может увеличить концентрацию в плазме бозентана (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучен, поэтому следует с осторожностью применять такую комбинацию.

Флуконазол и другие ингибиторы, такие как CYP2C9 и CYP3A4. Одновременное применение с флуконазолом, который подавляет главным образом CYP2C9, но в некоторой степени также CYP3A4, может привести к значительному увеличению концентрации в плазме бозентана. Поэтому не рекомендовано применять такую комбинацию. По той же причине не рекомендуется сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9 (такого, как вориконазол) с бозентаном.

Циклоспорин A. Одновременное применение бозентана и циклоспоринуА (ингибитор кальциневрин) противопоказано. При комбинированном применении начальная концентрация бозентана была примерно в 30 раз выше, чем при монотерапии бозентаном. При стойком состоянии концентрация бозентана в плазме крови была В3-4 раза выше, чем при применении одного бозентана. Механизм этого взаимодействия является наиболее вероятным, ввиду ингибирования транспорта опосредованного поглощения белка бозентаном в гепатоцитах через использование циклоспорина. Концентрация в крови циклоспорина А (CYP3A4 субстрата) снизилась примерно на 50 %. Это происходит вероятнее всего из-за индукции CYP3A4 бозентаном.

Такролимус, Сиролимус. Нет данных относительно одновременного применения такролимуса или сиролимуса с бозентаном. Совместное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана может привести к повышению концентрации в плазме бозентана по аналогии к применению с циклоспорином А. одновременное применение бозентана может привести к снижению плазменной концентрации такролимуса и сиролимуса, поэтому рекомендуется их совместное применение. Необходимо осуществлять тщательный надзор за пациентами, которые нуждаются в комбинации бозентана с такролимусом и сиролимусом, учитывая концентрацию в крови этих препаратов.

Глибенкламид. Одновременное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию глибенкламида (CYP3A4 субстрата) на 40 % с потенциалом значительного снижения гипогликемического эффекта. Концентрация в плазме бозентана также снизилась на 29%. Кроме того, было отмечено увеличение случаев повышенной аминотрансферазы у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Оба препарата, Глибенкламид и бозентан, ингибируют обмен желчных кислот, что можно объяснить повышением аминотрансферазы. Не следует применять такую комбинацию. Отсутствуют данные по взаимодействию с другими сульфонилмочевинами.

Рифампицин. Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A49 9 здоровыми добровольцами в течение 7 дней, приводило к снижению плазменной концентрации бозентана на 58 %. Такое снижение может достигать почти 90 % в каждом конкретном случае. В результате значительно снижается ожидаемый эффект бозентана при одновременном применении с рифампицином. Одновременное применение бозентана и рифампицина не рекомендовано. Недостаточно данных относительно других индукторов CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой), но ожидается, что их одновременное применение приведет к снижению системного влияния бозентана. Нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности.

Лопинавир+ритонавир (и другие ингибиторы протеазы ритонавир). Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с лопинавиром+ритонавир 400+100мг 2 раза в сутки в течение 9, 5 дней у здоровых добровольцев привело к увеличению плазменной концентрации бозентана в 48 раз, по сравнению с применением самого бозентана. На 9 сутки плазменная концентрация бозентана была примерно в 5 раз выше, чем при применении только бозентана. Вероятнее всего, это взаимодействие приводит к ингибированию ритонавира опосредованным поглощением транспортного белка гепатоциты и CYP3A4, уменьшая тем самым выведение бозентана. Следует осуществлять контроль переносимости пациентом бозентана при одновременном применении препарата с лопинавиром + ритонавиром или другими ингибиторами ритонавиром протеазы.

После одновременного применения с бозентаном в течение 9, 5 дней плазменная склонность лопінавіру и ритонавира снизилась в незначительной степени к клинической (примерно на14 % и 17 % соответственно). Однако полная индукция бозентана, возможно, не была достигнута, и нельзя исключать дальнейшее снижение ингибиторов протеазы. Необходимо осуществлять соответствующий мониторинг терапии ВИЧ-инфекции. Аналогичные эффекты можно ожидать с другими ингибиторами протеазы ритонавир.

