Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

БОТОКС®

КомплексботулиническоготоксинатипаА(отClostridiumbotulinum)

BOTOX®

Complex of Botulinum Toxin TypeA (fromClostridium botulinum)

Состав:

действующее вещество: ботулинический токсин типа А(отClostridiumbotulinum);

1флакон содержит ботулинического токсина типа А(отClostridiumbotulinum) 100або200одиниць-Аллерган;

вспомогательные вещества: человеческий альбумин, натрия хлорид.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Ботулинический токсин.

Код АТХМ03АХ01.

Фармакологическиесвойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ботулинический токсин типа А блокирует периферическое выделение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путем расщепления Snap-25, неотъемлемой части связывания и выделения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.

Фармакодинамический эффект

После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина поверхностными рецепторами определенных клеток. После этого происходит передача токсина через мембрану плазмы с помощью опосредованного рецепторами эндоцитоза. Затем токсин выделяется в цитозоль. Последний процесс сопровождается постепенным замедлением выделения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2-3 дней, максимальный эффект можно увидеть через 5-6 недель после инъекций. Клинические данные показывают, что препарат БОТОКС® уменьшает боль и нейрогенное воспаление, а также повышает порог болевой чувствительности кожи к теплу в исследовании тройной сенсибилизации, вызванной капсайцином.

Восстановление после внутримышечной инъекции происходит в течение 12 недель, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с конечной пластинкой. После подкожной инъекции, когда целью являются подмышечные потовые железы, у пациентов, которым ввели50одиниць-Аллерган в каждую подмышку, эффект после первой инъекции триваєв середньому7, 5місяців. Однако у 27, 5% пациентов эффект наблюдался в течение 1года и более.

Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после подкожной инъекции препарата не изучалось.

Вследствие внутренней инъекции в детрузор препарат БОТОКС® действует на эфферентные пути деятельности детрузора путем сдерживания высвобождения ацетилхолина. Также препарат БОТОКС® может сдерживать афферентные нейротрансмиттеры и сенсорные пути.

Клиническая эффективность.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Фокальная спастичность нижних конечностей после перенесенного инсульта.

Было проведено 3-фазовое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное мультицентровое клиническое исследование с участием взрослых пациентов после перенесенного инсульта со спастичностью нижних конечностей, поразивший лодыжку. В общем были выборочно отобраны 120 пациентов для введения препарата БОТОКС® (58 человек) (общая доза – 300 единиц-Аллерган) или плацебо (62 человек). В исследовании приняли участие исключительные представители японской национальности с показателем ≥3 замодифицированной шкалой Эшворта (MAS), у которых был инсультза6, 5 лет до проведения исследования.

Значительное улучшение состояния мышц лодыжки по шкале MAS при применении препаратуБОТОКС®по сравнению с плацебо наблюдалось в первичной конечной точке относительно базового уровня, что рассчитывалось по площади под кривой (AUC), а также во время индивидуальных посещений после инъекции через 4, 6 и 8 недель. Доля респондентов (пациенты с улучшением по меньшей мере на 1 пункт) также была значительно больше, чем в группе плацебо.

Препарат БОТОКС® был также связан со значительным повышением функциональной дееспособности (вторичная конечная точка, без регулирования кратности) по шкале общего клинического впечатления (CGI) по сравнению с плацебо. Клинически достоверное улучшение по функциям и скорости ходьбы не было установлено по шкале оценки врача (PRS).

Результаты 3-фазового исследования определены ниже.

Таблица 1

Первичные и вторичные конечные точки исследования эффективности

Показатели	БОТОКС® (58 человек)	Плацебо (62 человека)	p-значение
Средние показатели AUC по шкале MAS
AUC (от 0 дня до 12 недели)	-8, 5	-5, 1	0, 006
Среднее изменение от базового уровня по шкале MAS
Базовый уровень	3, 28	3, 24
1 неделя	-0, 61	-0, 52	0, 222
4 неделя	-0, 88	-0, 43	< 0, 001
6 неделя	-0, 91	-0, 47	< 0, 001
8 неделя	-0, 82	-0, 43	< 0, 001
12 неделя	-0, 56	-0, 40	0, 240
Доля респондентов*
1 неделя	52, 6%	38, 7%	0, 128
4 неделя	67, 9%	30, 6%	< 0, 001
6 неделя	68, 4%	36, 1%	< 0, 001
8 неделя	66, 7%	32, 8%	< 0, 001
12 неделя	44, 4%	34, 4%	0, 272

* Пациенты с улучшением по меньшей мере на 1 пункт от базового уровня по шкале MAS.

