БОТОКС порошок 100 ОД-Аллерган

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 100 ОД-Аллерган
Порошок, 200 ОД-Аллерган

Порошок, 100 ОД-Аллерган

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Форма товара

Порошок для приготування розчину для ін’єкцій

Условия отпуска

за рецептом

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16656/01/01

Дата последнего обновления: 29.07.2020

Характеристика

  • Беременность и кормление грудью: Немає достатніх даних щодозастосування ботулінічного токсину типу А вагітним жінкам.Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.Потенційний ризик для людини невідомий.Препарат БОТОКС® не застосовують вагітним жінкам,що планують вагітність та невикористовують контрацептиви.
  • Дети: Безпека та ефективність застосування препарату БОТОКС® для лікування певних показань не була встановлена для дітей і підлітків, вік яких менше зазначеного в таблиці 13.
  • Заявитель: Аллерган Фармасьютікалз Ірландія
  • Несовместимость: Оскільки вивчення сумісності не проводилося,цей препарат не слід змішувати з іншимилікарськими засобами.
  • Особые предостережения: Відповідно до інструкцій слід виконувати відновлення у флаконі та приготування шприца над спеціальною щільною паперовою серветкою для запобігання протіканням.
  • Передозировка: Випадкипроковтування препарату БОТОКС® невідомі.
  • Побочные реакции: Таблиця 26
  • Индикация: Лікування неврологічних розладів:
  • Противопоказания: •        ГіперчутливістьдоботулінічноготоксинутипуАабобудь-якогоіншогокомпонентапрепарату;
  • Регистрационное удостоверение: UA/16656/01/01
  • Срок действия регистрационного удостоверения: 26.04.2023
  • Состав: 1 флакон містить ботулінічного токсину типу А (від Clostridium botulinum) 100 одиниць-Аллерган
  • Торговое наименование: БОТОКС® КОМПЛЕКС БОТУЛІНІЧНОГО ТОКСИНУ ТИПУ А (ВІД CLOSTRIDIUM BOTULINUM)
  • Условия отпуска: за рецептом
  • Фармакологическая группа: Міорелаксанти із периферичним механізмом дії. Ботулінічний токсин.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

БОТОКС®

КомплексботулінічноготоксинутипуА(відClostridiumbotulinum)

 

BOTOX®

Complex of Botulinum Toxin TypeA (fromClostridium botulinum)

 

Склад:

діюча речовина:ботулінічний токсин типу А(відClostridiumbotulinum);

1флакон містить ботулінічного токсину типу А(відClostridiumbotulinum) 100або200одиниць-Аллерган;

допоміжні речовини: людський альбумін,натрію хлорид.

 

Лікарськаформа.Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:порошок білого кольору.

 

Фармакотерапевтичнагрупа. Міорелаксанти із периферичним механізмом дії.Ботулінічний токсин.

Код ATXМ03АХ01.

 

Фармакологічнівластивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ботулінічний токсин типу А блокує периферичне виділення ацетилхоліну у пресинаптичних холінергічних нервових закінченнях шляхом розщепленняSNAP-25,невід’ємної частини зв’язування та виділення ацетилхоліну везикулами,розташованими у нервових закінченнях.

Фармакодинамічний ефект

Після ін’єкції відбувається первинне швидке зв’язування токсину поверхневими рецепторами певних клітин.Після цього відбувається передача токсину через мембрану плазми задопомогою опосередкованого рецепторами ендоцитозу. Потім токсин виділяється у цитозоль. Останній процес супроводжується поступовим уповільненням виділення ацетилхоліну, клінічні ознаки проявляються упродовж2–3 днів, максимальний ефект можна побачитичерез5–6 тижнів після ін’єкцій. Клінічні данідоводять, що препарат БОТОКС® зменшує біль та нейрогенне запалення, а також підвищує поріг больової чутливості шкіри до тепла в дослідженні потрійної сенсибілізації, викликаної капсайцином.

Відновлення після внутрішньом’язової ін’єкції відбувається упродовж12тижнів,оскільки нервові закінчення відростають і відновлюють зв’язок із кінцевою пластинкою.Після підшкірної ін’єкції,коли метою є пахвові потові залози,у пацієнтів,яким ввели50одиниць-Аллерган у кожну пахву,ефект після першої ін’єкції триваєв середньому7,5місяців.Однак у27,5 %пацієнтів ефект спостерігався протягом1року та більше.

Відновлення симпатичних нервових закінчень,що іннервують потові залози,після підшкірної ін’єкції препарату не вивчалося.

Внаслідок внутрішньої ін’єкції в детрузор препарат БОТОКС® діє на еферентні шляхи діяльності детрузора шляхом стримування вивільнення ацетилхоліну. Також препарат БОТОКС® може стримувати аферентні нейротрансмітери і сенсорні шляхи.

 

Клінічнаефективністьтабезпека.

НЕВРОЛОГІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Фокальна спастичність нижніх кінцівок після перенесеного інсульту.

Було проведено 3-фазове подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване мультицентрове клінічне дослідження за участю дорослих пацієнтів після перенесеного інсульту зі спастичністю нижніх кінцівок, що вразила щиколотку. Загалом були вибірково відібрані 120 пацієнтів для введення препарату БОТОКС® (58 осіб) (загальна доза – 300 одиниць-Аллерган) або плацебо (62 осіб). У дослідженнібрали участь виключнопредставники японської національності з показником ≥3 замодифікованою шкалою Ешворта (MAS), у яких був інсультза6,5 років до проведення дослідження.

Значне покращення стану м’язів щиколотки за шкалою MAS при застосуванні препаратуБОТОКС®в порівнянні з плацебо спостерігалося в первинній кінцевій точцівідносно базового рівня, що розраховувалось за площеюпід кривою (AUC), а також під час індивідуальних відвідувань після ін’єкції через 4, 6 і 8 тижнів. Частка респондентів (пацієнти з покращенням щонайменше на 1 пункт) також була значно більшою, ніж у групі плацебо.

Препарат БОТОКС® був також пов’язаний зі значнимпідвищенням функціональної дієздатності (вторинна кінцева точка, без регулювання кратності) за шкалою загального клінічного враження (CGI) порівняно з плацебо. Клінічно достовірне покращення за функціями та швидкістю ходи не було встановлено за шкалою оцінки лікаря (PRS).

Результати3-фазовогодослідженнязазначені нижче.

Таблиця 1

Первинні та вторинні кінцеві точки дослідження ефективності

Показники

БОТОКС®

(58 осіб)

Плацебо

(62 особи)

p-значення

Середні показники AUC

за шкалою MAS

AUC (від 0 дня до 12 тижня)

-8,5

-5,1

0,006

Середня зміна від базового

рівня за шкалою MAS

           Базовий рівень

3,28

3,24

 

           1 тиждень

-0,61

-0,52

0,222

           4 тиждень

-0,88

-0,43

< 0,001

           6 тиждень

-0,91

-0,47

< 0,001

           8 тиждень

-0,82

-0,43

< 0,001

           12 тиждень

-0,56

-0,40

0,240

Частка респондентів*

           1 тиждень

52,6%

38,7%

0,128

           4 тиждень

67,9%

30,6%

< 0,001

           6 тиждень

68,4%

36,1%

< 0,001

           8 тиждень

66,7%

32,8%

< 0,001

           12 тиждень

44,4%

34,4%

0,272

 *Пацієнти з покращенням щонайменше на 1 пункт від базового рівня за шкалою MAS.

Спостерігалась стійка реакція на повторне введення препарату.

 

Хронічна мігрень.

Препарат БОТОКС® блокує вивільнення нейротрансмітерів, пов’язаних із генезом болю.Механізм дії препарату БОТОКС® для послаблення симптомів хронічної мігрені до кінця не визначений. Доклінічні та клінічні фармакодинамічні дослідження припускають, що БОТОКС® пригнічує периферичну сенсибілізацію, таким чином, можливо, також уповільнює основну сенсибілізацію.

Основні результати об’єднаного аналізу ефективності після двох курсів лікування препаратом БОТОКС®, введеного з інтервалом12 тижнів, виявлені у двох клінічних випробуванняхфази 3 у пацієнтів із хронічною мігренню, які впродовж початкового 28-денного періоду мали щонайменше 4 епізоди та ≥ 15 днів головного болю (щонайменше 4 години безперервного головного болю) та щонайменше 50% днів головного болю, що вважаються днями мігрені/ можливої мігрені), наведено в таблиці2.

Таблиця 2

Середня зміна відносно початкового рівня на тиждень 24

БОТОКС®

(688 осіб)

Плацебо

(696 осіб)

p-значення

Кількість днів головного болю

-8,4

-6,6

p<0,001

Кількість днів помірного/сильного головного болю

-7,7

-5,8

p<0,001

Кількість днів мігрені/ можливої мігрені

-8,2

-6,2

p<0,001

% пацієнтів зі зменшенням на 50 % кількості днів головного болю

47 %

35 %

p<0,001

Загальна сукупна кількість годин головного болю у дні головного болю

-120

-80

p<0,001

Частота виникнення епізодів головного болю

-5,2

-4,9

p=0,009

Загальні показники тесту на вплив головного болю (HIT-6)

-4,8

-2,4

p<0,001

Хоча дослідження не були спрямовані на визначення різниці у підгрупах,можна прослідкувати,що ефект від лікування був меншим у підгрупі пацієнтів чоловічої статі(188осіб)та не кавказького типу(137 осіб), ніж у загальній популяції дослідження.

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ СЕЧОВОГО МІХУРА

Ідіопатична гіперактивність сечового міхура.

Було проведено два рандомізованихподвійних сліпихплацебо-контрольованихз паралельними групамимультицентрових дослідження фази3за участю пацієнтів із гіперактивним сечовим міхуром із симптомами нетримання сечі,ургентного та прискореного сечовипускання;тривалість дослідження –24тижні.Було залучено1105пацієнтів,що не мали достатнього адекватного ефекту від застосування хоча б одного антихолінергічного засобу(недостатня реакція на лікування або неприйнятні побічні ефекти).Ці пацієнти були рандомізовані у групи для отримання препарату БОТОКС®, 100одиниць-Аллерган (557 осіб)або плацебо (548 осіб). 

В обох дослідженнях значні покращенняу порівнянні з плацебо в основній змінній ефективності відноснопочаткового рівня,щовизначавсячастотою епізодів нетримання сечі протягом тижня,спостерігались на користь препарату БОТОКС®,100одиниць-Аллерган,в основний проміжок ефективності на12тижні(5,49у групі БОТОКС®та5,39у групі плацебо),враховуючі відсоток «сухих» пацієнтів.За допомогоюшкали переваг лікування було визначено,що в двох дослідженнях кількість пацієнтів,які мали позитивну реакцію на лікування(їх стан був визначений як «набагато покращився» або «покращився»),була значно більшою у групі,що отримувала БОТОКС®,у порівнянні із групою плацебо.Також у порівнянні із групою плацебо спостерігалося значне покращення таких симптомів,як частота сечовипускання,ургентність позовів до сечовипускання та ноктурія.Об’єм сечовипускання за один акт був також значно більшим.Загаломз2-го тижня спостерігалося значне покращення у пацієнтів із симптомами гіперактивного сечового міхура.

Лікування препаратом БОТОКС® пов’язане зі значним покращенням у порівнянні з групою плацебо за показниками якості життя,обумовленими станом здоров’я,що були виміряні за результатамианкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі(I-QOL),включаючи поведінку ухилення,психологічний вплив і соціальне збентеження,та за результатами анкети Кінга(KHQ-King’sHealthQuestionnaire), а також включаючи вплив нестримання,обмеження ролі,обмеження соціальної активності,фізичні обмеження,особистих взаємовідносин,емоцій,сну/енергії,вимірювання важкості психологічної адаптації. 

Не було виявлено суттєвої різниців ефективності після лікування препаратом БОТОКС® між пацієнтами ≥65років та пацієнтами ≤65років.

Результати об’єднаних базових досліджень зазначені в таблиці3.

Таблиця 3.

Первинні та вторинні кінцеві точки на початку дослідження і відхилення від вихідного рівня в об’єднаних базових дослідженнях

Показники

БОТОКС®

100 одиниць-Аллерган

(557 осіб)

Плацебо

(548 осіб)

p-значення

Частота епізодів нетриманнясечі на день*

Середній базовий рівень

Середня зміна на 2-му тижні

Середня зміна на 6-му тижні

Середня зміна на 12-му тижні

 

 

5,49

-2,85

-3,11

-2,80

 

 

5,39

-1,21

-1,22

-0,95

 

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Відсоток позитивної відповіді на лікування із застосуванням шкали переваг лікування (%)

Тиждень 2

Тиждень 6

            Тиждень 12а

 

 

 

64,4

68,1

61,8

 

 

 

34,7

32,8

28,0

 

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Частота епізодів сечовипускання на день

Кількість

Середній базовий рівень

Середня зміна на 2-му тижні

Середня зміна на 6-му тижні

Середня зміна на 12-муb тижні

 

 

 

11,99

-1,53

-2,18

-2,35

 

 

 

11,48

-0,78

-0,97

-0,87

 

 

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Частота невідкладних позивів до сечовипускання на день

Кількість

Середній базовий рівень

Середня зміна на 2-му тижні

Середня зміна на 6-му тижні

Середня зміна на 12-муbтижні

 

 

 

8,82

-2,89

-3,56

-3,30

 

 

 

8,31

-1,35

-1,40

-1,23

 

 

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Показник якості життя за результатами анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL)

Середній базовий рівень

Середня зміна на 12-муbcтижні

 

 

 

 

34,1

+22,5

 

 

 

 

34,7

+6,6

 

 

 

 

 

<0,001

Показник якості життя за результатами анкети Кінга (KHQKingsHealthQuestionnaire): Обмеження ролі

Середній базовий рівень

Середня зміна на 12-муbcтижні

 

 

 

 

65,4

-25,4

 

 

 

 

61,2

-3,7

 

 

 

 

 

<0,001

Показник якості життя за результатами анкети Кінга (KHQ): Обмеження соціальної активності

Середній базовий рівень

Середня зміна на 12-муbcтижні

 

 

 

 

44,8

-16,8

 

 

 

 

42,2

-2,5

 

 

 

 

 

<0,001

*Відсоток «сухих» пацієнтів(без нетримання)на тижні12становив27,1%у групіпрепаратуБОТОКС® та8,4%у групі плацебо.Зменшення випадків нетримання на75%та50%від базового рівня спостерігалося у46,0%та60,5%у групі препарату БОТОКС® у порівнянні з17,7%та31,0 %у групі плацебо відповідно.

a Первинна кінцева точка.

b Вторинна кінцева точка.

cПопередньо встановлена мінімальна різниця для загального числа(I-QOL)становила+10балів і-5 балів дляKHQ.

 

Середня тривалість відповіді після лікування препаратом БОТОКС®,розрахована на основівимоги пацієнтів на проведення повторного лікування,становила 166 днів (близько 24 тижнів).

Середня тривалість реакції на препарат, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, у пацієнтів,які продовжили брати участь у новому відкритому розширеному дослідженні та отримували тільки БОТОКС®,100 одиниць-Аллерган (438 осіб),становила 212 днів (близько30 тижнів).

Хоча досліджували лише обмеженау кількість пацієнтів<40років(88,8%),не кавказького типу (101 осіб, 9,1%),чоловіків(135 осіб, 12,2%)у двох клінічних дослідженняхфази3,дані цих підгруп були на користь позитивного ефекту від лікування.У чоловіківпорівняно із жінкамичастіше спостерігалися такі побічні ефекти, як затримка сечі,неповне сечовипускання,полакіурія.