Другие антиретровирусные препараты. Из-за отсутствия данных невозможно предоставить никаких конкретных рекомендаций относительно других антиретровирусных агентов. В связи с выраженной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить токсичность печени бозентаном, эта комбинация не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. Одновременное применение препарата бозентан в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной дозой перорального контрацептива, содержащего норэтистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг, привело к снижению AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 14% и 31% соответственно. Однако уменьшение защищенности у отдельных пациентов составляло 56% и 66% соответственно. Таким образом, использование контрацептивов на основе гормона, независимо от способа введения (оральный, инъекционный, трансдермальный или имплантированный), не считается надежным методом контрацепции.

Варфарин. Одновременное применение варфарина с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней уменьшило плазменную концентрацию S-варфарина (CYP2C9 субстрата) и R-варфарина (CYP3A4 субстрат) на 29% и 38% соответственно. Клинический опыт по одновременному применению бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям в соответствии с международным нормализованным отношением (МНО) или дозы варфарина (базовый уровень по сравнению с окончанием клинических исследований). Кроме того, частота изменений в дозы варфарина в ходе исследований, через изменения в МНО или в отношении побочных эффектов была сходной у пациентов, принимавших бозентан и плацебо. При применении варфарина и аналогичных пероральных антикоагулянтов не требуется регулирование дозы в начале применения препарата бозентан, но следует проводить мониторинг МНО, особенно в начале применения препарата бозентан и на период до титрования.

Симвастатин. Одновременное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию симвастатина (субстрата CYP3A4) и его активного метаболита бета-гидрокси-кислоты на 34 % и 46 %, соответственно. Концентрация бозентана в плазме крови не была нарушена при одновременном применении с симвастатином. Следует учитывать мониторинг уровня холестерина и проводить дальнейшую коррекцию дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение препарата бозентан в дозировке 62, 5 мг 2 раза в сутки с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, увеличивает плазменную концентрацию бозентана примерно в 2 раза. Корректировка дозы бозентана не требуется и не продемонстрирована исследованиями в естественных условиях, аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме крови ожидается при применении с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (Итраконазол, ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 пациенты с неудовлетворительным метаболизмом CYP2C9 подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме крови с более высокой величиной, что приводит к потенциально опасным побочным эффектам.

Эпопростенол. Ограниченные данные, полученные из исследования (АС-052-356 [BREATHE 3]), когда 10 детей получали комбинацию бозентанута эпопростенола, свидетельствуют, что после введения как одного, так и нескольких доз, значения Cmax и соотношение AUC от момента введения препарата до определения последней, что поддается количественному измерению концентрации бозентану, было одинаковым у пациентов с или без непрерывной инфузии эпопростенола.

Силденафил. Одновременное применение бозентану в дозировке 125 мг 2 раза в сутки (устойчивое состояние) с силденафилом в дозе 80 мг 3 раза в сутки (устойчивое состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к уменьшению на 63 % и співвідношенняAUC от момента введения препарата до определения последней, что поддается количественному измерению концентрации силденафила и увеличению на 50 % соотношение AUC от момента введения препарата до определения последней, что поддается количественному измерению концентрации бозентану. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Тадалафил: бозентан (125 мг два раза в день)снижал системную экспозицию тадалафила (40 мг один раз в сутки) на 42% исмах на 27% после нескольких доз одновременного введения. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и Cmax) босентана или его метаболитов.

Дигоксин. Приодновременном применении в течение 7 дней препаратубозентануу дозуванни500 мг 2 раза в сутки с дигоксином AUC, Cmax и Cmin уменьшались на 12 %, 9% и 23% соответственно. Механизмом этого взаимодействия может быть индукция Р-гликопротеина. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Пациенты детского возраста

Исследования с изучением взаимодействия были проведены только среди взрослых пациентов.

Особенности применения.

Эффективность бозентана не была установлена у больных с тяжелой ЛАГ. Переход к терапии, рекомендованной на тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол), следует рассматривать, если клиническое состояние ухудшается.

Соотношение польза / риск применения бозентана не было установлено у пациентов с функциональным состоянием ЛАГ I класса по функциональной классификации ВОЗ.

Применение препарата Бозентан Алвоген необходимо начинать только тогда, когда общее систолическое артериальное давление выше 85 мм рт. ст.

Не установлено влияние бозентана на заживление существующих дигитальных язв.