Наблюдалась стойкая реакция на повторное введение препарата.

Хроническая мигрень.

Препарат БОТОКС® блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, связанных с генезом боли. Механизм действия препарата БОТОКС® для ослабления симптомов хронической мигрени до конца не определен. Доклинические и клинические фармакодинамические исследования предполагают, что БОТОКС® подавляет периферическую сенсибилизацию, таким образом, возможно, также замедляет основную сенсибилизацию.

Основные результаты объединенного анализа эффективности после двух курсов лечения БОТОКС®, введенного с интервалом12 недель, выявлены в двух клинических испытанияхфазы 3 у пациентов с хронической мигренью, которые в течение начального 28-дневного периода имели по меньшей мере 4 эпизода и ≥ 15 дней головной боли (по меньшей мере 4 часа непрерывной головной боли) и по меньшей мере 50% дней головной боли, считающихся днями мигрени/ возможной мигрени), приведены в таблици2.

Таблица 2

Среднее изменение относительно начального уровня в неделю 24	БОТОКС® (688 человек)	Плацебо (696 человек)	p-значение
Количество дней головной боли	-8, 4	-6, 6	p< 0, 001
Количество дней умеренной / сильной головной боли	-7, 7	-5, 8	p< 0, 001
Количество дней мигрени возможной мигрени	-8, 2	-6, 2	p< 0, 001
% пациентов с уменьшением на 50 % количества дней головной боли	47 %	35 %	p< 0, 001
Общее совокупное количество часов головной боли в дни головной боли	-120	-80	p< 0, 001
Частота возникновения эпизодов головной боли	-5, 2	-4, 9	p=0, 009
Общие показатели теста на воздействие головной боли (HIT-6)	-4, 8	-2, 4	p< 0, 001

Хотя исследования не были направлены на определение разницы в подгруппах, можно проследить, что эффект от лечения был меньше в подгруппе пациентов мужского пола(188 человек) и не кавказского типа(137 человек), чем в общей популяции исследования.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря.

Было проведено два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых с параллельными группамимультицентровых исследования фазы3 с участием пациентов с гиперактивным мочевым пузырем с симптомами недержания мочи, ургентного и учащенного мочеиспускания; продолжительность исследования-24 недели. Было залучено1105пацієнтів, что не имели достаточного адекватного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства(недостаточная реакция на лечение или неприемлемые побочные эффекты). Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения препарата БОТОКС®, 100 часов-Аллерган (557 человек)или плацебо (548 человек).

В обоих исследованиях значительные покращенняу сравнению с плацебо в основной переменной эффективности відноснопочаткового уровня, щовизначавсячастотою эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались на пользу препарата БОТОКС®, 100одиниць-Аллерган, в основной промежуток эффективности на12тижні(5, 49у группе БОТОКС®та5, 39у группе плацебо), учитывая процент «сухих» пациентов. За допомогоюшкали преимуществ лечения было определено, что в двух исследованиях количество пациентов, которые имели положительную реакцию на лечение(их состояние было определено как «намного улучшилось» или «улучшилось»), была значительно больше в группе, получавшей БОТОКС®, по сравнению с группой плацебо. Также по сравнению с группой плацебо наблюдалось значительное улучшение таких симптомов, как частота мочеиспускания, ургентность позывов к мочеиспусканию и ноктурия. Объем мочи за один акт был также значительно больше. В общей сложности 2-й недели наблюдалось значительное улучшение у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря.

Лечение препаратом БОТОКС® связано со значительным улучшением по сравнению с группой плацебо по показателям качества жизни, обусловленными состоянием здоровья, которые были измерены по результатам оценки качества жизни у пациентов с недержанием мочи(I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое влияние и социальное смущение, и по результатам анкеты Кинга(KHQ-King'Shealthquestionnaire), а также включая влияние несдержания, ограничение роли, ограничение социальной активности, физические ограничения, личных взаимоотношений, эмоций, сна/энергии, измерение тяжести психологической адаптации.

Не было выявлено существенной разницы эффективности после лечения препаратом БОТОКС® между пациентами ≥65лет и пациентами ≤65лет.

Результаты Объединенных базовых исследований указаны в таблици3.

Таблица 3.