Таблиця 4

Результати щодо первинних кінцевих точок та зміни відносно базового рівня у чоловіків у дослідженнях (об’єднані базові дослідження)

Показники

БОТОКС®

100 одиниць-Аллерган

(61 особа)

Плацебо

(74 особи)

p-значення

Частота затримки сечовипускання на день

Кількість

Середній базовий рівень

Середня зміна на 12-му тижні

 

 

 

5,61

-1,86

 

 

 

4,33

-1,23

 

 

 

 

0,612

Відсоток (%) позитивної відповіді на лікування із застосуванням Шкали переваг лікування (користі від лікарського засобу (ТВ)

Тиждень 12

 

 

 

 

 

40,7

 

 

 

 

 

25,4

 

 

 

 

 

0,060

 

Загалом839пацієнтів взяли участь у довготривалому розширеному відкритому дослідженні(738жінок та81чоловік).За всіма кінцевимипоказниками ефективності у пацієнтів спостерігалося стале покращення під час повторного лікування.У підгрупі з345пацієнтів(316жінок і29чоловіків),що дійшли до12тижня3-го циклу лікування,середнє зниження частоти нетримання сечі на день становило-3,07, -3,49, -3,49на тижні12після першого,другого та третього лікування препаратом БОТОКС®, 100одиниць-Аллерган, відповідно.Відповідний відсоток пацієнтів із позитивною відповіддюна лікування зашкалою переваглікування становив 63,6%, 76,9% та 77,3%. В основних клінічних дослідженнях у жодного із 615 пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл.Під час базових дослідженьфази 3 та відкритих розширених досліджень нейтралізуючі антитіла біло виявлено у 0 з 954 пацієнтів (0,0%) при застосуванні препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, та у 3 з 260 пацієнтів (1,2%) після застосуванняпослідовно щонайменше однієї дози 150 одиниць-Аллерган. У одного з цих трьох пацієнтів клінічна користь від застосування препарату спостерігалась і надалі. Порівняноіз загальним числом пацієнтів, яким вводили препарат БОТОКС®, у пацієнтів із виявленими нейтралізуючими антитілами загалом спостерігалась менша тривалість реакції, томупрепарат їм вводився частіше.

Нетримання сечі в результаті нейрогенної гіперактивності детрузора.

Базові клінічні дослідження фази 3

Булопроведено два подвійних сліпихплацебо-контрольованихрандомізованихмультицентрових клінічних дослідженняфази3за участюпацієнтів із нетриманням сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора,у яких спостерігалось або мимовільне сечовипускання,абоїм застосовували катетеризацію.Бувзалучений691пацієнт із пошкодженням спинного мозку або розсіяним склерозом;достатнього ефекту від застосування хоча б одного антихолінергічного засобу учасники дослідження не мали.Ці пацієнти були рандомізовані у групи для отримання200одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® (227 осіб),300одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® (223 особи) або плацебо (241 особа).

В обох дослідженняхфази3значні покращенняу порівнянні з плацебо в первинному аналізі ефективності відноснопочаткового рівня,щовизначавсячастотою епізодів нетримання сечі протягом тижня,спостерігались на користь препарату БОТОКС® (200одиниць-Аллерган та300одиниць-Аллерган)у проміжному аналізі показників ефективності на6-му тижні,враховуючивідсоток «сухих» пацієнтів.Спостерігались значні покращення уродинамічних параметрів,включаючи максимальне збільшення цистометричного об’ємуі зменшення граничного тиску детрузора під час першого мимовільного скорочення.Також спостерігалось значне покращенняпорівняно з плацебоу пацієнтів із нетриманням сечі за специфічними показниками якості життя,обумовленими станом здоров’я,що були виміряні за результатами анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі(I-QOL),включаючи поведінку ухилення,психологічний вплив і соціальне збентеження. Не було продемонстровано додаткових переваг300одиниць-Аллерган у порівнянні з200одиницями-Аллерган препарату БОТОКС®,та більш сприятливий профіль безпеки був продемонстрований застосуванням200одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®.

Результати об’єднаних базових досліджень зазначенів таблиці 5.

Таблиця 5

Первинні та вторинні кінцеві точки та змінивідносно базового рівня

Показники

БОТОКС®,

200 одиниць-Аллерган

(227 осіб)

Плацебо

(241 осіб)

p-значення

Тижнева частота епізодів нетримання сечі *

Середній базовий рівень

Середня зміна на 2-му тижні

Середня зміна на 6-му тижніаСередня зміна на 12-му тижні

 

 

32,4

-17,7

-21,3

-20,6

 

 

31,5

-9,0

-10,5

-9,9

 

 

 

p<0,001

p<0,001

p<0,001

Максимальна цистометрична спроможність (мл)

Середній базовий рівень

Середня зміна на 6-му тижніb

 

 

250,2

+153,6

 

 

253,5

+11,9

 

 

 

p<0,001

Максимальний тиск детрузорапід час першого мимовільного стиснення детрузора (cmH20)

Середній базовий рівень

Середня зміна на 6-муbтижні

 

 

 

51,5

-32,4

 

 

 

47,3

+1,1

 

 

 

 

p<0,001

Загальний показник якостіc, d

Середній базовий рівень

Середня зміна на 6-муb тижні

Середня зміна на 12-му тижні

 

35,37

+25,89

+28,89

 

35,32

+11,15

+8,86

 

 

p<0,001

p<0,001

*Відсоток «сухих» пацієнтів(без нетримання)упродовж6тижня становив37%у групіпрепаратуБОТОКС®, 200одиниць-Аллерган, та9%у групі плацебо.Часткащонайменше75%-гозменшення відносно базового рівня у випадках нетримання сечістановила63%та24%відповідно.Частка50%-гозменшення відносно базового рівнястановила76%та39%відповідно.

a Первинна кінцева точка.

b Вторинна кінцева точка.

cПоказник якості життя за результатамианкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі(I-QOL)становить від0балів(проблематично)до100балів(без проблем).

dПід час базового дослідження попередньо встановлена мінімальна важлива різниця(MID)відноснопочаткового рівня для загального показникаI-QOLстановила8балів на основі оцінки(MID)і приблизностановить від4до11балів для пацієнтів з нейрогенною гіперактивністю детрузора.

 

Середня тривалість реакції пацієнтів на препарат в обох базових дослідженнях, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, становила 256–295 днів (36–42 тижнів) для групи препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, і 92 дні (13 тижнів) длягрупи плацебо.Середня тривалість реакції на препарат, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, у пацієнтів, які продовжили брати участь у новому відкритому розширеному дослідженні та отримували тільки БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган (174 осіб),становила 253 дні (~36 тижнів).

Для усіх кінцевих показників ефективності у пацієнтів спостерігалося стале покращення під час повторного лікування.

Під час базових дослідженьу жодногоіз загальної кількості475пацієнтів із нейрогенною гіперактивністю детрузоране було виявленонейтралізуючих антитіл.У ході розробки препарату (у тому числі відкритого розширеного дослідження) нейтралізуючі антитіла було виявлено у3 з 300 пацієнтів (1,0%) після застосування тільки препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та у 5 з 258 пацієнтів (1,9%) після застосування щонайменше однієї дози 300 одиниць-Аллерган цього препарату. У чотирьох з цих восьми пацієнтів клінічна користь від застосування препарату спостерігалась і надалі. Порівняноіз загальним числом пацієнтів, яким вводили препарат БОТОКС®, у пацієнтів із виявленими нейтралізуючими антитілами спостерігалась менша тривалість реакції,томупрепарат їм вводиличастіше.

Постреєстраційне дослідження

Постреєстраційне плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження було проведено за участю пацієнтів з розсіяним склерозом (РС) та нетриманням сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора, які не могли належним чином контролювати ці захворювання за допомогою лише одного антихолінергічного засобу і яким не здійснювалась катетеризація на базовому рівні. Ці пацієнти були рандомізованів групу БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган (66 осіб), та групу плацебо (78 осіб). 

Значні покращення у порівнянні з плацебо в основній змінній ефективності відносно початкового рівня, щовизначався частотою епізодів нетримання сечі протягом доби, спостерігались на користь препарату БОТОКС®,100 одиниць-Аллерган, на 6 тижні, враховуючи відсоток «сухих» пацієнтів. Також спостерігались значні покращення уродинамічних показників і результатіванкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL), включаючи поведінку ухилення, психологічний вплив і соціальне збентеження.

Результати постреєстраційного дослідження зазначено в таблиці6.

Таблиця 6

Первинні та вторинні кінцеві точки та зміни відносно базового рівня в постреєстраційному дослідженнізастосуванняпрепарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, у пацієнтів з розсіяним склерозом, яким не здійснювалась катетеризація на базовому рівні 

 

Показники

 

 

БОТОКС®

100 одиниць-Аллерган

(66 осіб)

 

 

 

... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ 

 

 

... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ 

 

 

... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ 

 

 

... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ ... ... .. ...... ... ........ ... .............. ........ 

 

Плацебо

(78 осіб)

 

 

p-значення

Добовачастота епізодів нетримання сечі *

Середній базовий рівень

Середня зміна на 2-му тижні

Середня зміна на 6-му тижніa

Середня зміна на 12-му тижні

 

 

4,2

-2,9

-3,3

-2,8

 

 

4,3

-1,2

-1,1

-1,1

 

 

 

p<0,001

p<0,001

p<0,001

Максимальна цистометрична спроможність (мл)

Середній базовий рівень

Середня зміна на 6-му тижніb

 

 

24,4

+127,2

 

 

245,7

-1,8

 

 

 

p<0,001

Максимальний тиск детрузора під час першого мимовільного стиснення детрузора (cmH20)     

Середній базовий рівень

Середня зміна на 6-му тижніb

 

 

 

35,9

-19,6

 

 

 

36,1

+3,7

 

 

 

 

p=0,007

Загальний показник якості життя при нетриманні сечіc,d

Середній базовий рівень

Середня зміна на 6-му тижніb

Середня зміна на 12-му тижні

 

 

32,4

+40,4

+38,8

 

 

34,2

+9,9

+7,6

 

 

 

p<0,001

p<0,001

*Відсоток «сухих» пацієнтів (без нетримання) упродовж 6 тижня становив53,0%у групі препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, та 10,3%у групі плацебо.

a Первинна кінцева точка.

b Вторинна кінцева точка.

cПоказник якості життя за результатами анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL) становить від 0 балів (проблематично) до 100 балів (без проблем).

dПопередньо встановлена мінімальна важлива різниця (MID) для загального показника I-QOL становила 11 балів на основі оцінки (MID) і приблизно становить від 4 до 11 балівдля пацієнтів з нейрогенною гіперактивністю детрузора.

Середня тривалість реакціїна препарат в цьому дослідженні,розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, становила362дні(~52 тижні)для групи препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган,та 88днів(~13 тижнів)для групи плацебо.

 

РОЗЛАДИ ШКІРИ ТА ПІДШКІРНОЇ КЛІТКОВИНИ

Первиннийгіпергідрозпахвовихзападин.

Подвійне сліпе клінічне мультицентрове дослідження проводилося за участю пацієнтів зі стійким двобічним первинним пахвовим гіпергідрозом,у яких,за даними гравіметричних вимірювань,у кожній пахві у спокійному стані мимоволі виділялося не менше50мг поту за5хвпри кімнатній температурі. 320пацієнтів були рандомізованіудві групи,одна з яких отримувала50одиниць-Аллерган препарату (242 особи),а друга (78 осіб) – плацебо.Пацієнти продемонстрували зменшення пахвового потінняпорівняно з початковими данимина50%.За4тижні після ін’єкції цей відсоток становив у групі (первинна кінцева точка),яка отримувала препарат, 93,8 %порівняно з групою плацебо,де цей відсоток становив35,9% (р<0,001).Відсоток респондентів у групі пацієнтів,якимвводили БОТОКС®,продовжував бути значно вищим(р<0,001),ніж угрупіплацебо,протягом усьогоперіоду після лікування до16тижнів.

Подальше відкрите дослідження зареєструвало 207 пацієнтів,які пройшли до3курсів лікування препаратом.Часткаклінічної реакції на 16-му тижні після першої (287 осіб), другої (123 особи) і третьої (30 осіб) ін’єкції становила 85,0%, 86,2% і 80% відповідно.

Середня тривалість ефекту, визначена на підставі комбінованого однодозового та відкритого тривалого випробування, становила 7,5 місяцяпісля першого курсу, однак для 27,5% пацієнтів тривалість ефекту становила 1 рік і більше.

Наявний невеликий досвід клінічнихдосліджень застосування препарату БОТОКС® дітямвіком від12до18років з первинним гіпергідрозом пахвових западин. У СШАпроведено одноразовеоднорічненеконтрольованез повторюваною дозоюдослідження з безпекиза участюпедіатричних пацієнтіввіком від12до17років (144 особи)із сильним первиннимгіпергідрозом пахвових западин.Учасниками були переважно жінки(86,1 %)та пацієнти кавказького типу(82,6 %).Учасниці отримали лікування у дозі50одиниць-Аллерган у кожну пахвову западину з загальною дозою100одиниць-Аллерган за весь період лікування. Однакніякихдослідженьщодовизначення дозидляпідлітків не було проведено,таким чином, ніяких рекомендацій щодо дозування не може бути надано.Ефективність та безпеказастосуванняпрепарату БОТОКС®для даноїгрупи не були остаточно встановлені.

Вертикальнізморшкиміжбровами(глабелярнізморшки).

У клінічному дослідженіпацієнтам(537 осіб) з вертикальними зморшками між бровами(глабелярними зморшками) (від помірно до значно виражених)при максимальному насупленніін’єкції препарату значно зменшили вираженістьтакихзморщок на термін до4місяців,що було визначено спеціальною оцінкою вираженості глабелярних зморщок при максимальному насупленні та загальноюсамооцінкою змінсвогозовнішнього вигляду.Жодні клінічні показники не включали об’єктивноїоцінки психологічного впливу.Через30днів після ін’єкціїпрепарату80%пацієнтів (325 із 405 осіб) відповілина лікування(повна відсутність або незначна вираженість при максимальному насупленні)порівняно з3%пацієнтів (4 зі 132 осіб),якіотрималиплацебо.Водночас89%пацієнтів (362 із 405 осіб),які пройшли лікування препаратом,відчули помірнеабо значне покращення порівняно з7%пацієнтів (9/132),якіотрималиплацебо.

Ін’єкції препарату БОТОКС® також значно зменшили вираженість глабелярних зморщок у стані спокою. 39%пацієнтів (210 із 537 осіб) мали глабелярні зморшки від помірних до значних у стані спокою(15%не мали зморщок у стані спокою).З них74%пацієнтів (119 зі 161 особи),які пройшли лікування препаратом БОТОКС®,відповіли на лікування(повна відсутність або незначна вираженість)через30днів після ін’єкції порівняно з20%пацієнтів (10 із 49осіб) групиплацебо.

Наявні обмежені клінічні даніфази3щодо застосування препарату БОТОКС® пацієнтам,віком понад65років(6%суб’єктів(32 із 537). Ефективністьпрепаратубула меншою для цієї вікової групи.

Зморшки у формі«гусячих лапок»

У дослідженні взяли участь 1362 пацієнти з помірною та тяжкою формою зморщок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці (445 осіб, дослідження № 191622-098) або також з помірною та тяжкою формою глабелярних зморщок, при максимальному насупленні (917 осіб, дослідження № 191622-099).

Ін’єкції препарату БОТОКС® значно зменшили тяжкість зморщок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці в порівнянні з плацебо у всіх контрольних точках (р <0,001) на термін до 5 місяців. Це було визначено за часткою пацієнтів, у яких зморшки були відсутні або були помірної тяжкості за шкалою оцінки вираженості зморщок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці при проведенні 2 базових досліджень: до 150 дня (завершення дослідження) у Дослідженні № 191622-098 та на 120 день (завершення першого циклу лікування в Дослідженні № 191622-099). При оцінціяк дослідником, так і пацієнтом, на базовому рівні співвідношення пацієнтів без зморщок абозморщок помірної тяжкості за шкалою оцінки вираженості зморщок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці було на користь пацієнтів з помірною тяжкістю таких зморщок у порівнянні з пацієнтами з тяжкою формою таких зморщок.У таблиці7 наведено результати на 30 день, первинна контрольна точка оцінки ефективності.