Функция печени

Ассоциированное с бозентаном повышение уровней печеночных аминотрансфераз, то есть АСТ и/или АЛТ, является дозозависимым. Изменения уровней печеночных ферментов возникают обычно в течение первых 26 недель лечения препаратом, но могут возникать и позже (см. раздел «Побочные реакции»). Такое повышение уровней печеночных ферментов частично может быть связано с конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, однако в развитии нарушения функции печени вероятно вовлечены также другие механизмы, которые еще до конца не выяснены. Не исключается также возможность накопления бозентана в гепатоцитах, что приводит к цитолизу с потенциальным тяжелым поражением печени, или наличие иммунологического механизма. Риск нарушения функции печени также может повышаться в случае одновременного применения с бозентаном лекарственных средств, которые являются ингибиторами экспортной помпы солей желчных кислот, например, рифампицина, глибенкламида и циклоспорина А (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако данные относительно этого являются ограниченными.

Концентрация гемоглобина

Выявлено влияние дозы бозентана на уменьшение уровня концентрации гемоглобина в цельной крови. В плацебо-контролируемых исследованиях, связанных с применением бозентана, снижение уровня гемоглобина не было прогрессирующим, гемоглобин стабилизировался после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль этого показателя ежемесячно перед началом терапии в течение первых 4 месяцев, а затем – 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В период постмаркетингового исследования зафиксированы случаи анемии, требовавшие переливания эритроцитов.

Женщины репродуктивного возраста

Учитывая, что бозентан может снизить эффективность применения гормональных контрацептивов и несмотря на риск ухудшения Лаге связи с беременностью, а также учитывая тератогенные эффекты, которые наблюдаются у животных:

* не следует начинать лечение бозентаном женщин репродуктивного возраста, если они не используют надежные методы контрацепции и в случае отрицательного теста на беременность перед началом лечения;

* Гормональные контрацептивы не могут выступать единственным методом контрацепции во время лечения бозентаном;

• рекомендуется осуществлять ежемесячное тестирование на беременность во время лечения с целью раннего выявления беременности.

Легочная венооклюзионная болезнь

У пациентов с легочной венооклюзионной болезнью зарегистрированы случаи отека легких при одновременном приеме вазодилататоров (в основном простациклинов). Необходимо рассмотреть возможность ассоциированного облитерирующего заболевания при возникновении признаков отека легких во время приема бозентана у пациентов с ЛАГ. Известно о редкие случаи отека легких у пациентов, ранее принимавших бозентан, и имели подозреваемый диагноз легочной веноокклюзионной болезни.

ЛАГу пациентов с сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Не проводилось никаких конкретных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка. Однако 1611 пациентов (804 из них принимали бозентан и 807 – плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечились в среднем в течение 1, 5 года в плацебо-контролируемом исследовании (исследование АС-052-301/302 [ВКЛЮЧЕННЯ1 и 2]). Указанное исследование продемонстрировало увеличение количества случаев госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4-8 недель лечения бозентаном, что могло бы быть результатом удержания жидкости. В этом исследовании задержка жидкости сопровождалась начальным увеличением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и увеличением количества случаев отека ног. В конце этого исследования не было различий ни в общей госпитализации, вызванной сердечной недостаточностью, ни в отношении летальности среди пациентов, получавших терапию бозентаном и принимавших плацебо. Рекомендуется проводить обследование пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно, если они одновременно страдают от тяжелой систолической дисфункции. При обнаружении указанных признаков рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу существующих диуретиков. До начала терапии бозентаном необходимо учитывать лечение диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости.

ЛАГ, связанная с ВИЧ-инфекцией

Существует ограниченный клинический опыт исследования применения бозентанупациентам из ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, которые принимают антиретровирусные лекарственные средства. Исследования взаимодействия между бозентаном и лопинавир+ритонавир у здоровых добровольцев показали увеличение плазменной концентрации бозентана с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. При назначении бозентана пациентам, которые применяют ингибиторы протеазы роста ритонавира, необходимо тщательно контролировать с особым вниманием переносимость пациентом бозентана, особенно в начале фазы инициации, учитывая риск артериальной гипотензии и осуществлять проверку функции печени. Не может исключаться повышенный долговременный риск печеночной токсичности и гематологических побочных эффектов при применении бозентана в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с ВИЧ-инфекцией, поскольку при взаимодействии препаратов для ее лечения с бозентаном может возникнуть эффект индуцирования бозентана на CYP450, что может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии.