Первичные и вторичные конечные точки в начале исследования и отклонения от исходного уровня в Объединенных базовых исследованиях

Показатели

БОТОКС®

100 единиц-Аллерган

(557 человек)

Плацебо

(548 человек)

p-значение

Частота эпизодов недержания в день*

Средний базовый уровень

Средняя смена на 2-й неделе

Средняя смена на 6-й неделе

Средняя смена на 12-й неделе

5, 49

-2, 85

-3, 11

-2, 80

5, 39

-1, 21

-1, 22

-0, 95

< 0, 001

< 0, 001

Процент положительного ответа на лечение с применением шкалы преимуществ лечения (%)

Неделя 2

Неделя 6

Неделя 12а

64, 4

68, 1

61, 8

34, 7

32, 8

28, 0

< 0, 001

< 0, 001

Частота эпизодов мочеиспускания в день

Количество

Средний базовый уровень

Средняя смена на 2-й неделе

Средняя смена на 6-й неделе

Средняя смена на 12-мb недели

11, 99

-1, 53

-2, 18

-2, 35

11, 48

-0, 78

-0, 97

-0, 87

< 0, 001

< 0, 001

Частота неотложных позывов к мочеиспусканию на день

Количество

Средний базовый уровень

Средняя смена на 2-й неделе

Средняя смена на 6-й неделе

Средняя смена на 12-мbнедели

8, 82

-2, 89

-3, 56

-3, 30

8, 31

-1, 35

-1, 40

-1, 23

< 0, 001

< 0, 001

Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL)

Средний базовый уровень

Средняя смена на 12-мbcнедели

34, 1

+22, 5

34, 7

+6, 6

< 0, 001

Показатель качества жизни по результатам анкеты Кинга (KHQ –King’sHealthQuestionnaire): Ограничение роли

Средний базовый уровень

Средняя смена на 12-мbcнедели

65, 4

-25, 4

61, 2

-3, 7

< 0, 001

Показатель качества жизни по результатам анкеты Кинга( KHQ): ограничение социальной активности

Средний базовый уровень

Средняя смена на 12-мbcнедели

44, 8

-16, 8

42, 2

-2, 5

< 0, 001

*Процент «сухих» пациентов(без недержания)на тижні12становив27, 1%в групіпрепаратуБОТОКС® та8, 4%в группе плацебо. Уменьшение случаев недержания на 75% и 50% от базового уровня наблюдалось у46, 0% и 60, 5% в группе препарата БОТОКС® по сравнению с 17, 7% и 31, 0% в группе плацебо соответственно.

a Первичная конечная точка.

b вторичная конечная точка.

заранее установленная минимальная разница для общего числа (I-QOL)составляла+10балов и-5 баллов для KHQ.

Средняя продолжительность ответа после лечения препаратом БОТОКС®, рассчитана на основівимоги пациентов на проведение повторного лечения, составила 166 дней (около 24 недель).

Средняя продолжительность реакции на препарат, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения у пациентов, которые продолжили принимать участие в новом открытом расширенном исследовании и получали только БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (438 человек), составила 212 дней (около 30 недель).

Хотя исследовали лишь обмеженау количество пациентов< 40лет(88, 8%), не кавказского типа (101 человек, 9, 1%), мужчин(135 человек, 12, 2%)в двух клинических дослідженняхфази3, данные этих подгрупп были в пользу положительного эффекта от лечения. У мужчин с женщинами чаще наблюдались такие побочные эффекты, как задержка мочи, неполное мочеиспускание, поллакиурия.

Таблица 4

Результаты относительно первичных конечных точек и изменения относительно базового уровня у мужчин в исследованиях (объединенные базовые исследования)

Показатели

БОТОКС®

100 единиц-Аллерган

(61 человек)

Плацебо

(74 человека)

p-значение

Частота задержки мочеиспускания в день

Количество

Средний базовый уровень

Средняя смена на 12-й неделе

5, 61

-1, 86

4, 33

-1, 23

0, 612

Процент (%) положительного ответа на лечение с применением Шкалы преимуществ лечения (пользы от лекарственного средства (ТВ)

Неделя 12

40, 7

25, 4

0, 060

В общем 839пациентов приняли участие в долговременном расширенном открытом исследовании (738жинок и 81чоловик). По всем кінцевимипоказниками эффективности у пациентов наблюдалось устойчивое улучшение во время повторного лечения. В подгруппе з345пацієнтів(316жінок і29чоловіків), что дошли до12тижня3-го цикла лечения, среднее снижение частоты недержания мочи в день составило-3, 07, -3, 49, -3, 49на тижні12після первого, второго и третьего лечения препаратом БОТОКС®, 100одиниць-Аллерган, соответственно. Соответствующий процент пациентов с положительным соответствиюна лечения зашкалой преимуществ лечения составил 63, 6%, 76, 9% и 77, 3%. В основных клинических исследованиях ни у одного из 615 пациентов не было выявлено нейтрализующих антител. Во время базовых дослідженьфази 3 и открытых расширенных исследований нейтрализующие антитела бело обнаружено в 0 из 954 пациентов (0, 0%) при применении препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и в 3 из 260 пациентов (1, 2%) после застосуванняпослідовно меньшей мере одной дозы 150 единиц-Аллерган. У одного из этих трех пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и в дальнейшем. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами в целом наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводился чаще.

Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора.

Базовые клинические исследования фазы 3

Было проведено два двойных слепых плацебо-контролируемыхрандомизованыхмультицентровых клинических исследованияфази3за участюпациентов с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, у которых наблюдалось или непроизвольное мочеиспускание, или применяли катетеризацию. Бувзалучений691пацієнт с повреждением спинного мозга или рассеянным склерозом; достаточного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства участники исследования не имели. Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения 200 часов-Аллерган препарата БОТОКС® (227 человек), 300 часов-Аллерган препарата БОТОКС® (223 человека) или плацебо (241 человек).

В обоих дослідженняхфази3значні покращенняу сравнению с плацебо в первичном анализе эффективности відноснопочаткового уровня, щовизначавсячастотою эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались на пользу препарата БОТОКС® (200одиниць-Аллерган та300одиниць-Аллерган)в промежуточном анализе показателей эффективности на6-й неделе, враховуючивідсоток «сухих» пациентов. Наблюдались значительные улучшения уродинамических параметров, включая максимальное увеличение цистометрического объема и уменьшение предельного давления детрузора во время первого самопроизвольного сокращения. Также наблюдалось значительное улучшениепровняно с плацебоу пациентов с недержанием мочи по специфическим показателям качества жизни, обусловленными состоянием здоровья, которые были измерены по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое влияние и социальное смущение. Не было продемонстрировано дополнительных преимуществ300одиниц-Аллерган по сравнению с 200одиницами-Аллерган препарата БОТОКС®, и более благоприятный профиль безопасности был продемонстрирован применением200одиниц-Аллерган препарата БОТОКС®.

Результаты Объединенных базовых исследований указан таблицы 5.

Таблица 5

Первичные и вторичные конечные точки и изменения относительно базового уровня

Показатели

БОТОКС®,

200 единиц-Аллерган

(227 человек)

Плацебо

(241 человек)

p-значение

Недельная частота эпизодов недержания мочи *

Средний базовый уровень

Средняя смена на 2-й неделе

Средняя смена на 6-й неделеСредняя смена на 12-й неделе

32, 4

-17, 7

-21, 3

-20, 6

31, 5

-9, 0

-10, 5

-9, 9

p< 0, 001

p< 0, 001

p< 0, 001

Максимальная цистометрическая способность (мл)

Средний базовый уровень

Средняя смена на 6-й неделе

250, 2

+153, 6

253, 5

+11, 9

p< 0, 001

Максимальное давление детрузорапид время первого самопроизвольного сжатия детрузора (cmH20)

Средний базовый уровень

Средняя смена на 6-м

51, 5

-32, 4

47, 3

+1, 1

p< 0, 001

Общий показатель якостис, d

Средний базовый уровень

Средняя смена на 6-й неделе

Средняя смена на 12-й неделе

35, 37

+25, 89

+28, 89

35, 32

+11, 15

+8, 86

p< 0, 001

p< 0, 001

* Процент "сухих" пациентов (без недержания)в течение 6 недель составил 37% в группе препаратуботокс®, 200 часов-Аллерган, и9%в группе плацебо. Доля 75% - уменьшение относительно базового уровня в случаях недержания мочи составила 63% и 24% соответственно. Доля 50% - уменьшение относительно базового уровня 76% и 39% соответственно.

a Первичная конечная точка.

b вторичная конечная точка.

показатель качества жизни по результатам оценки качества жизни у пациентов с недержанием мочи(I-QOL)составляет от0балов(проблематично)до100балов(без проблем).

dПід время базового исследования предварительно установлена минимальная важная разница(MID)відноснопочаткового уровня для общего показникаІ-QOLстановила8балів на основе оценки(MID)и приблизностановить від4до11балів для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора.

Средняя продолжительность реакции пациентов на препарат в обоих базовых исследованиях, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, составляла 256-295 дней (36-42 недель) для группы препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган и 92 дня (13 недель) длягрупи плацебо. Средняя продолжительность реакции на препарат, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения у пациентов, которые продолжили принимать участие в новом открытом расширенном исследовании и получали только БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган (174 человек), составила 253 дня (~36 недель).