У Дослідженні № 191622-104 (доповнення до Дослідження №191622-099) 101 пацієнт, попередньо відібраний в групу плацебо, був відібраний для першої ін’єкції 44 одиниць-Аллерган. Пацієнти групи введенняпрепаратуБОТОКС® мали статистичнозначнуперевагу на первинній контрольній точці оцінки ефективності в порівнянні зпацієнтами групиплацебо на 30 день після ін’єкції. Швидкість реакції була схожоюз групою введення 44 одиниць-Аллерган на 30 день після першої ін’єкції в Дослідженні №191622-099. Всього 123 пацієнти пройшли 4 курси введення 44 одиниць-АллерганпрепаратуБОТОКС®у комбінованомулікуваннізморщоку формі«гусячих лапок» та глабелярних зморщок.

Таблиця 7

30-й день: Оцінка дослідником і пацієнтом зморщок у формі«гусячих лапок» приширокійпосмішці – співвідношення респондентів (% пацієнтів без зморщок або зізморшками помірної тяжкості у формі«гусячих лапок»)

 

Клінічне дослідження

Доза

БОТОКС®

Плацебо

БОТОКС®

Плацебо

Оцінка дослідником

Оцінка пацієнтом

191622-098

24 одиниці-Аллерган
(зморшки у формі«гусячих лапок»)

66,7%*

(148/222)

6,7%

(15/223)

58,1%*

(129/222)

5,4%

(12/223)

191622-099

24 одиниці-Аллерган
(зморшки у формі«гусячих лапок»)

 

54,9%*

(168/306)

3,3%

(10/306)

45,8%*

(140/306)

3,3%

(10/306)

 

44 одиниці-Аллерган
(24 одиниці, зморшки у формі«гусячих лапок»;
20 одиниці-Аллерган, глабелярні зморшки)

59,0%*

(180/305)

3,3%

(10/306)

48,5%*

(148/305)

3,3%

(10/306)

*p <0,001 (БОТОКС® порівняноз плацебо)

 

Заоцінкою пацієнтівпокращення відноснобазового рівня виглядузморщок у формі«гусячих лапок» приширокійпосмішці в групі БОТОКС® (24 одиниці-Аллерган і 44 одиниці-Аллерган) у порівнянні з плацебо спостерігалось на 30 день, а такожу всіх контрольних точках після кожного курсу лікування в обох базових дослідженнях (р <0,001).

Лікування препаратом БОТОКС®(24 одиниці-Аллерган) також значно послабилоступінь тяжкостізморщок у формі«гусячих лапок»в стані спокою. 63% пацієнтів (330 з 528 осіб) мали помірну або тяжкуступіньзморщок у формі«гусячих лапок»в стані спокою на початку дослідження. З них у 58% пацієнтів (192 з 330 осіб) групи БОТОКС® спостерігалась позитивна реакція на лікування (немає зморщок абонаявні зморшкипомірної тяжкості) через тридцять днів після ін'єкції у порівнянні з 11 пацієнтів % (39 з 352 осіб) у групі плацебо.

За шкалою самостійної оцінкизморщок (FLO-11) на першій контрольній точці(30 день) (р <0,001) і на всіх наступних контрольних точках в обох базових дослідженнях, покращення самооцінки та привабливості також спостерігались в групі БОТОКС® (24 одиниці-Аллерган і 44 одиниці-Аллерган) у порівнянні з плацебо.

У базових дослідженнях 3,9% пацієнтів (53 з 1362 осіб) буливіком понад 65 років.Відповідь на лікування пацієнтів цієї вікової групи оцінювалась дослідником та спостерігалась у 36% пацієнтів (на 30-й день) групи БОТОКС® (24 одиниці-Аллерган і 44 одиниці-Аллерган). При аналізіу групах за віком(≤50 років і >50 років) обидві групи продемонстрували статистичнозначнепокращення в порівнянні з плацебо.Відповідь на лікування в групі БОТОКС® 24 одиниць-Аллерган, за оцінкою дослідника, була меншоюу пацієнтіввіком>50 років, ніжу пацієнтів віком ≤50 років (42,0% і 71,2% відповідно).

В ціломувідповідь напрепарат БОТОКС® для лікуваннязморщок у формі«гусячих лапок» приширокій посмішці була меншою (60%),ніж при лікуванні глабелярних зморщок при максимальному насупленні (80%).

У 916 пацієнтів (517 пацієнтів у групі введення 24 одиниць-Аллерган і 399 пацієнтів у групі введення 44 одиниць-Аллерган), якимзастосовували БОТОКС

®

, було взято зразки для аналізу на утворення антитіл. У жодного з пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл.

Зморшки на лобі

У дослідженні взяли участь 822 пацієнти з помірною або тяжкою формою зморщок на лобі та глабелярних зморщок при максимальному насупленні, окремо (254 пацієнти, дослідження 191622-142) чи з помірною або тяжкою формою зморщок у формі «гусячих лапок»при максимальній посмішці (568 пацієнтів, дослідження 191622-143). Вони були включені в основну групу пацієнтів для аналізу первинних і вторинних точок оцінки ефективності. В клінічних дослідженнях корекцію зморщок на лобі виконували одночасно з корекцією глабелярних зморщок.

За оцінкою дослідників і пацієнтів відсоток пацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморщок на лобі при максимальному підніманні брів після ін’єкції препарату

БОТОКС

® був вищим, ніж після застосування плацебо, на 30-й день, первинна точка оцінки ефективності (таблиця 8). Нижче також наведено співвідношення пацієнтів зі зменшенням на 1 бал вираженості зморщок на лобі в стані спокою порівняно з початком дослідження та пацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморщок у верхній частині обличчя при максимальному насупленні.

Таблиця 8

30-й день: Оцінка дослідниками і пацієнтами вираженості зморщок на лобі та зморщок у верхній частині обличчя при максимальному насупленні та в стані спокою

Клінічне дослідження

Точка оцінки ефективності

БОТОКС®

Плацебо

БОТОКС®

Плацебо

Оцінка дослідниками

Оцінка пацієнтами

Дослідження 191622-142

40 одиниць-Аллерган

(20 одиниць-Аллерган зморшки на лобі + 20 одиниць-Аллерган глабелярні зморшки)

Зморшки на лобі при максимальному скороченні м’язівa

94,8%

(184/194)

1,7%

(1/60)

87,6% (170/194)

0,0%

(0/60)

P < 0,0005

P < 0,0005

Зморшки на лобі в стані спокоюb

86,2%

(162/188)

22,4% (13/58)

89,7% (174/194)

10,2% (6/59)

P < 0,0001

P < 0,0001

Дослідження 191622-143

40 одиниць-Аллерган

(20 одиниць-Аллерган зморшки на лобі + 20 одиниць-Аллерган глабелярні зморшки)

Зморшки на лобі при максимальному скороченні м’язівa

90,5%

(201/222)

2,7%

(3/111)

81,5% (181/222)

3,6% (4/111)

P < 0,0005

P < 0,0005

Зморшки на лобі в стані спокоюb

84,1%

(185/220)

15,9% (17/107)

83,6% (184/220)

17,4% (19/109)

p < 0,0001

p < 0,0001

Дослідження 191622-143

64 одиниць-Аллерган

(20 одиниць-Аллерган зморшки на лобі + 20 одиниць-Аллерган глабелярні зморшки + 24 одиниць-Аллерган зморшки у формі «гусячих лапок»)

Зморшки на лобі при максимальному скороченні м’язівa

93,6%

(220/235)

2,7%

(3/111)

88,9% (209/235)

3,6% (4/111)

p < 0,0005

p < 0,0005

Зморшки у верхній частині обличчя при максимальному скороченні м’язівc

56,6%

(133/235)

0,9%

(1/111)

дані відсутні

P < 0,0001

aВідсоток пацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморщок на лобі при максимальному підніманні брів.

bВідсоток пацієнтів зі зменшенням на 1 бал вираженості зморщок на лобі в стані спокою порівняно з початком дослідження.

cВідсоток пацієнтів із реакцією на препарат, визначених як ті ж самі пацієнти ізвідсутністю або помірною вираженістю зморщокна лобі, глабелярнихзморщок тазморщоку формі «гусячих лапок» для кожної зони на обличчі при максимальному насупленні.

 

Ін’єкції препаратуБОТОКС® значно зменшили вираженістьзморщок на лобі при максимальному підніманні брів порівняно з плацебо строком до 6 місяців (p<0,05): оцінювалось за відсоткомпацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморщокна лобі при максимальному підніманні брів в обох базових дослідженнях; до 150 дня в дослідженні 191622-142 (21,6% після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0% після плацебо) та до 180 дня в дослідженні 191622-143 (6,8% після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0% після плацебо).

При одночасному введенні препарату в усі 3 зони в дослідженні 191622-143 (група БОТОКС®, 64 одиниці-Аллерган) ін’єкції препаратуБОТОКС® значно зменшили вираженістьглабелярних зморщок строком до 6 місяців (5,5% після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0% після плацебо), латеральних зморщок у кутку ока строком до 6 місяців (3,4% після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0% після плацебо) та зморщок на лобі строком до 6 місяців (9,4% після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0% після плацебо).

Загалом протягом 1 року 116 та 150 пацієнтів отримали 3 курси ін’єкцій препаратуБОТОКС® по40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі та 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках) та 64 одиниці-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі, 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках та 24 одиниці-Аллерган при зморшках у формі «гусячих лапок»), відповідно. Показники покращення реакції на препарат для зморщок на лобі були схожими під час усіх курсів ін’єкцій.

За шкалою самостійної оцінки зморщок (FLO-11) покращення самосприйняття пацієнтами зморщок на лобі, зовнішнього вигляду як для свого віку та привабливості було достовірно (p<0,001) більшим у пацієнтів після ін’єкції препарату БОТОКС® у дозі 40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі та 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках) та 64 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі, 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках та 24 одиниці-Аллерган при зморшках у формі «гусячих лапок») порівняно з плацебо у первинній точці оцінки ефективності на 30-й день у дослідженнях 191622-142 та 191622-143.

Згідно зі шкалоюзадоволення зморшками на обличчі (FLSQ), у 78,1% (150 з 192) пацієнтів в дослідженні 191622-142 та 62,7% (138 з 220) в дослідженні 191622-143 спостерігалось покращення самовідчуття та емоційного стану (за такими показниками, як поганий зовнішній вигляд як для свого віку, самовідчуття, втомленість вигляду, почування себе нещасним, роздратований вигляд) після ін’єкції препаратуБОТОКС®40 у дозі одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі та 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках) порівняно з пацієнтами після ін’єкції плацебо 19,0% (11 з 58) в дослідженні 191622-142 та 18,9% (21 з 111) в дослідженні 191622-143 на 30 день (p<0,0001 в обох дослідженнях).

Згідно з цією ж шкалою, 90,2% (174 з 193) пацієнтів у дослідженні 191622-142 та 79,2% (175 з 221, 40 одиниць-Аллерган) або 86,4% (203 з 235, 64 одиниці-Аллерган) в дослідженні 191622-143 повідомили про те, що вони були дуже задоволені/ здебільшого задоволені після ін’єкції препаратуБОТОКС® у дозі40 одиниць-Аллерган або 64 одиниці-Аллерган порівняно з пацієнтами після ін’єкції плацебо (1,7% [1 з 58], 3,6% [4 з 110] в дослідженні 191622-142 та дослідженні 191622-143 відповідно), у первинній точці оцінки на 60 день за шкалою FLSQ

(p < 0,0001 в обох дослідженнях).

В базових дослідженнях 3,7% (22 з 587) пацієнтів були віком понад 65 років. За оцінкою дослідників реакція на препарат в цій віковій групі спостерігалась у86,7% (13 з 15) (на 30-й день) після ін’єкції препаратуБОТОКС®порівняно з 28,6% (2 з 7) пацієнтів після ін’єкції плацебо.Реакція на препарат в групі БОТОКС®була подібною до реакціїу пацієнтів із загальної групи, але статистична достовірність не була досягнута та важко зробити порівняння із плацебо з огляду на малу кількість пацієнтів.

Фармакокінетика

Загальні властивості діючої речовини

Дослідження розподілу,проведені на тваринах,показали повільну дифузію125І-комплексу нейротоксину ботуліну А у литковий м’яз після ін’єкції,потім швидкий системний метаболізм та виділення із сечею.Кількість міченого ізотопом матеріалу у м’язі зменшувалася з періодом напіввиведення приблизно10годин.У місці ін’єкції радіоактивність була обмежена великими молекулами протеїну,а у плазмі – малими молекулами,що свідчить про швидкий системний метаболізм субстрату.Упродовж24годин після введення дози60%радіоактивності було виведено з сечею.Токсин,імовірно,метаболізується протеазами та молекулярними компонентами,які рециркулюють звичайними шляхами метаболізму.

Класичні дослідження абсорбції,розподілу,біотрансформації та виведення активної субстанції не проводилися через природу цього препарату.

Властивості при застосуванні у пацієнтів

Вважається,що відбувається незначне системневсмоктуванняпрепарату БОТОКС® при застосуванні у терапевтичних дозах.Клінічні дослідження із використанням моноволоконної електроміографічної техніки показали збільшення електрофізіологічної нервово-м’язової активності у м’язах,віддалених від місця ін’єкції,без будь-яких клінічних симптомів.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження репродуктивності

Коли вагітнимтваринам вводили внутрішньом’язово БОТОКС® впродовж періоду органогенезу, показники за шкалоюNOAEL (доза, при якій не спостерігається побічна реакція) становили 4–0,125 одиниць/кг. Повідомлялось про вищі дози, пов’язані із зменшенняммаси тіла плода та/або уповільненою осификацією та викиднями у кролів.

Фертильність та репродуктивність

Відносно репродуктивної функції при внутрішньом’язовому введенні препарату БОТОКС®токсичною була доза 4 одиниці-Аллерган/кгдля самців щурів та 8 одиниць/кгдля самиць щурів. Підвищені дози були пов’язані із затримкою фертильності пропорційнодозбільшення доз. Хоча траплялися випадки ненастання запліднення, жодної побічної реакції відносно кількості або живучості ембріонів не виявлено.

Інші дослідження

Додатково до дослідження репродуктивної токсичності проводилисьтакі доклінічні дослідження щодо безпеки препарату БОТОКС®: гостра токсичність, токсичність повторної ін’єкції, місцева переносимість, мутагенність, антигенність, сумісність з кров’ю людини. Ці дослідження не виявили значної загрози для людини призастосуванні увідповідних клінічних дозах. Максимальна рекомендована доза для людини на один курс лікування становить 300 одиниць-Аллерган (що відповідає 6 одиницям-Аллерган/кгдля особиз масою тіла 50 кг). Зареєстрована внутрішньом’язова летальна дозаLD-50 утварин становить 39 одиниць-Аллерган/кг.

Системна токсичність не спостерігалась під час одноразової внутрішньодетрузорної ін’єкції <50 одиниць-Аллерган/кг препарату БОТОКС® утварин. Через 9 місяців інтрадетрузорного дослідження повторної дози (4 ін’єкції) спостерігався птоз при дозі 24 одиниці-Аллерган/кг та летальні випадки при дозі 24 одиниці-Аллерган/кг та більше. Дегенерація/регенерація міофібри спостерігалась в скелетному м’язі тварин при дозі 24 одиниць-Аллерган/кг та більше. Ці міопатичні зміни вважаються вторинними ефектами системного впливу. Доза в 12 одиниць-Аллерган/кг перевищує в три рази клінічно рекомендовану дозупрепаратуБОТОКС® у 200 одиниць-Аллерган для нетримання сечі в результаті нейрогенної гіперактивності детрузора (дляпацієнтаз масою тіла 50 кг).