Вторичная ЛАГ относительно хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ)

Безопасность и переносимость бозентана исследована в разведывательном, неконтролируемом 12-недельном исследовании у пациентов со вторичной ЛАГ относительно тяжелого ХОБЛ (стадия III по классификации GOLD). Наблюдалось увеличение минутной вентиляции и снижение насыщения кислородом. Самым частым побочным эффектом была одышка, которая исчезала после прекращения терапии бозентаном.

Применение с другими лекарственными средствами

Одновременное применение бозентана с циклоспорином а противопоказано. Одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо избегать одновременного применения бозентана с ингибитором CYP3A4 и ингибитором CYP2C9.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследования, проведенные на животных, свидетельствуют о репродуктивной токсичности (тератогенное, эмбриотоксическое). Отсутствуют достоверные данные по применению бозентана беременным. Потенциальный риск для людей до сих пор не установлен. Бозентан противопоказан в период беременности.

Применение женщинам репродуктивного возраста

Перед началом терапии препаратом Бозентан Алвоген у женщин репродуктивного возраста необходимо проверить отсутствие беременности, обеспечить соответствующие рекомендации относительно надежных методов контрацепции и начать использование надежной контрацепции. Пациентки, которым назначают препарат, должны знать, что из-за возможных фармакокинетических взаимодействий бозентан может привести к неэффективности гормональных контрацептивов. Таким образом, женщины репродуктивного возраста не должны применять гормональные противозачаточные средства (в том числе пероральные, в виде инъекций, в форме имплантов или через кожу) как единственный метод контрацепции, а также использовать дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При возникновении любых сомнений относительно индивидуального использования контрацептивов для каждой пациентки рекомендуется консультация гинеколога. Несмотря на возможность неэффективности гормональной контрацепции во время лечения бозентаном, а также учитывая риск того, что ЛАГ сильно ухудшается в период беременности, рекомендуется осуществлять ежемесячно тестирование на беременность в течение лечения бозентаном для обеспечения раннего выявления беременности.

Период кормления грудью

Нет информации о попадании бозентана в грудное молоко, поэтому во время терапии препаратом не рекомендуется кормление грудью.

Фертильность

Исследования на животных продемонстрировали тестикулярный эффект. В исследовании исследования влияния бозентана на тестикулярную функцию у пациентов-мужчин с ЛАГ, 8 из 24 пациентов показали сниженную концентрацию сперматозоидов, по сравнению с первоначальным уровнем, по меньшей мере 42% после 3 или 6 месяцев лечения бозентаном. На основании этих выводов и доклинических данных не может быть исключено, что бозентан может оказать негативное влияние на сперматогенез у мужчин. У детей мужского пола не может быть исключено долгосрочное влияние на фертильность после лечения бозентаном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Каких-либо конкретных исследований не было проведено для оценки прямого влияния препарата Бозентан Алвоген на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако прием бозентана может вызывать артериальную гипотензию с симптомами головокружения или обморока, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

ЛАГ

Терапию должен назначать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые

У взрослых пациентов лечение бозентаном начинают с дозы 62, 5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем дозу увеличивают до поддерживающей – 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации можно применить при восстановлении применения бозентана после прерывания лечения.

Действия в случае клинического ухудшениялаг

В случае клинического ухудшения (например, уменьшение при 6-минутном тесте ходьбы, по меньшей мере на 10% по сравнению с предыдущими результатами исследований), несмотря на применение бозентана в течение по крайней мере 8 недель (целевой дозы по меньшей мере в течение 4 недель), должны быть рассмотрены альтернативные методы лечения. Однако некоторые пациенты, которые не показывают никакой реакции после 8 недель лечения бозентаном, могут положительно реагировать после дополнительных от 4 до 8 недель лечения.

В случае позднего клинического ухудшения, несмотря на лечение бозентаном (после нескольких месяцев лечения) необходимо произвести повторную оценку лечения. Некоторые пациенты не реагируют хорошо на дозировку 125 мг бозентана 2 раза в сутки, однако могут немного улучшить их способность к физической нагрузке, когда доза увеличивается до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо провести тщательную оценку соотношения пользы/ риска такого применения препарата, учитывая, что дозировку влияет на гепатотоксичность.