Для всех конечных показателей эффективности у пациентов наблюдалось устойчивое улучшение во время повторного лечения.

Во время базовых исследований ни одного общего количества475пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузоране было обнаружено не нейтрализующих антител. В ходе разработки препарата (в том числе открытого расширенного исследования) нейтрализующие антитела были обнаружены у3 по 300 пациентов (1, 0%) после применения только препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и в 5 из 258 пациентов (1, 9%) после применения по меньшей мере одной дозы 300 единиц-Аллерган препарата. У четырех из этих восьми пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и в дальнейшем. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводиличастее.

Пострегистрационное исследование

Постреєстраційне плацебо-контролируемое двойное слепое исследование было проведено с участием пациентов с рассеянным склерозом (РС) и недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, которые не могли должным образом контролировать эти заболевания с помощью только одного антихолинергического средства и которым не осуществлялась катетеризация на базовом уровне. Эти пациенты были рандомизированы группу БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (66 человек), и группу плацебо (78 человек).

Значительные улучшения по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности относительно начального уровня, что определялся частотой эпизодов недержания мочи в течение суток, наблюдались в пользу препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, на 6 неделе, учитывая процент "сухих" пациентов. Также наблюдались значительные улучшения уродинамических показателей и результатіванкети качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое воздействие и социальное смущение.

Результаты пострегистрационного исследования указаны в таблици6.

Таблица 6

Первичные и вторичные конечные точки и изменения относительно базового уровня в пострегистрационном исследовании препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не осуществлялась катетеризация на базовом уровне

Показатели

БОТОКС®

100 единиц-Аллерган

(66 человек)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Плацебо

(78 человек)

p-значение

Суточнаячастота эпизодов недержания мочи *

Средний базовый уровень

Средняя смена на 2-й неделе

Средняя смена на 6-й неделе

Средняя смена на 12-й неделе

4, 2

-2, 9

-3, 3

-2, 8

4, 3

-1, 2

-1, 1

-1, 1

p< 0, 001

p< 0, 001

p< 0, 001

Максимальная цистометрическая способность (мл)

Средний базовый уровень

Средняя смена на 6-й неделе

24, 4

+127, 2

245, 7

-1, 8

p< 0, 001

Максимальное давление детрузора во время первого самопроизвольного сжатия детрузора (cmH20)

Средний базовый уровень

Средняя смена на 6-й неделе

35, 9

-19, 6

36, 1

+3, 7

p=0, 007

Общий показатель качества жизни при недержании сечіс, d

Средний базовый уровень

Средняя смена на 6-й неделе

Средняя смена на 12-й неделе

32, 4

+40, 4

+38, 8

34, 2

+9, 9

+7, 6

p< 0, 001

p< 0, 001

*Процент «сухих» пациентов (без недержания) в течение 6 недели становив53, 0%в группе препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и 10, 3%в группе плацебо.

a Первичная конечная точка.

b вторичная конечная точка.

указатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от 0 баллов (проблематично) до 100 баллов (без проблем).

dпопередне установлена минимальная важная разница (MID) для общего показателя I-QOL составляла 11 баллов на основе оценки (MID) и примерно составляет от 4 до 11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора.

Средняя продолжительность реакциина препарат в этом исследовании, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, составила 362 дня(~52 недели)для группы препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и 88дней(~13 недель)для группы плацебо.

РАССТРОЙСТВА КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ

Первичныйгипергидрозподмышечныхвпадин.

Двойное слепое клиническое мультицентровое исследование проводилось при участии пациентов со стойким двусторонним первичным подмышечным гипергидрозом, у которых, по данным гравиметрических измерений, в каждой подмышке в спокойном состоянии непроизвольно выделялось не менее 50мг пота при комнатной температуре. 320пациентов были рандомизированы в группы, одна из которых получала 50 часов-Аллерган препарата (242 человека), а вторая (78 человек) – плацебо. Пациенты продемонстрировали уменьшение подмышечного потінняпорівняно с начальными данимина50%. За4 недели после инъекции этот процент составлял в группе (первичная конечная точка), получавшей препарат, 93, 8% по сравнению с группой плацебо, где этот процент составлял 35, 9% (Р< 0, 001). Процент респондентов в группе пациентов, которым приводили БОТОКС®, продолжал быть значительно выше (Р< 0, 001), чем группиплацебо, в течение всего периода после лечения до16 недель.