 

Клінічніхарактеристики.

Показання.

Лікування неврологічних розладів:

фокальна спастичність, пов’язана з динамічною деформацією стопи внаслідок спастичності,у дітейвіком від двох років, які перебувають на амбулаторному лікуванніцеребрального паралічу;

фокальна спастичність зап’ястя і рукиу дорослих пацієнтів після перенесеного інсульту;

фокальна спастичність щиколоткиу дорослих пацієнтів після перенесеного інсульту(див. розділ«Особливі заходи безпеки»);

блефароспазм, геміфаціальний спазм і пов’язана з ними фокальна дистонія;

цервікальна дистонія (спастична кривошия);

•послаблення симптомівхронічної мігрені (головний біль протягом ≥15 днів на місяць, з яких принаймні 8 днів з мігренню) удорослихпацієнтів з неналежною реакцією або непереносимістю профілактичних засобів проти мігрені (див. розділ«Особливі заходи безпеки»).

Лікування порушень функцій сечового міхура:

ідіопатична гіперактивність сечового міхураіз симптомами нетримання сечі, ургентного сечовипускання та підвищеної частоти сечовипускань у дорослих, які недостатньо реагують або не переносять антихолінергічні лікарські засоби;

•нетримання сечі у дорослих пацієнтів знейрогенною гіперактивністю детрузора при нейрогенному сечовому міхурі, що є наслідком стійкого ушкодження суб-цервікального (шийного) відділу спинного мозку або розсіяного склерозу.

Лікування розладів функції шкіри і суміжних з нею органів:

•           стійка, тяжка формапервинногогіпергідрозу пахвових западин, що перешкоджає соціалізації та не піддається місцевому лікуванню;

•           для тимчасового покращення зовнішнього вигляду, коли різка вираженість нижчезазначених зморщок має сильний психологічний вплив на дорослого пацієнтавіком до 65 років:

Ø вертикальні зморшки між бровами(від помірних до значно виражених)при максимальному насупленні(глабелярні зморшки)та/або

Ø помірна або тяжка формалатеральних зморщок у кутку ока (зморшки у формі«гусячих лапок») приширокій посмішці та/або

Ø помірна або тяжка форма зморщок на лобі при максимальному підніманні брів.

 

Протипоказання.

•        ГіперчутливістьдоботулінічноготоксинутипуАабобудь-якогоіншогокомпонентапрепарату;

•          міастеніягравісабосиндромомІтона-Ламберта(дляусуненнявертикальнихзморщокміжбровами(глабелярнізморшки)удітей(вікомдо18років)тапацієнтівлітньоговіку(понад65років);

•        наявнийінфекційнийпроцесумісцізапланованоїін’єкції.

 

Порушення функції сечового міхура:

•       наявна на момент лікування інфекціясечовивідних шляхів;

•       гостразатримка сечовиділення на момент лікування у пацієнтів,які не застосовують катетеризацію на регулярній основі;

•       у пацієнтів,які не хочуть та/або не в змозі ініціювати катетеризацію після лікування,якщо необхідно;

•       наявністькаменів у сечовому міхурі.

 

Особливі заходи безпеки.

Одиниці токсину ботуліну одного препаратуне є взаємозамінними з одиницями іншого препарату.Дози, рекомендовані в одиницях-Аллерган, є відмінними від доз інших ботулотоксичних препаратів.

Сліддотримуватисьособливих заходів безпеки під час приготування та введення препарату,а також при інактивації таутилізаціїзалишків невикористаного розчину.

Рекомендовані дози і частота введення препарату БОТОКС® не повинні перевищуватись, оскільки існує ризик передозування, надмірної м’язової слабкості, поширення токсину далі від місця введення і формування нейтралізуючих антитіл. Лікування пацієнтів, яким не вводився препарат раніше, потрібно починати з найнижчої рекомендованої дози для конкретного показання.

Лікарям і пацієнтам необхідно усвідомлювати, що побічні ефекти можуть виникнути, незважаючи на добре перенесені попередні ін'єкції.Тому кожну ін’єкцію необхідно здійснювати з обережністю.Флакон з препаратомпризначений тільки для одноразового використання, а будь-яку кількість невикористаного розчину необхідно утилізувати.

Повідомлялосяпро побічніреакції, що стосуються поширення токсину далеко від місцяін’єкціїі якіінколибули летальними, а у деяких випадках супроводжувалося дисфагією, пневмонією та/або значним знесиленням.Симптоми відповідають механізму дії ботулінічного токсину і реєструвались через декілька годин або декілька тижнів після ін'єкції. Ризик виникненняпобічних реакцій, ймовірно, є найбільшим у пацієнтів з основними і супутніми захворюваннями, які зумовлюють виникненнятаких симптомів, в тому числі у дітей і дорослих, які лікують спастичність і яким вводять високі дози.

Пацієнти, якіотримували терапевтичнідози, можуть відчувати підвищену слабкість м’язів.

Необхідно враховувати співвідношення ризику і користі для кожного окремого пацієнта, перш ніж розпочинати лікування препаратом БОТОКС®.

Про дисфагію також повідомлялося після ін’єкційпоза межамицервікального відділу.

Препарат БОТОКС® слід застосовувати з особливою обережністю та під пильним медичним наглядом пацієнтам із субклінічними та клінічними ознаками порушення нервово-м’язової передачі (наприклад з міастенією гравіс або синдромом Ітона-Ламберта), з ураженням периферичних рухових нейронів (наприклад з боковим аміотрофічним склерозом або руховою нейропатією)або із супутніми неврологічними захворюваннями. Такі пацієнти можуть мати підвищену чутливість допрепарату БОТОКС® навітьутерапевтичних дозах, що може призвести до надмірної слабкості м’язів та підвищеного ризику клінічно виражених системних впливів, включаючи тяжку дисфагію та дихальну недостатність.

Труднощі ковтання і дихання є тяжкими побічними реакціями та можуть призвести до смерті.

Таким пацієнтамтоксин ботуліну необхідно застосовувати під наглядом спеціаліста і тільки тоді, коли переваги від лікування значно перевищують ризик. Пацієнтівз дисфагією та аспірацією в анамнезіпотрібно лікувати особливо обережно.

Пацієнтитаособи, що наглядають за ними, повинні знати, що в разі виникнення порушень ковтання, мовлення або дихання необхідно негайно звернутися за медичною допомогою.

Як і при будь-якому лікуванні, щодає змогу відновити активність малорухомих пацієнтів, таке відновлення у цій категорії пацієнтів повинновідбуватися поступово.

Особливостіанатомії пацієнта та будь-які зміни в ній через попередні хірургічні втручання необхідновивчити до застосування препарату БОТОКС®та уникати ін’єкцій у вразливі анатомічні структури.

Повідомлялося про пневмоторакс, пов’язаний з процедурою ін’єкції, після введення препарату БОТОКС® у ділянкуторакального відділу. З обережністю застосовувати поблизу легенів, особливо верхньої частини легенів.

Серйозні побічні реакції, в тому числі летальні випадки, були зафіксовані у пацієнтів, яким вводили ін’єкції препарату БОТОКС® не за показаннями: безпосередньо в слинну залозу, орально-язиково-глоткову ділянку, стравохід та шлунок. У деяких пацієнтів попередньо були дисфагія та значна слабкість. 

Надходили повідомленняпро поодинокі випадкитяжких реакцій гіперчутливості негайного типу, включаючи анафілаксію, сироваткову хворобу, кропив’янку, набряк м’яких тканин та диспное. Про деякі з цих реакцій повідомлялося після застосування препарату БОТОКС® окремо або разом з іншими препаратами,що асоціюються з аналогічними реакціями. При виникненні такої реакції подальші ін’єкції препарату БОТОКС®потрібновідмінити та негайно застосувати відповідну терапію, наприклад, епінефрином.Зафіксованолетальний випадок внаслідок анафілактичного шоку в результаті порушення інструкції по відновленню препарату БОТОКС®, при застосуванні як розчинника5мл 1% розчину лідокаїну. 

Як і при будь-яких ін’єкціях, можуть виникнути травми, пов’язані безпосередньо з самою процедурою введення. Ін’єкція може призвести до локального інфікування, болю, запалення, парестезії, гіпостезії, болісності, припухлості, еритеми та/або кровотечі/синців. Біль, спричинений голкою, та/або страх можуть призвести до вазовагальних реакцій, наприклад артеріальної гіпотензії, синкопе.

Слід з обережністю застосовувати препарат БОТОКС® при наявності запалення у місцізапланованоїін’єкції або слабкості чи атрофії м’яза, у який планується ін’єкція.Препарат БОТОКС® слід застосовувати з особливоюобережністюпри лікуванні пацієнтів з ураженням периферичних рухових нейронів (наприклад з боковим аміотрофічним склерозом або руховою нейропатією).

Повідомлялось також про випадки побічних реакційз боку серцево-судинної системи,зокрема аритмії та інфарктуміокарда,у т.ч. летальних. Деякі з цихпобічних реакцій розвивались упацієнтівзфакторамиризику серцево-судинних захворювань.

Нові або повторі напади реєструвались, як правило, у схильних до цих захворюваньпацієнтів. Точний взаємозв’язок цих захворювань з ін’єкціями ботулінічного токсину не встановлений. Повідомлення про виникнення побічних реакцій у дітей реєструвались в основному у пацієнтів з церебральним паралічем, які пройшли курс лікування спастичності.

Поява антитіл, що нейтралізують токсин ботуліну типу А, може зменшити ефективність лікування препаратом БОТОКС® через інактивування біологічної активності токсину.

Результати деяких досліджень свідчать, що ін’єкції препарату БОТОКС® через менші інтервали часу або у вищих дозах можуть призвести до більшої кількості випадків появи антитіл.У разінеобхідності можливість формування антитіл може бути мінімізована шляхом введення найменшої ефективної дозиз найбільшими клінічно показанимиінтервалами між ін’єкціями.

Клінічні відхилення під час повторного застосування препарату БОТОКС® (як і усіх токсинів ботуліну) можутьзалежати від різних процедур при розчиненні вмісту флакона,відінтервалів між ін’єкціями, різних м’язів, у які вводиться препарат та незначної відмінності у значеннях активності, яку показав використаний метод біологічного тестування.

НЕВРОЛОГІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Фокальна спастичність,пов’язана з дитячим церебральним паралічем,спастичність руки та зап’ястка, а також щиколотки у дорослих пацієнтів після інсульту.

Лікування фокальної спастичності, яке знаходиться на стадії вивчення у звичайних стандартних схемах лікуванняі не призначене для заміни існуючих способів лікування, імовірно, не буде ефективним длязбільшення меж рухливості у суглобах, уражених контрактурою.

Препарат не слід застосовувати для лікування спастичності щиколотки у пацієнтівлітнього віку, що перенесли інсульт, якщо зниження м’язового тонусу не призведе до покращення функції (наприклад покращення ходи) або допослабшання симптомів (наприклад зменшення болю). Окрім того, покращення активної функції може бути обмеженим, якщо лікування препаратом почалося пізніше ніж через 2 роки після інсульту у пацієнтів з нижчим ступенем спастичності щиколотки(з показником <3 замодифікованою шкалою Ешворта (MAS)).

Слід з обережністю застосовувати препарат при лікуванні дорослих пацієнтів зі спастичністю після перенесеного інсульту, якіналежать до групи підвищеного ризику раптової слабкості.

БОТОКС® слід застосовувати з обережністю для лікування фокальної спастичності щиколотки у пацієнтівлітнього віку,які перенесли інсульт зтяжкими супутніми захворюваннями,і лише за умови, що користь від лікування переважає потенційний ризик.

БОТОКС® слід застосовувати для лікування спастичності нижніх кінцівок після перенесеного інсульту тільки післяобстеженняпацієнтамедичними працівниками з досвідом догляду і реабілітації хворих, що перенесли інсульт.

У постмаркетингових звітах повідомлялось про летальні випадки(інколи пов’язані із виникненням аспіраційної пневмонії) та про можливе поширення токсину у дітей, які мали супутні захворювання, переважно у пацієнтів з церебральним паралічем, після застосування ботулінічного токсину.

Блефароспазм.

Зменшення кількості кліпань після ін’єкції токсину ботуліну в круговий м’яз ока біля очниці може призвести до впливу на рогівку,стійкого епітеліального дефектута виразки рогівки,особливо у пацієнтів з порушеннями функційVIIпари черепних нервів.Необхідно провести уважну перевірку чутливості рогівки в очах,що були оперовані,не робити ін’єкцій у зону нижньої повіки,щоб запобігти вивертанню(ектропіону),та добре обробити будь-який дефект епітелію.Це може призвести до необхідності застосування захисних крапель,мазей,терапевтичних м’яких контактних лінз або закриття очей пов’язкою.

Екхімоз дуже легко виникає у м’яких тканинах повіки.Його можна мінімізувати,злегка натиснувши на місце ін’єкції одразу ж після проведення процедури.

Через антихолінергічну дію токсину ботуліну потрібно з великою обережністю лікувати пацієнтів із наявним ризиком виникнення закритокутової глаукоми,включаючи пацієнтів з анатомічно вузьким кутом.

Цервікальна дистонія.

Пацієнтівіз цервікальною дистонієюпотрібно поінформувати про можливість розвитку дисфагії, яка може бути дуже помірною або вираженою. Дисфагія може тривати 2–3 тижні після ін’єкції, однак є повідомлення і про її тривалість упродовж 5 місяців після ін’єкції. Після дисфагії може спостерігатися аспірація, диспное та необхідність зондового харчування. У поодиноких випадках повідомлялося про виникнення аспіраційної пневмонії внаслідок дисфагії, щомала летальнийнаслідок.

Обмеження дози до 100 одиниць-Аллерган, що вводиться у груднино-ключично-соскоподібний м’яз, може знизити ризик виникнення дисфагії. У пацієнтів із меншою масою шийного м’яза або пацієнтів, які отримували ін’єкції у груднино-ключично-соскоподібний м’яз з обох боків, ризик виникнення дисфагії збільшується.

Дисфагія пояснюється розповсюдженням токсину у мускулатуру стравоходу. Ін’єкції у м’яз, що піднімає лопатку, можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком виникнення інфекції верхніх дихальних шляхів та дисфагії.

Дисфагія може спричинити зменшення надходження їжі та води і як наслідок – втрату маси тіла та зневоднення.Упацієнтів із субклінічною дисфагією підвищений ризик виникнення серйознішої дисфагії після ін’єкцій препарату БОТОКС®.

Хронічна мігрень.

Хронічнумігреньпотрібно діагностувати, а БОТОКС® слід застосовувати виключно під наглядом неврологів, що спеціалізуютьсяналікуванні хронічної мігрені.

Безпека та ефективністьзастосуванняпрепарату БОТОКС®для профілактики головного болю у пацієнтів з епізодичними проявами мігрені(головні болі<15 днів на місяць)або хронічним головним болем напруги не вивчались.

Безпека та ефективністьзастосуванняпрепарату БОТОКС®пацієнтамз головним болем,викликаним надмірнимприйомомлікарських засобів(розлад вторинного головного болю),не вивчались.

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ СЕЧОВОГО МІХУРА

Необхідновжити відповідних застережних заходів при проведенні цистоскопії.

У пацієнтів, яким не застосовують катетеризацію, слід визначити залишковий об’єм сечі після сечовипускання впродовж 2 тижнів після лікування та періодично, якщо необхідно з медичної точки зору, впродовж 12 тижнів. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність звернення до лікаря, якщо вони відчувають ускладнення при сечовипусканні, оскільки у цьому випадку може бути необхідна катетеризація.