Прекращение лечения

Существует ограниченный опыт внезапного прекращения применения бозентана пациентам с ЛАГ. Никаких признаков острого обратимого действия не наблюдалось. Однако, чтобы избежать возможного возникновения вредного клинического ухудшения через потенциальный эффект обратимой действия, следует применять снижение дозы постепенно (уменьшить дозу вдвое в течение от 3 до 7 дней). Рекомендуется осуществление усиленного мониторинга в течение периода прекращения приема.

Прекращение приема бозентана необходимо осуществлять постепенно при одновременном введении альтернативной терапии.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Лечение назначает и контролирует только врач, имеющий опыт лечения системного склероза.

Взрослые

Лечение бозентаном нужно начинать с дозы 62, 5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивать дозу до поддерживающей – 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации можно применить для повторного введения бозентана после прерывания лечения.

Контролируемый клинический опыт исследования с этими симптомами ограничен 6 месяцами.

Нужно постоянно оценивать реакцию пациента на лечение и необходимость продолжения терапии, провести тщательную оценку соотношения пользы/риска применения препарата, учитывая влияние дозировки на гепатотоксичность.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение бозентана противопоказано больным дисфункцией печени от умеренной до тяжелой степени. Не нужно осуществлять регулирование дозы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс A по шкале Чайлда - пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не нужно осуществлять регулирование дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Не нужно осуществлять регулирование дозы у пациентов, находящихся на диализе.

Пациенты пожилого возраста

Не нужно осуществлять регулирование дозы у пациентов в возрасте от 65 лет.

Способ применения

Таблетки принимают внутрь утром и вечером, независимо от еды, запивая водой.

Дети.

Легочная артериальная гипертензия

Показатели фармакокинетики у пациентов детского возраста свидетельствуют о том, что концентрации бозентану в плазме крови у детей с легочной артериальной гипертензией в возрасте 1-15 лет в среднем были ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышались с увеличением дозы босентану более 2 мг/кг массы тела или с увеличением частоты приема препарата с двух до 3 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Считается, что увеличение дозировки или частоты приема препарата не приведет к дополнительной клинической пользы.

Учитывая данные результаты исследования фармакокинетики при применении препарата у детей в возрасте от 1 года, рекомендованной начальной и поддерживающей дозой является по 2 мг/кг утром и вечером.

У новорожденных с персистирующей легочной артериальной гипертензией новорожденных преимущества применения бозентана не наблюдалось на фоне стандартного лечения. Никаких рекомендаций по дозировке дать нельзя (см. разделы «Фармакодинамика» и «фармакокинетика»).

Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев

Данные по безопасности и эффективности применения препарата пациентам в возрасте до 18 лет отсутствуют. Фармакокинетические данные для бозентана у детей раннего возраста отсутствуют.

Передозировка.

Бозентан назначают в виде разовой дозы до 2400 мг для здоровых добровольцев и до2000 мг в сутки на протяжении 2 месяцев пациентам с другими заболеваниями, чем легочная гипертензия. Самой распространенной неблагоприятной реакцией была головная боль от легкой до умеренной степени.

Передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, что требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы. В период постмаркетингового исследования сообщалось о передозировке 10000 мг бозентаном у пациента-подростка мужского пола. Зафиксированы таки симптомы: тошнота, рвота, головокружение, повышенная потливость и затуманенное зрение. Он полностью выздоровел за 24 часа благодаря поддержанию артериального давления. Бозентан не удаляется с помощью диализа.

Побочные реакции.

В исследованиях, проведенных по различным терапевтическим показаниям, в общей сложности 2486 пациентов получали бозентан в суточных дозах в диапазоне от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Средняя продолжительность лечения составляла 45 недель. Побочные реакции проявлялись в меньшей мере у 1% пациентов, принимавших бозентан, с частотой минимум на 0, 5 % больше, чем в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (11, 5 %), отек/задержка жидкости (13, 2 %), Тест на нарушение функции печени (10, 9 %) и анемия/снижение гемоглобина (9, 9 %).

Лечение бозентаном было связано с дозозависимым увеличением в аминотрансферазе печени и снижением концентрации гемоглобина.

Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях и после прекращения применения бозентану, указаны в соответствии с такой классификацией частоты их возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В пределах каждой частотной группировки побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести. Нет клинически значимых различий побочных реакций между общим набором данных и утвержденными указаниями.