Дальнейшее открытое исследование зарегистрировало 207 пациентов, прошедших до3курсов лечения препаратом. Часткаклінічної реакции на 16-й неделе после первой (287 человек), второй (123 человека) и третьей (30 человек) инъекции составляла 85, 0%, 86, 2% и 80% соответственно.

Средняя продолжительность эффекта, определенная на основе комбинированного однодозового и открытого длительного испытания, составляла 7, 5 месяцапосле первого курса, однако для 27, 5% пациентов продолжительность эффекта составляла 1 год и более.

Имеющийся небольшой опыт клинических исследований применения препарата БОТОКС ® дитямвиком от12до18лет с первичным гипергидрозом подмышечных впадин. В СШАпроведено одноразовеоднорічненеконтрольованез повторяющейся дозоюдослідження с безпекиза участюпедіатричних пацієнтіввіком від12до17років (144 человека)с сильным первиннимгіпергідрозом подмышечных впадин. Участниками были в основном женщины(86, 1 %)и пациенты кавказского типа(82, 6 %). Участницы получили лечение в дозе 50 часов-Аллерган в каждую подмышечную впадину с общей дозой 100 часов-Аллерган за весь период лечения. Однако после определения дозидляподлетков не было проведено, таким образом, никаких рекомендаций по дозировке не может быть предоставлено. Эффективность и безопасность препарата БОТОКС®для данной группы не были окончательно установлены.

Вертикальныеморщинымеждубровями(глабелярніморщины).

В клиническом дослідженіпацієнтам(537 человек) с вертикальными морщинами между бровями(глабелярними морщинами) (от умеренно до значительно выраженных)при максимальном насупленніін'єкції препарата значительно уменьшили вираженістьтакихзморщок на срок до4місяців, что было определено специальной оценкой выраженности глабелярних морщин при максимальном насупленні и загальноюсамооцінкою змінсвогозовнішнього вида. Никакие клинические показатели не включали объективной оценки психологического воздействия. Через 30 дней после инъекциипрепарата80%пациентов (325 из 405 человек) ответили лечение(полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном насуплении)по сравнению с 3% пациентов (4 из 132 человек), якиотрималиплацебо. Водновременно 89% пациентов (362 из 405 человек), которые прошли лечение препаратом, почувствовали умеренное или значительное улучшение по сравнению с 7% пациентов (9/132), якиотрималиплацебо.

Инъекции препарата БОТОКС® также значительно уменьшили выраженность глабелярных морщин в состоянии покоя. 39%пациентов (210 из 537 человек) имели глабелярні морщины от умеренных до значительных в состоянии покоя(15%не имели морщин в состоянии покоя). Из них 74% пациентов(119 из 161 человека), которые прошли лечение препаратом БОТОКС®, ответили на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность)через 30 дней после инъекции по сравнению с 20% пациентов (10 из 49 человек) группы плацебо.

Имеющиеся ограниченные клинические данифази3подо применение препарата БОТОКС ® пациентам, возрастом более 65 лет(6% субъектов (32 из 537). Эффективность препарата была меньше для этой возрастной группы.

Морщины в форме«гусиных лапок»

В исследовании приняли участие 1362 пациенты с умеренной и тяжелой формой морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке (445 лиц, исследование № 191622-098) или с умеренной и тяжелой формой глабелярних морщин, при максимальном насупленні (917 лиц, исследование № 191622-099).

Инъекции препарата БОТОКС® значительно уменьшили тяжесть морщин в форме "гусиных лапок" при широкой улыбке по сравнению с плацебо во всех контрольных точках (Р < 0, 001) на срок до 5 месяцев. Это было определено по доле пациентов, у которых морщины отсутствовали или были умеренной тяжести по шкале оценки выраженности морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке при проведении 2 базовых исследований: до 150 дня (завершение исследования) в Исследовании № 191622-098 и на 120 день (завершение первого цикла лечения в Исследовании № 191622-099). При оценке как исследователем, так и пациентом, на базовом уровне соотношение пациентов без морщин или морщин умеренной тяжести по шкале оценки выраженности морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке было в пользу пациентов с умеренной тяжестью таких морщин по сравнению с пациентами с тяжелой формой таких морщин. В таблице7 приведены результаты на 30 день, первичная контрольная точка оценки эффективности.