Ідіопатична гіперактивність сечового міхура.

Чоловікам із гіперактивним сечовим міхуром та симптомами непрохідності сечовивідних каналів не слід застосовувати БОТОКС® для лікування.

Нетримання сечі в результаті нейрогенної гіперактивності детрузора.

Можливе виникнення автономної дизрефлексії,пов’язаної з процедурою.Можевиникнути потреба у невідкладній медичнійдопомозі.

РОЗЛАДИ ШКІРИ ТА ПІДШКІРНОЇ КЛІТКОВИНИ

Первиннийгіпергідрозпахвовихзападин.

Вивчення анамнезу,обстеження та спеціальні додаткові дослідження – все це необхідне,щоб виключити потенційні причини вторинного гіпергідрозу(наприкладгіпертиреоз,феохромоцитома).Це дасть змогу запобігти симптоматичному лікуванню гіпергідрозу без діагностування та/або лікування хвороби,що його спричинила.

Вертикальні зморшки між бровами (глабелярні зморшки) при максимальному насупленні та/або«гусячі лапки» при широкій посмішціта/або зморшки на лобі при максимальному підніманні брів.

Щоб уникнути попадання у кровоносні судини, необхідно з обережністю вводити препарат БОТОКС® у зону вертикальних зморщок між бровами при максимальному насупленні, в «гусячі лапки»при максимальній посмішціабо взморшки на лобі при максимальному підніманні брів. Сліддотримуватись особливих застережних заходів при підготовці та введенніпрепарату,а також при деактивації та утилізації невикористаногорозчину. Існує ризик птозу повіки після ін’єкції,рекомендації щодо мінімізації цього ризикудив. урозділі«Спосібзастосуваннята дози».

Ефективність і безпека повторних ін’єкцій препарату БОТОКС® при вертикальних зморшкахміж бровами (глабелярні зморшки) при максимальному насупленні,«гусячихлапках» при широкій посмішці або зморшкахна лобі при максимальному підніманні брів впродовж більше ніж 12 місяців не вивчались.

 

Взаємодіязіншимилікарськимизасобамитаіншівидивзаємодій.

Не застосовувати разом з аміноглікозидними антибіотиками або спектиноміцином,або іншими препаратами,що перешкоджають нервово-м’язовій передачі(наприкладзнервово-м’язовими блокаторами).

Ефектвідзастосування різних серологічних типів нейротоксину ботуліну одночасно або з інтервалом у кілька місяців невідомий.Надмірна нервово-м’язова слабкість може бути посиленавнаслідок застосування іншого токсину ботуліну дозакінченнядії попередньо застосованого ботулотоксину.

Вивчення взаємодії не проводилося.Про клінічно важливі взаємодії не повідомлялося.

Діти.

Вивчення взаємодії у дітей не проводилося.

 

Особливості застосування.

Відповідно до інструкцій слід виконувати відновлення у флаконі та приготування шприца над спеціальною щільною паперовою серветкою для запобігання протіканням.

Відновлення препарату БОТОКС® потрібно здійснювати лише за допомогою стерильного фізіологічного розчину без консервантів (0,9% натрію хлориду для ін’єкцій). Відповідну кількість розчинника потрібно набирати у шприц, див. розділ «Спосіб застосування та дози».

У разі використання різних флаконів препарату БОТОКС® під час однієї ін’єкції слід ретельно відбирати кількість розчинника, відновлюючи певну кількість одиниць на 0,1 мл. Кількість розчинника є різною для препаратів БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, та БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган. Кожний шприц потрібно маркувати відповідним чином.

Оскільки препарат БОТОКС® денатурується при утворенні бульбашок або при іншому сильному збовтуванні, вводьте розчинник у флакон обережно. Не використовуйте флакон, якщо вакуум не втягує розчинник в нього. Відновлений препарат БОТОКС® являє собою прозорий безбарвний або злегка жовтуватий розчин без сторонніх твердих часток. Перед застосуванням візуально перевірте розведений розчин на прозорість та відсутність часток. Відновлений у флаконі розчин препарату БОТОКС® може зберігатися до застосування у холодильнику (при температурі від 2 до 8 °С) протягом 24 годин. Дані щодо дати та часу відновлення повинні бути нанесеніна спеціальне місце на етикетці флакону. Якщо препарат БОТОКС® відновлюється у шприці для внутрішньоміхурового введення, розчин слід використати негайно. Цей препарат призначений тільки для одноразового використання та будь-який невикористаний розчин має бути утилізований.

Для безпечної утилізації невикористані флакони відновлюються невеликою кількістю води, а потім стерилізуються в автоклаві. Будь-які використані флакони, шприци, розлитий розчин тощо необхідно стерилізувати в автоклаві; залишки препарату БОТОКС® можуть деактивуватися за допомогою розведеного розчину гіпохлориту (0,5 %) протягом 5 хвилин.

Будь-який невикористаний препарат або відходи повинні утилізуватися згідно зі встановленими національними вимогами.

 

Застосуваннявперіодвагітностіабогодуваннягруддю.

Вагітність

Немає достатніх даних щодозастосування ботулінічного токсину типу А вагітним жінкам.Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.Потенційний ризик для людини невідомий.Препарат БОТОКС® не застосовують вагітним жінкам,що планують вагітність та невикористовують контрацептиви.

Годування груддю

Немає інформації щодо потрапляння препарату БОТОКС® у грудне молоко.Не рекомендується застосовувати жінкам,які годуютьгруддю.

Фертильність

Немає достатніх даних щодо впливу ботулінічного токсину типу А на фертильність жінок репродуктивного віку. Дослідження виявили затримку фертильності утварин.

 

Здатністьвпливатинашвидкістьреакціїприкеруванніавтотранспортомзіншимимеханізмами.

Досліджень впливу препарату БОТОКС® на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботіз іншими механізмами не проводилось.ОднакБОТОКС® може спричинитиастенію,слабкістьм’язів,запаморочення та порушення зору,що можуть зробити керування автомашинами або експлуатацію механізмів небезпечними.

 

Спосібзастосуваннятадози.

Одиниці токсину ботуліну одного препарату не є взаємозамінними з одиницями іншого препарату. Дози, рекомендовані в одиницях-Аллерган, є відмінними від інших ботулотоксичних препаратів.

Пацієнтилітнього віку.

Спеціальна корекція дози не потрібна у разі застосування пацієнтамлітнього віку. Початкова доза препарату повинна бутимінімальноюрекомендованою дозою для конкретного показання. Для повторних ін’єкцій рекомендується найнижча ефективна доза з якомога більшим клінічним інтервалом між ін’єкціями. З обережністю застосовувати пацієнтамлітнього віку з тяжкими захворюваннями в анамнезі та пацієнтам, які приймають супутні лікарські засоби.

Якщо флакони БОТОКС® різного об’єму використовуються в одній терапевтичній процедурі, слід ретельно відбирати необхідну кількість розчинника при відновленні певної кількості одиниць препарату на 0,1 мл.Кількість розчинника варіюється для 100 одиниць-Аллерган та 200 одиниць-Аллерган. Кожний шприц необхідно відповідним чином маркувати.

БОТОКС® необхідно відновлювати тільки стерильним фізіологічним розчином без консервантів (0,9% натрію хлориду для ін’єкцій). Відповідну кількість розчинника (див. таблицю9) необхідно набрати шприцом.

Таблиця9

Відновлення препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган та 200 одиниць-Аллерган,для всіх показань за виключенням порушення функції сечового міхура

Отримана доза

(одиниць-Аллерган

на 0,1 мл)

Кількість розчинника (0,9 % натрію хлориду для ін’єкцій), що додається до флакону

100 одиниць-Аллерган

200 одиниць-Аллерган

20 одиниць-Аллерган

0,5 мл

1 мл

10 одиниць-Аллерган

1 мл

2 мл

5 одиниць-Аллерган

2 мл

4 мл

4 одиниць-Аллерган

2,5 мл

5 мл

2,5 одиниць-Аллерган

4 мл

8 мл

1,25 одиниць-Аллерган

8 мл

Не застосовується

 

Ідіопатичнагіперактивністьсечовогоміхура

Рекомендується використовувати флакон по 100 одиниць-Аллерган для зручності відновлення. 

Для100одиниць-Аллерган

·        Відновіть один флакон препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, за допомогою 10 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів та обережно перемішайте.

·       Перенесіть 10 мл з флакона у шприц ємністю10 мл.

В результаті буде отримано шприц ємністю10мліз загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС®, 100одиниць-Аллерган.Використати негайно після відновленняв шприці.Невикористаний розчинпотрібно утилізувати.

 

Для200одиниць-Аллерган

·        Відновіть один флакон препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, за допомогою 8 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів та обережно перемішайте.

·        Перенесіть 4 мл з флакона у шприц ємністю10 мл.

·        Закінчіть відновлення, додавши 6 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів до шприца ємністю 10 мл, і обережно перемішайте.

В результаті буде отримано шприц ємністю10мліз загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС®, 100одиниць-Аллерган. Використати негайно після відновлення в шприці.Невикористаний розчинпотрібно утилізувати.

 

Нетриманнясечівнаслідокнейрогенноїгіперактивностідетрузора 

Рекомендується використовувати флакон по 200 одиниць-Аллерган або два флакони по 100 одиниць-Аллерган для зручності відновлення.

Для100одиниць-Аллерган

·       Відновіть два флакони препарату БОТОКС®,100 одиниць-Аллерган, кожний за допомогою 6 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів, та обережно перемішайте.

·        Перенесіть 4 мл з кожного флаконадо кожного з двох шприців ємністю10 мл.

·        Залишок по 2 мл з кожного флакона перенесіть до третього шприца ємністю10 мл.

·       Закінчіть відновлення, додавши 6 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів до кожного зі шприців ємністю 10 мл, і обережно перемішайте.

В результаті буде отримано3шприци,кожен ємністю10мл,із загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС®, 200одиниць-Аллерган.Використати негайно після відновлення у шприці.Невикористаний розчинпотрібно утилізувати.

Для200одиниць-Аллерган

·        Відновіть 200 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® за допомогою 6 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів та обережно перемішайте.

·        Перенесіть 2 мл з флакона до кожного з трьох шприців ємністю10 мл.

·        Закінчіть відновлення, додавши 8 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів до кожногозішприцівємністю10мл,і обережно перемішайте.

В результаті буде отримано3шприци,кожен ємністю10мл,із загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС®, 200одиниць-Аллерган. Використати негайно після відновлення у шприці.Невикористаний розчинпотрібно утилізувати.

 

Ознайомтесь з докладною інструкцією щодо застосування для кожного з показань, зазначених нижче.

БОТОКС® повинен вводити тільки лікар відповідної кваліфікації,який має відповідний досвід лікування і використовує під час лікування відповідне обладнання.

Загаломоптимальнадоза та кількість ін’єкцій на один м’яз не визначені для всіх показань,тому індивідуальну терапевтичну дозумає визначати лікар.Оптимальну дозувизначають методом титрування,але рекомендовану максимальнудозу неслід перевищувати.

 

НЕВРОЛОГІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Фокальна спастичність,пов’язана з дитячим церебральним паралічем

Рекомендована голка

Стерильна голка калібру23–26/0,60–0,45мм.

Інструкціяіз застосування

Застосовуєтьсяувиглядірозподіленоїнакурслікуваннязагальноїдози,щовводитьсяокремимиін’єкціямиуцентральнутабоковіверхнічастиниураженоголитковогом’яза.

Рекомендована доза

При геміплегії:початковарекомендована доза становить4одиниці-Аллерган на1кг маси тіла у вражену кінцівку.

При диплегії:початковарекомендована доза становить6одиниць-Аллерган на 1кг маси тіла,розділена між враженими кінцівками.

Максимальна загальна доза

200одиниць-Аллерган

Додаткова інформація

Клінічне покращення,як правило,з’являється упродовж перших2тижнів після ін’єкції.Повторні дози потрібно застосовувати при зменшенні ефекту попередніх ін’єкцій,але не частішеніж кожні3місяці.

Для дітей слід підбирати таку дозу,якадасть змогу робити перерви між ін’єкціями тривалістю не менше6місяців.

 

Фокальна спастичність верхніх кінцівок після перенесеного інсульту.

Рекомендована голка

Стерильна голка калібру 25, 27 або 30. Довжину голки слід обирати залежно від місцерозташування м’яза та його глибини.

Інструкція з застосування

Для локалізації залученого м’яза можна використовуватиметодикунейростимуляції або електроміографію. Різні місця ін’єкційдають змогу препарату БОТОКС® мати більший вплив на зони іннервації, що особливо важливо для більших м’язів.

Рекомендована доза

Точну дозу і кількість місць для ін’єкцій необхідно коригувати залежно від індивідуальних розмірів, кількості і локалізації залучених м’язів, тяжкості спастичності, наявності локальної м’язової слабкості та індивідуальної відповіді пацієнта на попереднє лікування.

Таблиця 10

Дози, які застосовували при проведенні контрольованих клінічних досліджень

М’язи

Загальна доза, кількість зон

Flexordigitorumprofundus

15–50 одиниць-Аллерган, 1–2 зони

Flexordigitorumsublimis

15–50 одиниць-Аллерган, 1–2 зони

Flexorcarpiradialis

15–60 одиниць-Аллерган, 1–2 зони

Flexorcarpiulnaris

10–50 одиниць-Аллерган, 1–2 зони

AdductorPollicis

20 одиниць-Аллерган, 1–2 зони

FlexorPollicisLongus

20 одиниць-Аллерган, 1–2 зони

 

 

Максимальна загальна доза

При проведенні контрольованих та відкритих неконтрольованих клінічних досліджень доза на курс лікування становила 200–240 одиниць-Аллерган, розподілених на залучені м’язи. Повторні ін’єкції не слід здійснювати раніше ніж через 12 тижнів після ін’єкції.

Додаткова інформація

При проведенні контрольованих клінічних досліджень пацієнти обстежувались впродовж 12 тижнів після одиничної ін’єкції.Покращення м’язового тонусу з’явилося упродовж двох тижнів, а максимальний ефект, як правило, спостерігався упродовж 4–6 тижнів.При проведенні відкритого неконтрольованого клінічного дослідження більшість пацієнтів отримували повторну ін’єкцію з інтервалом12–16 тижнів, коли ефект на тонус м’яза зменшується. Цим пацієнтам вводили до 4 ін’єкцій з максимальною кумулятивною дозою 960 одиниць-Аллерган впродовж 54 тижнів. На розсуд лікаря повторну дозу можна призначати, коли ефект від попередньої ін’єкції зменшується.Ступінь і характер м’язової спастичності під час повторної ін’єкції може бути причиною зміни дози препарату і вибору м’язадля ін’єкції. Потрібно застосовувати найменшу ефективну дозу.

 

Фокальна спастичність нижніх кінцівок, пов’язана з перенесеним інсультом.

Рекомендована голка

Стерильна голка калібру 25,27 або 30.Довжину голкипотрібнообирати залежно від місцерозташування м’язу тайогоглибини.

Інструкція з застосування

Корисною може бути локалізація залученого м’яза з використанням методики нейростимуляції або електроміографії. Більша кількість місць введеннядає змогу препарату БОТОКС® мати більший вплив на зони іннервації, що особливо важливо для більших м’язів.

 

Нижче наведено діаграму з місцями для ін’єкцій при лікуванні спастичності нижніх кінцівок у дорослих.

 

 

Медіальна голівка литкового м’яза

Латеральна голівка литкового м’яза

Камбаловподібний м’яз

Задній великогомілковий м’яз

Рекомендована доза

Рекомендована доза при лікуванні спастичності нижніх кінцівок у дорослих та щиколотки становить 300 одиниць-Аллерган, розділених на 3 м’язи.

Таблиця 11

Дозування препарату БОТОКС® при лікуванні спастичності нижніх кінцівок у дорослих

М’яз

Рекомендована доза

Загальна доза; кількість місць для ін’єкції

Литковий м’яз

Медіальна голівка

Латеральна голівка

 

75одиниць-Аллерган; 3 місця ін’єкції

75 одиниць-Аллерган; 3 місця ін’єкції

Камбалоподібний м’яз

75 одиниць-Аллерган; 3 місця ін’єкції

Задній великогомілковий м’яз

75 одиниць-Аллерган; 3 місця ін’єкції

Додаткова інформація

Лікар може вважати за необхідне проведення повторної ін’єкції, коли клінічний ефект попередньої ін’єкції зменшився, але повторну ін’єкцію слід здійснювати не раніше ніж через 12 тижнів після попередньої ін’єкції.

 

Блефароспазм/геміфаціальнийспазм

Рекомендована голка

Стерильна голка калібру 27–30/0,40–0,30 мм.

Інструкціяіз застосування

Електроміографічне дослідження не потрібне.

Рекомендована доза

Початкову рекомендовану дозу1,25–2,5одиниць-Аллерган вводять в середню та бокову частинуorbicularisoculi верхньої повіки та у бокову частинуorbicularisoculi нижньої повіки. Можна вводити препарат і в додаткові зони – зону брів,бокову частину кругового м’язата у верхню ділянку обличчя,якщо спазми в них заважають виконувати зорові функції.

Максимальна загальна доза

Початкова доза не має перевищувати 25 одиниць-Аллерган на одну очну зону.При регулюванні блефароспазму загальна доза не повинна перевищувати 100 одиниць-Аллерган кожні 12 тижнів.

Додаткова інформація

Щоб зменшити ризик такого ускладнення, як птоз (опущення), не допускаються ін’єкції біля м’яза, що піднімає верхню повіку.А щоб зменшити ризик такого ускладнення, як диплопія (двоїння в очах), не допускаються ін’єкції у середню частину нижньої повіки.

 

На рисунку 1 показаноможливі зони ін’єкції.

                                Рис. 1

 

Первинний ефект від ін’єкцій можна побачити через3дні,а максимальний досягається за перші2тижні після процедури.Ефект від кожної процедури діє приблизно3місяці,післячого у разінеобхідності її можна повторити.При повторних сеансах дозу можна збільшити майже вдвічі,якщо результат після першої процедури недостатній.

 

Однакдоведено,що немає переваг при введенні понад5одиниць-Аллерган в одну зону.Немає жодних додаткових переваг при застосуванні частіше,ніж кожні3місяці.

Пацієнти з геміфаціальним спазмом або порушеннями функційVIIпари черепних нервівповинні лікуватися як пацієнти з однобічним блефароспазмом,за необхідності можна вводити препарат в інші уражені м’язи(наприклад, м’язиzygomaticusmajor,orbicularisoris).

 

Спастичність мязів шиї та плечей у дорослих(цервікальна дистонія).

Рекомендована голка

Голки відповідного калібру (зазвичай 25–30/0,50–0,30 мм).

Інструкціяіз застосування

В клінічних дослідження лікування цервікальної дистонії зазвичай здійснювалось за допомогою введення препарату БОТОКС® в такі м’язи: груднино-ключично-соскоподібний (sternocleidomastoid); м’яз, що піднімає лопатку (levator scapulae); сходовий (scalene); ремінний м’яз голови (splenius capitis); напівостистий (semispinalis); найдовший (longissimus) та/або трапецієподібний (trapezius).Цей список не є вичерпним, оскільки будь-якийіз м’язів, відповідальних за контроль положення голови, може бути ушкоджений і тому вимагатиме лікування.М’язова маса і ступінь гіпертрофії або атрофії є факторами, які необхідно брати до уваги при виборі відповідної дози. Модель активації м’язів може спонтанно змінюватись при цервікальній дистонії без зміни клінічної картини дистонії.У разі будь-яких ускладнень відносно виокремлення певних м’язів, ін’єкціїпотрібноздійснювати за допомогою електроміографії.

Рекомендована доза

При первинному курсі терапії загальна доза не повинна перевищувати 200 одиниць-Аллерган, при подальших курсахдозу коригують залежно від первинного результату. При проведенні перших контрольованих клінічних досліджень для визначення безпеки та ефективностіприлікуванніцервікальної дистонії дози відновленого препаратуБОТОКС®становили від 140 до 280 одиниць-Аллерган. При проведенні більш пізніх досліджень дози варіювалися від 95 до 360 одиниць-Аллерган (із середньою дозою приблизно 240 одиниць-Аллерган). Як і уразізастосування будь-якого іншого лікарського засобу, початкова доза у пацієнта, якому раніше не вводився препарат, має становити мінімальнуефективну дозу. Не більше 50 одиниць-Аллерганпрепарату в кожну окрему ділянку. Не більше 100 одиниць-Аллерган в груднино-соскоподібний м’яз(sternomastoid). Для мінімізації випадків дисфагії грудино-соскоподібний м’яз неслідобколювати з двох сторін.

Максимальна загальна доза

Загальна доза введення препаратуза один сеанс не повинна перевищувати300одиниць-Аллерган.Інтервали лікування,менші, ніж10тижнів,не рекомендуються.

Додаткова інформація

Клінічне покращення зазвичай спостерігається впродовж перших 2 тижнів після ін’єкції.Максимальний позитивний клінічний результат зазвичай спостерігається через 6 тижнів після ін’єкції. Тривалість позитивного клінічного результату, зареєстрованого в клінічних дослідженнях, суттєво відрізнялась в кожному окремому випадку (від 2 до 33 тижнів), а середня тривалість становила12 тижнів.

 

Хронічнамігрень.

Рекомендована голка

Стерильнаголка калібру 30/0,30 мм.

Інструкціяіз застосування:

Ін’єкції слідвводити в7специфічних зон м’язів голови та шиї,як зазначено на рисунку 2 та у таблиці11.Для шийної зони пацієнтам із дуже товстими шийними м’язамиможебути потрібна голка калібру25/0,50мм.У м’яз гордіїв(procerus)ін’єкцію потрібно вводити в одну ділянку(лінія середини),у всі інші м’язи слід вводити двостороннім способом:половину кількості ін’єкцій у ділянки в лівій стороні і половину – в правій стороні голови та шиї.Якщо наявна ділянка/-ки основної локалізації болю,можнаввести додаткові ін’єкціїз однієї або обох сторін у3специфічні групи м’язів:occipitalis,temporalisтаtrapezius.Максимальна доза на один м’яз зазначена в таблиці12.

На рисунку 2показано ділянки для ін’єкцій.

 

                       Рис. 2

Нарисунку 2авказано рекомендовані групи м’язів для здійснення опціональних додаткових ін’єкцій.

                          Рис. 2а

Рекомендована доза

Від155до195одиниць-Аллерган, які вводяться внутрішньом’язово по0,1мл(5одиниць-Аллерган)у31–39ділянок.

Таблиця 12

ДозуванняпрепаратуБОТОКС®длялікуванняхронічноїмігренізавидамим’язів

М’язи зони голови/шиї

Рекомендована загальна доза (кількість ділянокa)

Corrugatorb

10 одиниць-Аллерган (2 ділянки)

Procerus

5 одиниць-Аллерган(1 ділянка)

Frontalisb

20 одиниць-Аллерган(4 ділянки)

Temporalisb

від 40 одиниць-Аллерган (8 ділянок) до 50 одиниць-Аллерган (до 10 ділянок)

Occipitalisb

від 30 одиниць-Аллерган (6 ділянок) до 40 одиниць-Аллерган (до 8 ділянок)

Cervical Paraspinal Muscle Groupb

20 одиниць-Аллерган(4 ділянки)

Trapeziusb

від 30 одиниць-Аллерган (6 ділянок) до 50 одиниць-Аллерган (до 10 ділянок)

Загальна доза

від 155 одиниць-Аллерган до 195 одиниць-Аллерган (від 31 до 39 ділянок)

a1 Доза для внутрішньом’язової ін’єкції в одну ділянку становить 0,1 мл, що дорівнює 5 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®.

bДоза,введенадвостороннімспособом.

Додаткова інформація

Рекомендованийрежимлікуваннястановить–12тижнів.

 

 

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ СЕЧОВОГО МІХУРА

На момент лікування у пацієнтів не повинно бути інфекції сечовивідних шляхів.

З метою профілактики слід застосовувати антибіотики: 1–3дні до початку лікування,у день лікування та1–3дні після лікування.

Пацієнтам рекомендується припинити антитромбоцитарну терапію щонайменше за3дні до проведення процедури.Пацієнти,які отримують антикоагулянтну терапію,повинні перебувати під належним медичним наглядом,щоб зменшити ризик появи кровотечі.

Для лікування нетримання сечіБОТОКС® має вводити лікар,який має відповідний досвід у діагностиці та лікуванні порушень функції сечового міхура(наприкладуролог,урогінеколог).

Ідіопатична гіперактивність сечового міхура.

Рекомендована голка

Можна використовувати гнучкий або зафіксований (ригідний) цистоскоп. Ін’єкційну голку слід наповнити (промити) приблизно 1 мл відновленого препарату БОТОКС® перед початком проведення ін’єкцій (залежно від довжини голки), щоб витіснити повітря.

Інструкціяіз застосування:

Передін’єкцієюможливевнутрішньоміхуровевведеннярозчиненогознеболюючогозасобу(іззаспокійливимабобезнього)залокалізацієюзалученоїділянки.Якщо застосовується місцева анестезія,то слід провести дренування сечового міхура та його промивання за допомогою стерильного розчину натрію хлориду перед тим,як продовжувати процедуру.

Відновлений препарат БОТОКС® (100одиниць-Аллерган/10мл)вводиться у м’яз детрузора за допомогою гнучкого або зафіксованого(ригідного) цистоскопу, уникаючи трикутника та дна сечового міхура (див. рис.3).У сечовий міхур слід ввести достатню кількість розчину натрію хлориду,щоб досягти достатньої візуалізації для ін’єкцій,але слід уникати надмірного розтягнення сечового міхура. 

Голку слід вводити приблизно на2мм у детрузор.Вводять20ін’єкцій,кожна по0,5мл(загальний об’єм10мл),на відстані приблизно1см одна від одної(див.рис. 3).Востанній ін’єкції слід ввести приблизно1мл стерильного розчину натрію хлориду,щоб забезпечити повне дозування.Після введення ін’єкційрозчин натрію хлориду,використаний для візуалізації стінки сечового міхура,не слід дренувати, допоки у пацієнтів не буде можливостівипорожнення перед тим,як залишити лікувальний заклад.Слід наглядати за пацієнтом щонайменше30хвилин після введення ін’єкцій,допоки наявні спонтанні випорожнення.

Рис. 3.

Рекомендована доза

Рекомендована дозастановить100одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®,по0,5мл ін’єкції(5одиниць-Аллерган)у20ділянок детрузора.

Додаткова інформація

Клінічне покращення можеспостерігатисьвпродовж 2 тижнів. Пацієнтам слід зробити повторну ін’єкцію, якщо клінічний ефект від попередньої ін’єкції зменшився (під час клінічних дослідженьфази 3 середня тривалість ефекту становила 166 днів [~24 тижні] на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування), але не раніше ніж через 3 місяці після попереднього введення.

 

Нетримання сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора.

Рекомендована голка

Можна використовувати гнучкий або зафіксований (ригідний) цистоскоп. Ін’єкційну голку слід наповнити (промити) приблизно 1 мл відновленого препарату БОТОКС® перед початком проведення ін’єкцій (залежно від довжини голки), щоб витіснити повітря.

Інструкціяіз застосування

Перед ін’єкцією можливе внутрішньоміхурове введення розчиненого знеболюючого засобу (із заспокійливим або без нього) або застосування загальної анестезії, місцевої анестезії за локалізацією залученої ділянки.Якщо застосовується місцева анестезія за локалізацією залученої ділянки, то слід провести дренування сечового міхура та його промивання за допомогою стерильного розчину натрію хлориду перед тим, як продовжувати процедуру ведення ін’єкції.

Відновлений препарат БОТОКС® (200 одиниць-Аллерган/30 мл) вводиться у м’яз детрузора за допомогою гнучкого або зафіксованого (ригідного) цистоскопу, уникаючи зони трикутника та дна сечового міхура. У сечовий міхур слід ввести достатню кількість розчину натрію хлориду, з метою достатньої візуалізації, але слід уникати надмірного розтягнення сечового міхура.  

Голку слід вводити приблизно на 2 мм у детрузор.Проводять30 ін’єкцій, кожна по 1 мл (загальний об’єм 30 мл), на відстані приблизно 1 см одна від одної (див.рис. 3).В останній ін’єкції слід ввести приблизно 1 мл стерильного розчину натрію хлориду, щоб забезпечити повне дозування. Після введення ін’єкцій розчин натрію хлориду, використаний для візуалізації стінки сечового міхура, слід дренувати. Слід спостерігати за пацієнтом щонайменше 30 хвилин після введення ін’єкцій.

Рекомендована доза

Рекомендована дозастановить200одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®,по1мл ін’єкції(~6,7одиниць-Аллерган)паралельно у30ділянок детрузора.

Додаткова інформація

Клінічне покращення зазвичай може бути зареєстроване впродовж 2 тижнів. Пацієнтам слід зробити повторну ін’єкцію, якщо клінічний ефект від попередньої ін’єкції зменшився (під час клінічних дослідженьфази 3 середня тривалість ефекту становила 256–295 днів (~36–42) при застосуванні препарату БОТОКС® 200 одиниць-Аллерган на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування), але не раніше ніж через 3 місяці після попереднього введення.

 

РОЗЛАДИ ШКІРИ ТА ПІДШКІРНОЇ КЛІТКОВИНИ

Первинний гіпергідроз пахвових западин.

Рекомендована голка

Стерильнаголка калібру 30/0,30 мм.

Інструкціяіз застосування

Зона максимального потовиділення може бути визначена за допомогою техніки фарбування,наприкладйодо-крохмальний тест.

Рекомендована доза

50одиниць-Аллерган препарату вводять підшкірно,розподіляючи їх по багатьох точках ділянки на відстані приблизно1–2см одна від одної в зоні максимального потовиділення кожної підпахвової западини. 

Максимальна загальна доза

Не рекомендується вводити дозу понад 50 одиниць-Аллерган на одну пахвову западину.Ін’єкції не слід повторювати частіше, ніж кожні 16 тижнів

Додаткова інформація

Клінічне покращення зазвичай можеспостерігатисявпродовж першого тижня після ін’єкції. Повторнуін’єкціюпрепарату БОТОКС® можна здійснюватитоді, коли клінічний ефект попередньої ін’єкції зменшився та на думку лікаря повторна ін’єкція є необхідною.

 

Вертикальні зморшки між бровами(глабелярні зморшки).

Рекомендована голка

Стерильна голка калібру30/0,30мм.

Інструкціяіз застосування

Перед введенням ін’єкції слід міцно притиснути великий або вказівний палець нижче орбітального краю,щоб запобігти екстравазації.Голку слід спрямовувати зверху та посередині.

Крім того, не допускаються ін’єкції біля м’яза, що піднімає верхню повіку (levatorpalpebraesuperioris), особливо у пацієнтів з більшим комплексом бровного депресора (depressorsupercilii). Ін’єкції у м’яз, що викликає зморщування шкіри(corrugator), слід вводити у центральну частину м’яза, щонайменшена1 см вище дуг брів (див. рис. 4).З обережністю вводити у зону вертикальних зморщок між бровами (глабелярних зморщок при максимальному насупленні), щоб уникнути попадання у кровоносні судини.