В Исследовании № 191622-104 (дополнение к Исследованию №191622-099) 101 пациент, предварительно отобран в группу плацебо, был отобран для первой инъекции 44 единиц-Аллерган. Пациенты группы введенияпрепаратуботокс® имели статистичнозначнуперевес на первичной контрольной точке оценки эффективности по сравнению с пациентами группиплацебо на 30 день после инъекции. Скорость реакции была схожей с группой введения 44 единиц-Аллерган на 30 день после первой инъекции в исследовании №191622-099. Всего 123 пациента прошли 4 курса введения 44 единиц-АллерганпрепаратуБОТОКС®в комбинированной, сморщенной форме«гусиных лапок» и глабелярных морщин.

Таблица 7

30-й день: Оценка исследователем и пациентом морщин в форме«гусиных лапок» приширокійпосмішці – соотношение респондентов (% пациентов без морщин или зізморшками умеренной тяжести в форме«гусиных лапок»)

Клиническое исследование	Доза	БОТОКС®	Плацебо	БОТОКС®	Плацебо
Оценка исследователем	Оценка пациентом
191622-098	24 единицы-Аллерган (морщины в форме " гусиных лапок»)	66, 7%* (148/222)	6, 7% (15/223)	58, 1%* (129/222)	5, 4% (12/223)
191622-099	24 единицы-Аллерган (морщины в форме " гусиных лапок»)	54, 9%* (168/306)	3, 3% (10/306)	45, 8%* (140/306)	3, 3% (10/306)
	44 единицы-Аллерган (24 единицы, морщины в форме " гусиных лапок»; 20 единиц-Аллерган, глабелярні морщины)	59, 0%* (180/305)	3, 3% (10/306)	48, 5%* (148/305)	3, 3% (10/306)

* p < 0, 001 (БОТОКС® по сравнению с плацебо)

Заоцінкою пацієнтівпокращення відноснобазового уровня виглядузморщок в форме«гусиных лапок» приширокійпосмішці в группе БОТОКС® (24 единицы-Аллерган и 44 единиц-Аллерган) в сравнении с плацебо наблюдалось на 30 день, а также всех контрольных точках после каждого курса лечения в обоих базовых исследованиях (г < 0, 001).

Лечение препаратом БОТОКС®(24 единицы-Аллерган) также значительно послабилоступінь тяжкостізморщок в форме«гусиных лапок»в состоянии покоя. 63% пациентов (330 из 528 человек) имели умеренную или тяжелую бронзу в форме«гусиных лапок»в состоянии покоя в начале исследования. Из них у 58% пациентов (192 из 330 человек) группы БОТОКС® наблюдалась положительная реакция на лечение (нет морщин или появление морщинистой тяжести) через тридцать дней после инъекции по сравнению с 11 пациентов % (39 из 352 человек) в группе плацебо.

По шкале самостоятельной оцінкизморщок (FLO-11) на первой контрольной точке(30 день) (г < 0, 001) и на всех последующих контрольных точках в обоих базовых исследованиях, улучшение самооценки и привлекательности также наблюдались в группе БОТОКС® (24 единицы-Аллерган и 44 единиц-Аллерган) в сравнении с плацебо.

В базовых исследованиях 3, 9% пациентов (53 из 1362 человек) были более 65 лет. Ответ на лечение пациентов этой возрастной группы оценивалась исследователем и наблюдалась у 36% пациентов (на 30-й день) группы БОТОКС® (24 единицы-Аллерган и 44 единиц-Аллерган). При анализе в группах по возрасту(≤50 лет и > 50 лет) обе группы продемонстрировали статистически значительное улучшение по сравнению с плацебо. Ответ на лечение в группе БОТОКС® 24 единиц-Аллерган, по оценке исследователя, была меньше у пациентов в возрасте > 50 лет, чем у пациентов в возрасте ≤50 лет (42, 0% и 71, 2% соответственно).

В целом ответ напрепарат БОТОКС® для лечения морщин в форме«гусиных лапок» приширокой улыбке была меньше (60%), чем при лечении глабелярных морщин при максимальном насуплении (80%).

У 916 пациентов (517 пациентов в группе введения 24 единиц-Аллерган и 399 пациентов в группе введения 44 единиц-Аллерган), которым применяли БОТОКС

, были взяты образцы для анализа на образование антител. Ни у одного из пациентов не было обнаружено нейтрализующих антител.

Морщины на лбу

В исследовании приняли участие 822 пациенты с умеренной или тяжелой форме морщин на лбу и глабелярних морщин при максимальном насупленні, отдельно (254 пациенты, исследования 191622-142) или с умеренной или тяжелой формой морщин в форме «гусиных лапок»при максимальной улыбке (568 пациентов, исследования 191622-143). Они были включены в основную группу пациентов для анализа первичных и вторичных точек оценки эффективности. В клинических исследованиях коррекцию морщин на лбу выполняли одновременно с коррекцией глабелярних морщин.