 

Рис. 4

Рекомендована доза

Вводять ін’єкцію об’ємом 0,1 мл (4 одиниці-Аллерган) у кожну з п’яти ділянок для ін’єкцій (див. рис. 4): 2 ін’єкції у кожний м’яз, що викликає зморщування шкіри (corrugator), та 1 ін’єкція у м’яз гордіїв (procerus), щоб загальна доза становила 20 одиниць-Аллерган.

Максимальна загальна доза

Для зменшення ризику птозу повіки не слід перевищувати максимальну дозу 4 одиниці-Аллерган на одну ділянку, а також кількість ділянок для ін’єкцій.

Додаткова інформація

Зменшення вираженості зморщок між бровами при максимальному насупленні зазвичай спостерігається через один тиждень після лікування, ефект триває до 4 місяців.Лікування можна повторювати не частіше ніж кожні 3 місяці.

Уразінеефективного лікування або зменшення ефекту після повторних ін’єкцій можназастосовувати альтернативні методи лікування.

У разі неефективності введеної дози препарату БОТОКС® повторні введення препарату можуть бути застосовані та збільшена загальна доза до40–50одиниць-Аллерган,враховуючи аналізпопередніхневдалихвведень препарату.

 

Зморшки у формі«гусячих лапок» приширокій посмішці.

Рекомендована голка

Стерильна голка калібру30/0,30мм.

Інструкціяіз застосування

Ін’єкцію необхідно здійснювати, вводячи голкузі скосом направленим уверх і від ока. Першу ін’єкцію (A)потрібноздійснювати приблизно на відстані 1,5–2,0 см від зовнішнього кута ока вскронево-орбітальну зону. Якщо зморшки у формі«гусячих лапок» знаходяться вище або нижче зовнішнього кута ока, зробіть ін’єкцію, як вказано нарис. 5.В іншому випадку, якщо зморшки у формі«гусячих лапок» знаходяться переважно нижче зовнішнього кута ока, зробіть ін’єкцію, як вказано нарис. 5а.

Для зменшення ризику птозу повіки ін’єкціїпотрібноздійснювати в скронево-орбітальну зону для забезпечення необхідного віддалення від м’яза, що контролює відкриття повіки.

 

   Рис. 5                                            

    Рис 5а.

 

 

З обережністю вводити у зону зморщок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці, щоб уникнути попадання у кровоносні судини.

 

Рекомендована доза

0,1 мл (4 одиниці-Аллерган)у кожну з 3-х ділянок кожної сторони м’яза (загалом 6 ділянок для ін’єкцій)вводиться у латеральний круговий м’яз ок;загальна доза становить 24 одиниці-Аллерган із загальним об’ємом 0,6 мл (12 одиниць-Аллерган на кожну сторону).

При одночасному лікуванні глабелярних зморщок при максимальному насупленні (доза препарату становить 20 одиниць-Аллерган) та зморщок у формі«гусячих лапок» приширокій посмішці (доза препарату становить 24 одиниці-Аллерган) загальна доза становить 44 одиниці-Аллерганіз загальним об’ємом1,1 мл (див.інструкціющодо застосування препарату для лікування глабелярних зморщок тарис. 4).

Максимальна загальна доза

Для зменшення ризику птозу повіки не слід перевищувати максимальну дозу 4 одиниці-Аллерган на одну ділянку, а також кількість ділянок для ін’єкцій.

Додаткова інформація

Інтервали між ін’єкціями не повинні становити менше ніж 3 місяці.

 

Зморшки на лобі при максимальному підніманні брів

Рекомендована голка

 

Стерильна голка калібру30/0,30мм.

Інструкція із застосування

Для визначення відповідних місць ін’єкцій в лобні м’язи необхідно оцінити загальне співвідношення між площею лоба пацієнта та поширеністю активності лобних м’язів.

Для визначення горизонтальних рядів ін’єкції необхідно виконати легку пальпацію лобних м’язів в стані спокою та при максимальному підніманні брів:

• Верхнямежа активності лобних м’язів – приблизно 1 см над найвищою складкою на лобі.

• Нижнійряд ін’єкцій вводять посередині між верхньою межею активності лобних м’язів та бровою, не менше 2 см над бровою

• Верхній ряд ін’єкцій вводять посередині між верхньою межею активності лобних м’язів та нижнім рядом ін’єкцій

5 ін’єкцій повинні бути виконані у точці перетину горизонтальних рядів ін’єкції із вказаними нижче вертикальними орієнтирами:

• На нижньому ряду ін’єкції: посередині лба та 0,5-1,5 см медіально до скроневої лінії (до скроневого гребеня), що пальпується, для однієї сторони; повторіть процедуру для іншої сторони.

• На верхньому ряду ін’єкції: посередині між латеральною та медіальною зонами на нижньому ряду ін’єкції для однієї сторони; повторіть процедуру для іншої сторони.

 

Рис. 6

З обережністю вводити у зону зморщок на лобі при максимальному підніманні брів, щоб уникнути попадання у кровоносні судини.

Рекомендована доза

По 0,1 мл (4 одиниці-Аллерган) у кожну з п’яти ділянок для ін’єкцій в лобний м’яз, щоб загальна доза становила 20 одиниць-Аллерган із загальним об’ємом 0,5 мл (див. рис. 6).

Загальна доза для корекції зморщок на лобі (20 одиниць-Аллерган) одночасно з глабелярними зморшками (20 одиниць-Аллерган) становить 40 одиниць-Аллерган/1,0 мл.

При одночасній корекції глабелярних зморщок та зморщок у формі «гусячих лапок» загальна доза препарату становить 64 одиниці-Аллерган, яка включає 20 одиниць-Аллерган для зморщок на лобі, 20 одиниць-Аллерган для глабелярнихзморщок (див. інструкції щодо застосування препарату для корекції глабелярних зморщок, та рис. 4) та 24 одиниці-Аллерган для зморщок у формі «гусячих лапок» (див. інструкції щодо застосування препарату для корекції зморщок у формі «гусячих лапок» та рис. 5 та 5а)

 

Додаткова інформація

Інтервали між ін’єкціями не повинні становити менше ніж 3 місяці.

Покращення щодо вираженості зморщок на лобі при максимальному підніманні брів спостерігалось впродовж 1 тижня після ін’єкції. Ефект в середньому спостерігався впродовж 4 місяців після ін’єкції.

 

Всі показання.

Якщо після першого курсу лікування впродовж першого місяця після ін’єкції не з’явилося значного клінічного покращення порівняно з початковим станом, необхідно вжити таких заходів:

-  провести клінічне обстеження,що включає електроміографічне обстеження у спеціаліста для виявлення дії токсину на м’яз(-и), вякий(-і) здійснювалася ін’єкція;

-  провести аналіз причин невдачі, наприклад неправильний вибір м’язів для ін’єкції, недостатня доза, неправильний метод ін’єкції, поява стійкої контрактури, слабкість м’язів-антагоністів, поява антитіл, що нейтралізують токсин;

-  провести повторну оцінку доцільності лікування ботулінічним токсином типу А;

-  при відсутності будь-яких побічнихреакцій після першого курсу лікування провести другий курс лікування таким чином:

1)     відрегулювати дозу, взявши до уваги аналіз попередніх неефективних доз;

2)     застосувати електроміографію;

3)     витримати 3-х місячний інтервал між двома курсами лікування.

У разі неефективного лікування або зменшення ефекту після наступних повторних ін’єкцій необхідно застосовувати інші методи лікування.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату БОТОКС® для лікування певних показань не була встановлена для дітей і підлітків, вік яких менше зазначеного в таблиці 13.

Таблиця 13

Показання

Вік пацієнта

Блефароспазм/геміфаціальний спазм

12 років

Цервікальна дистонія

12 років

Фокальна спастичність, пов'язана з дитячим церебральним паралічем

2 роки

Спастичність верхніх і нижніх кінцівок після перенесеного інсульту

18 років

Хронічна мігрень (CM)

18 років

Гіперактивність сечового міхура (OAB) та нейрогенна гіперактивність детрузора (NDO)

18 років

Первинний гіпергідроз пахвових западин

12 років (обмежений досвід застосування у підлітків 12-17 років)

Вертикальні зморшки між бровами (глабелярні зморшки) при максимальному насупленні та/або «гусячі лапки» при широкій посмішціта/абозморшки на лобі при максимальному підніманні брів

18 років

У постмаркетингових звітах дуже рідко повідомлялось про можливе розповсюдження токсину далеко від місця застосування у дітей,які мали супутні захворювання,переважно у пацієнтів з церебральним паралічем.Загаломв таких випадках застосовувалася доза,що перевищувала рекомендовану.

Були отримані рідкі спонтанні повідомлення про летальні випадки,інколи пов’язані із виникненням аспіраційної пневмонії у дітей з тяжкою формою церебрального паралічу, після застосування ботулінічного токсину,включаючи застосування не за показаннями(наприклад,в ділянку шиї).З особливою обережністю слід застосовувати препарат при лікуванні дітейз тяжкими формами неврологічних порушень,здисфагією,а також дітей,які нещодавно хворіли на аспіраційну пневмонію або мали захворювання легенів.Лікування ослаблених пацієнтівслідпроводити лишетоді,коли доведено,що переваги від лікування перевищують ризики.

 

Передозування.

Передозування препаратом БОТОКС® від дози,зони ін’єкції та основних властивостей тканин.Жодних повідомлень про випадки системної токсичності внаслідок випадкової ін’єкції препарату БОТОКС® не було.Перевищення дози може стати причиною локалізованого або поширеногота часткового або повного нервово-м’язового паралічу.

Випадкипроковтування препарату БОТОКС® невідомі.

Симптоми передозування не з’являються одразу ж після ін’єкції. В разі випадкової ін’єкції,проковтування або виникнення підозри щодо передозування пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом кілька тижнів,щоб виявити прогресуючіознаким’язової слабкості, щоможутьвиникнути у місці ін’єкції або увіддаленому від ін’єкції місці, включаючи птоз, диплопію, дисфагію, дизартрію, загальну слабкість або респіраторні розлади. Ці пацієнти повинні пройти подальше медичне обстеження та негайно отримати необхідну медичну допомогу, яка може включати госпіталізацію.

При ураженні мускулатури ротової частини глотки та стравоходу може розвинутися аспіраційна пневмонія.Якщо розвинулася надмірна м’язова слабкість або параліч дихальних м’язів,необхідно провести інтубацію трахеї та штучну вентиляцію легенів до відновлення нормальної функції дихання.Додатково до заходів загальної підтримуючої терапії можебути необхідним застосування трахеостомії та тривалої штучної вентиляції легень.

 

Побічніреакції.

Загальні.

У контрольованих клінічних дослідженнях побічні реакціїспостерігались у35%пацієнтів з блефароспазмом,у28%–з цервікальною дистонією, 17%–з дитячим церебральним паралічем, 11%–з первинним гіпергідрозом пахвових западин,16%–з фокальною спастичністю верхніх кінцівок та15%–з фокальною спастичністю нижніх кінцівок,пов’язаноюз інсультом.

У клінічних дослідженнях щодо ідіопатичного сечового міхура частота виникнення побічних реакцій становила26%під час першого лікування і зменшилась до22%під час другого лікування.У клінічних дослідженнях щодо нетримання сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузорачастота виникнення побічних реакцій становила32%під час першого лікування і зменшилась до18%під час другого лікування.У клінічних дослідженнях стосовно хронічної мігрені частота виникнення побічних реакцій становила26%під час першого лікування і зменшилась до11 %під час другого лікування.

У контрольованих клінічних дослідженняхщодо вертикальних зморщок між бровамипобічні реакції спостерігались у23,5% пацієнтів.У контрольованих клінічних дослідженнях стосовно зморщок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці побічні реакції були зареєстровані у 7,6% (24 одиниці-Аллерган тільки при зморшках у формі «гусячих лапок») та 6,2% (44 одиниці-Аллерган: 24 одиниці-Аллерган при зморшках у формі «гусячих лапок» одночасно з введенням 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках) пацієнтів порівняно з 4,5% пацієнтів у групі плацебо.Під час 1-го курсу ін’єкцій у клінічних дослідженнях зморщок на лобі при максимальному підніманні брів побічні реакції, які, на думку дослідників, були пов’язані з препаратом БОТОКС®, зареєстровано у 20,6%пацієнтів після ін’єкції 40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган в групу лобних м’язів та 20 одиниць-Аллерган в глабелярну групу м’язів) та у 14,3%пацієнтів після ін’єкції 64 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган в групу лобних м’язів, 20 одиниць-Аллерган в глабелярну групу м’язів та 24 одиниці-Аллерган у латеральні зморшки у куті ока) порівняно з 8,9%пацієнтівпісля ін’єкції плацебо.

Як правило,побічні реакції виникають упродовж перших кількох днів після ін’єкції і єзазвичайтимчасовими: можуть тривати до декількох місяців,рідко–довше.

Локальна слабість м’яза являє собою очікувану фармакологічну дію ботулотоксину у м’язовій тканині. Проте повідомлялось про випадки слабкості прилеглих м’язів і/або м’язів, віддалених від місця ін’єкції.

Як і при будь-яких інших ін’єкціях,можливі локальний біль,запалення,парестезія,гіпоестезія,млявість,набряк,еритема,локалізована інфекція,кровоточивість,та/або синці.Біль чи неприємні відчуття,пов’язані з використанням голки,можуть закінчитись вазовагальними реакціями,включаючи швидкоплинну симптоматичну гіпотензію та непритомність.Повідомлялося також про високу температуру та грипоподібний синдром після ін’єкцій ботулотоксину.

Побічні реакції класифіковані за такими категоріями залежно від частоти виникнення:

Дуже часто

виникає у більше ніж 1 з 10 пацієнтів

Часто

виникає у 1–10 з 100 пацієнтів

Нечасто

виникає у 1–10 з 1 000 пацієнтів

Рідко

виникає у 1–10 з 10 000 пацієнтів

Дуже рідко

виникає у менше ніж 1 з 10 000 пацієнтів

Нижче зазначено перелік побічних реакцій, які можуть відрізнятись залежно від частини тіла, в яку вводять БОТОКС®.

 

НЕВРОЛОГІЧНІ РОЗЛАДИ

Фокальна спастичність, пов’язана з дитячим церебральним паралічем.

Таблиця 14

Клас систем органів

Преференційний термін

Частота

Інфекції та інвазії

Вірусна інфекція та вушна інфекція

Дуже часто

Розлади нервової системи

Сонливість, порушення ходи, парестезія

Часто

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Висипи

Часто

Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини

Міалгія, м’язова слабкість, біль у кінцівках

Часто

Ниркові розлади та розлади сечовивідної системи

Нетримання сечі

Часто

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Слабкість

Часто

Загальні порушення та реакції у місці введення

Нездужання, біль у місці ін’єкції, астенія

Часто

 

Фокальна спастичність верхніх кінцівок, пов’язана з перенесеним інсультом.

Таблиця 15

Клас систем органів

Преференційний термін

Частота

Психічні розлади

Депресія та безсоння

Нечасто

Розлади нервової системи

Гіпертонія

Часто

Гіпоестезія, головний біль, парестезія, порушення координації, амнезія

Нечасто

Розлади слуху та внутрішнього вуха

Запаморочення

Нечасто

Судинні розлади

Ортостатична гіпотензія

Нечасто

Шлунково-кишкові розлади

Нудота, оральна парестезія

Нечасто

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Екхімоз, пурпура

Часто

Дерматити, свербіж, висипання

Нечасто

Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини

Біль у кінцівках, м’язова слабкість

Часто

Артралгія та бурсит

Нечасто

Загальні порушення та реакції у місці введення

Біль у місці ін’єкції, лихоманка, грипоподібне захворювання, крововилив та подразнення у місці ін’єкції

Часто

Астенія, біль, гіперчутливість у місці введення, нездужання, периферичнийнабряк

Нечасто

Деякі з нечастих побічних реакцій можуть бути пов’язані з захворюванням.

 

Фокальна спастичність нижніх кінцівок, пов’язана з перенесеним інсультом.

Таблиця 16

Клас систем органів

Преференційний термін

Частота

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Висипання

Часто

Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини

Артралгія, скелетно-м’язове заклякання

Часто

Загальні порушення та реакції у місці введення

Периферичнийнабряк

Часто

В клінічних дослідженнях за участю пацієнтів зіспастичністю нижніх кінцівок частота виникнення раптової слабкості становила 5,9%та 5,3% в групі БОТОКС® та групі плацебо відповідно.

Після повторної ін’єкції загальні показники безпеки залишились незміненими.

 

Блефароспазм, геміфаціальний спазм та пов’язані з ними дистонії.

Таблиця 17

Клас систем органів

Преференційний термін

Частота

Розлади нервової системи

Запаморочення, парез лицьового нерва, ураження лицьового нерва

Нечасто

Розлади органів зору

Птоз повіки

Дуже часто

Плямистий кератит, незмикання очної щілини, сухість очей, світлобоязнь, подразнення очей, підвищена сльозоточивість

Часто

Кератит, виворіт повіки, диплопія, ентропіон, порушення та розпливчатість зору

Нечасто

Набряк повіки

Рідко

Виразковий кератит, дефект епітелію рогівки, перфорація рогівки

 

Дуже рідко

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Екхімоз

Часто

Висипання/дерматит

Нечасто

Загальні порушення та реакції у місці введення

Подразнення, набряк обличчя

Часто

Апатія

Нечасто

 

Цервікальна дистонія.

Таблиця 18

Клас систем органів

Преференційний термін

Частота

Інфекції та інвазії

Риніт, інфекція верхніх дихальних шляхів

Часто

Розлади нервової системи

Запаморочення, м’язова гіпертензія, гіпоестезія, сонливість, головний біль

Часто

Розлади органів зору

Диплопія, птоз повіки

Нечасто

Респіраторні, грудні та медіастинальні порушення

Диспное, дистонія

Нечасто

Шлунково-кишкові розлади

Дисфагія

Дуже часто

Сухість в ротовій порожнині, нудота

Часто

Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини

М’язова слабкість

Дуже часто

Скелетно-м’язове заклякання, болісність

 

Часто

Загальні порушення та реакції у місці введення

Біль

Дуже часто

Астенія, грипоподібне захворювання, нездужання

Часто

Лихоманка

Нечасто

 

Хронічна мігрень.

Таблиця 19

Клас систем органів

Преференційний термін

Частота

Розлади нервової системи

Головний біль, мігрень, парез обличчя

Часто

Розлади органів зору

Птоз повіки

Часто

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж, висипи

Часто

Біль шкіри

Нечасто

Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини

Біль у шиї, міалгія, скелетно-м’язовий біль та заклякання, м’язові спазми, м’язове напруження, м’язова слабкість

Часто

Біль у щелепі

Нечасто

Загальні порушення та реакції у місці введення

Біль у місці ін’єкції

Часто

Шлунково-кишкові розлади

Дисфагія

Нечасто

Відсоток пацієнтів, які припинили лікування через виникнення побічних реакцій, у випробуваннях фази 3 становив 3,8 % для препарату БОТОКС® та 1,2 % для плацебо.

 

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ СЕЧОВОГО МІХУРА

Гіперактивність сечового міхура.

Таблиця 20

Клас систем органів

Преференційний термін

Частота

Інфекції та інвазії

Інфекція сечовивідних шляхів

Дуже часто

Бактеріурія

Часто

Ниркові розлади та розлади сечовивідної системи

Дизурія

Дуже часто

Затримка сечовиділення, полакіурія, лейкоцитурія

Часто

Дослідження

Неповне звільнення сечового міхура*

Часто

* Об’єм сечі при неповному звільненні сечового міхура, що не потребує катетеризації.

Побічними реакціями, пов’язаними з процедурою, з частотою виникнення «часто» були дизурія та гематурія.

У 6,5% пацієнтів було ініційовано застосування стерильної переміжної катетеризації після лікування препаратом БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, у порівнянні 0,4 % пацієнтів у групі плацебо.

З 1242 пацієнтів, що брали участь у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, 41,4% пацієнтів (514 осіб) були віком ≥65 років та 14,7% (182 особи) – віком ≥ 75 років. В цих дослідженнях не було виявлено суттєвої різниці у профілі безпеки після лікування препаратом БОТОКС® між пацієнтами віком ≥ 65 років та пацієнтами віком < 65 років, завинятком інфекцій сечовивідних шляхів, які частіше виникали у пацієнтів літнього віку в обох підгрупах у порівнянні із молодшими учасниками дослідження.

При повторному застосуванні препарату не спостерігалось змін у загальному профілі безпеки.

 

Нетримання сечі в результаті нейрогенної гіперактивності детрузора.

Таблиця 21

Клас систем органів

Преференційний термін

Частота

Інфекції та інвазії

Інфекція сечовивідних шляхівa,b, бактеріуріяb

Дуже часто

Дослідження

Неповне звільнення сечового міхура**b

Дуже часто

Психічні розлади

Безсонняa

Часто

Шлунково-кишкові розлади

Запорa

Часто

Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини

М’язова слабкістьa, м’язовий спазмa

Часто

Ниркові розлади та розлади сечовивідної системи

Затримка сечовиділенняa,b

Дуже часто

Гематурія*a,b, дизурія*a,b,дивертикул сечового міхураa

Часто

Загальні порушення та реакції у місці введення

Втомаa, порушення ходиa

Часто

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Автономна дизрефлексія*a, слабкістьa

Часто

* Побічні реакції, пов’язані з процедурою.

** Об’єм сечі при неповному звільненні сечового міхура (PVR), що не потребує катетеризації.

aПобічні реакції, що виникали під час проведення базових клінічних дослідженьфази 3.

b Побічні реакції, що виникали під час проведення постреєстраційного дослідження застосування препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, у пацієнтів із розсіяним склерозом, яким не здійснювалась катетеризація на базовому рівні.

 

У клінічних дослідженнях інфекція сечовивідних шляхів спостерігалась у 49,2% пацієнтів, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та у 35,7% пацієнтів групи плацебо (53,0% пацієнтів з розсіяним склерозом, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та 29,3% групи плацебо; 45,4% пацієнтів із пошкодженням спинного мозку, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та 41,7% групи плацебо). Затримка сечовиділення спостерігалась у 17,2% пацієнтів, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та у 2,9% пацієнтів групи плацебо (28,8% пацієнтів з розсіяним склерозом, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та 4,5% групи плацебо; 5,4% пацієнтів із пошкодженням спинного мозку, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та 1,4% групи плацебо).

Змін у типі побічних реакцій при повторному застосуванні не спостерігалось.

Відмінності в річних показниках загострення розсіяного склерозу (тобто кількості випадків загострення розсіяного склерозу на пацієнто-рік) не спостерігались (БОТОКС®–0,23, плацебо–0,20) у пацієнтівіз розсіяним склерозом, що брали участь в базових дослідженнях, чи в постреєстраційному дослідженні препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, у пацієнтів з розсіяним склерозом, яким не здійснювали катетеризацію на базовому рівні (БОТОКС®–0, плацебо–0,07).

В базових дослідженнях серед пацієнтів, яким не здійснювали катетеризацію на базовому рівні перед ін’єкцією, катетеризаціюпроводили 38,9% пацієнтів після застосування препарату БОТОКС®,200 одиниць-Аллерган, порівняно з 17,3% пацієнтів групи плацебо.

В постреєстраційному дослідженні застосування препаратуБОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган,у пацієнтів з розсіяним склерозом, яким не здійснювали катетеризацію на базовому рівні, катетеризацію проводили 15,2% пацієнтів після застосування препаратуБОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган,порівняно з 2,6% пацієнтів групи плацебо.

 

РОЗЛАДИ ШКІРИ ТА ПІДШКІРНОЇ КЛІТКОВИНИ

Первинний гіпергідроз пахвових западин.

Таблиця 22

Клас систем органів

Преференційний термін

Частота

Розлади нервової системи

Головний біль, парестезія

Часто

Судинні розлади

Припливи крові

Часто

Шлунково-кишкові розлади

Нудота

Нечасто

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Гіпергідроз (непахвове потіння) незвичайний запах шкіри, свербіж, підшкірні вузлики, облисіння

Часто

Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини

Біль у кінцівках

Часто

М’язова слабкість, міалгія, артропатія

Нечасто

Загальні порушення та реакції у місці введення

Біль у місці ін’єкції

Дуже часто

Біль, набряк у місці ін’єкції, крововиливи у місці ін’єкції, гіперчутливість у місці ін’єкції, подразнення у місці ін’єкції, астенія та реакції у місці ін’єкції

Часто

У клінічних дослідженнях при лікуванні первинного пахвового гіпергідрозу збільшення непахвового потіння спостерігалося упродовж 1 місяця після ін’єкції у 4,5% пацієнтів, локалізація у конкретних анатомічних ділянках не проявлялась. Такі ознаки зникали у приблизно 30% пацієнтів впродовж чотирьох місяців.

Про слабість рук повідомлялося рідко (0,7%), вона була помірною, тимчасовою, не потребувала лікування та минала без наслідків. Цей негативний ефект можна віднести до наслідків лікувальних процедур та/або техніки виконанняін’єкцій. У поодиноких випадках м’язової слабкості можна провести неврологічне обстеження. Крім того, перед подальшими ін’єкціями можна порадити переглянути техніку їх виконання, щоб гарантувати їх підшкірну локалізацію.

В неконтрольованому дослідженні з безпеки препарату БОТОКС® (50 одиниць-Аллерган у кожну пахвову западину) за участю пацієнтів-підлітків віком від 12 до 17 років (144 особи) до побічних реакцій, що виникали більше одного разу (у двох пацієнтів кожна), належать біль у місці ін’єкції та гіпергідроз (непахвове потіння).

 

Глабелярні зморшки

Таблиця 23

Клас систем органів

Преференційний термін

Частота

Інфекції та інвазії

Інфекція

Нечасто

Психічні розлади

Тривога

Нечасто

Розлади нервової системи

Головний біль, парестезія

Часто

Запаморочення

Нечасто

Розлади органів зору

Птоз повіки

Часто

Блефарит, біль в очах, порушення зору (включаючи розпливчатий зір)

Нечасто

Шлунково-кишкові розлади

Нудота

Часто

Сухість ротової порожнини

Нечасто

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Почервоніння, напруженість шкіри

Часто

Набряк (обличчя, повіки, периорбітальний), реакція фоточутливості, свербіж, сухість шкіри

Нечасто

Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини

Локалізована м’язова слабкість

Часто

М’язова судома

Нечасто

Загальні порушення та реакції у місці введення

Лицьовий біль, набряк у місці ін’єкції, екхімоз, біль у місці ін’єкції, подразнення у місці ін’єкції

Часто

Грипоподібний синдром, астенія, лихоманка

Нечасто

 

Зморшки у формі«гусячих лапок» та/або глабелярні зморшки

Нижчезазначені побічні реакції були зареєстровані при проведенні подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень після ін’єкцій для корекції зморщок у формі «гусячих лапок» разом з глабелярними зморшками або без них.

Таблиця 24

Клас систем органів

Преференційний термін

Частота

Розлади органів зору

Набряк повіки

Часто

Загальні порушення та реакції у місці введення

Гематома у місці ін’єкції*

Часто

Крововиливиумісціін’єкції*, біль у місці ін’єкції*, парестезія у місці ін’єкції

Нечасто

*Побічні реакції, пов’язані з процедурою.

Зморшки на лобі та глабелярні зморшки з/без зморщок у формі “гусячих лапок”

Нижчезазначені побічні реакції були зареєстровані під час проведення подвійних сліпих плацебоконтрольованих клінічних досліджень після ін’єкції препарату БОТОКС® для одночасної корекції зморщок на лобі та глабелярних зморщок з або без зморщок у формі “гусячих лапок”.

Таблиця 25

Класифікація систем та органів

Преференційний термін

Частота

Розлади нервової системи

Головний біль

Часто

Розлади органів зору

Птоз повіки1

Часто

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Ущільнення шкіри

Часто

Птоз брови2

Нечасто

Загальні розлади та реакції у місці ін’єкції

Крововиливи у місці ін’єкції*, гематома у місці ін’єкції*

Часто

 

Біль у місці ін’єкції*

Нечасто

1 Середній час до виникнення птозу повіки становив 9 днів після ін’єкції.

2Середній час до виникнення птозу брови становив 5 днів після ін’єкції.

*побічні реакції, пов’язані з процедурою

Після повторної ін’єкції загальні показники безпеки залишились незміненими.

 

Додаткова інформація.

Нижче зазначено перелік побічних реакцій або інших побічних ефектів, які були зареєстровані після початку продажу препарату без урахування показань та які можуть доповнювати побічні реакції, зазначені в розділі «Особливі заходи безпеки» та розділі «Побічні реакції».

Таблиця 26

Клас систем органів

Преференційний термін

Розлади імунної системи

Анафілаксія, ангіоневротичний набряк, сироваткова хвороба, кропив’янка

Метаболізм та шлунково-кишкові розлади

Анорексія

Розлади нервової системи

Бронхіальна плексопатія, дисфонія, дизартрія, парез лицьового нерва, гіпоестезія, м’язова атрофія, міастенія гравіс, периферична нейропатія, парестезія, радикулопатія,запаморочення, лицьовий параліч

Розлади органів зору

Закритокутова глаукома (при лікуванні блефароспазму), птоз повіки, лагофтальмоз, страбізм, розпливчатий зір, порушення зору

Розлади слуху та внутрішнього вуха

Гіпоакузія, вушний шум, запаморочення

Серцеві розлади

Аритмія, інфаркт міокарда

Респіраторні, грудні та медіастинальні порушення

Аспіраційна пневмонія (летальна у кількох випадках), диспное, бронхоспазм, дихальна недостатність та зупинка дихання

Шлунково-кишкові розлади

Біль у животі, пронос, запор, сухість у роті, дисфагія, нудота, блювання

Розлади шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція, птоз брови, псоріазоподібний дерматит, мультиформна еритема, гіпергідроз, мадароз, свербіж, висипи

Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини

М’язова атрофія, міалгія, локалізовані м’язові судоми/спонтанні м’язові скорочення

Загальні порушення та реакції у місці введення

Денерваційна атрофія, нездужання, лихоманка

 

Термінпридатності.

3роки.

Препарат не можна застосовувати після закінчення терміну придатності,вказаного на упаковці.

 

Умовизберігання.

Зберігати у холодильнику(при температурівід2до8°С)або у морозильній камері(при температурі мінус5°С та нижче).

Приготовлений розчин у флаконі можна зберігати до 24 годин у холодильнику при температурівід 2 до 8 °С.

Після приготування у шприці розчин використати негайно.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Оскільки вивчення сумісності не проводилося,цей препарат не слід змішувати з іншимилікарськими засобами.

 

Упаковка.

Порошокдлярозчинудляін’єкційпо100або200одиниць-Аллергануфлаконі.

По1флаконувкартоннійкоробці.

 

Категоріявідпуску.

Зарецептом.

 

Виробник.

АллерганФармасьютікалзІрландія.

AllerganPharmaceuticalsIreland.

 

Місцезнаходженнявиробникатайогоадресамісцявпровадженнядіяльності.

КаслбарРоуд,Вестпорт,Ко.Майо,Ірландія.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, Ireland.