По оценке исследователей и пациентов процент пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном поднятии бровей после инъекции препарата

БОТОКС

® был выше, чем после применения плацебо, на 30-й день, первичная точка оценки эффективности (таблица 8). Ниже также приведено соотношение пациентов с уменьшением на 1 балл выраженности морщин на лбу в состоянии покоя по сравнению с началом исследования и пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин в верхней части лица при максимальном насупленні.

Таблица 8

30-й день: Оценка исследователями и пациентами выраженности морщин на лбу и морщин в верхней части лица при максимальном насупленні и в состоянии покоя

Клиническое исследование	Точка оценки эффективности	БОТОКС®	Плацебо	БОТОКС®	Плацебо
Оценка исследователями	Оценка пациентами
Исследования 191622-142 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабелярні морщины)	Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц	94, 8% (184/194)	1, 7% (1/60)	87, 6% (170/194)	0, 0% (0/60)
P < 0, 0005	P < 0, 0005
Морщины на лбу в состоянии покоя	86, 2% (162/188)	22, 4% (13/58)	89, 7% (174/194)	10, 2% (6/59)
P < 0, 0001	P < 0, 0001
Исследования 191622-143 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабелярні морщины)	Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц	90, 5% (201/222)	2, 7% (3/111)	81, 5% (181/222)	3, 6% (4/111)
P < 0, 0005	P < 0, 0005
Морщины на лбу в состоянии покоя	84, 1% (185/220)	15, 9% (17/107)	83, 6% (184/220)	17, 4% (19/109)
p < 0, 0001	p < 0, 0001
Исследования 191622-143 64 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабелярні морщины + 24 единиц-Аллерган морщины в форме «гусиных лапок»)	Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц	93, 6% (220/235)	2, 7% (3/111)	88, 9% (209/235)	3, 6% (4/111)
p < 0, 0005	p < 0, 0005
Морщины в верхней части лица при максимальном сокращении мышц	56, 6% (133/235)	0, 9% (1/111)	данные отсутствуют
P < 0, 0001

аВідсоток пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном поднятии бровей.

bВідсоток пациентов с уменьшением на 1 балл выраженности морщин на лбу в состоянии покоя по сравнению с началом исследования.

свидсоток пациентов с реакцией на препарат, определенных как те же пациенты с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу, глабелярныхзморщок тазморщоку форме "гусиных лапок" для каждой зоны на лице при максимальном насуплении.

Инъекции препаратуБОТОКС® значительно уменьшили выраженность морщин на лбу при максимальном поднимании бровей по сравнению с плацебо сроком до 6 месяцев (p< 0, 05): оценивалось по проценту пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщинна лбу при максимальном поднимании бровей в обоих базовых исследованиях; до 150 дня в исследовании 191622-142 (21, 6% после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0% после плацебо) и до 180 дня в исследовании 191622-143 (6, 8% после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0% после плацебо).

При одновременном введении препарата в все 3 зоны в исследовании 191622-143 (группа БОТОКС®, 64 единицы-Аллерган) инъекции препаратуБОТОКС® значительно уменьшили вираженістьглабелярних морщин сроком до 6 месяцев (5, 5% после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0% после плацебо), латеральных морщин в углу глаза сроком до 6 месяцев (3, 4% после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0% после плацебо) и морщин на лбу сроком до 6 месяцев (9, 4% после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0% после плацебо).

В целом в течение 1 года 116 и 150 пациентов получили 3 курсы инъекций препаратуБОТОКС® по40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабелярних морщинах) и 64 единицы-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу, 20 единиц-Аллерган при глабелярних морщинах и 24 единицы-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок»), соответственно. Показатели улучшения реакции на препарат для морщин на лбу были похожими во время всех курсов инъекций.

По шкале самостоятельной оценки морщин (FLO-11) улучшение самовосприятия пациентами морщин на лбу, внешнего вида как для своего возраста и привлекательности было достоверно (p< 0, 001) больше у пациентов после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабелярних морщинах) и 64 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу, 20 единиц-Аллерган при глабелярних морщинах и 24 единицы-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок») по сравнению с плацебо в первичной точке оценки эффективности на 30-й день в исследованиях 191622-142 и 191622-143.

Согласно шкалоюзадоволення морщинами на лице (FLSQ), 78, 1% (150 из 192) пациентов в исследовании 191622-142 и 62, 7% (138 из 220) в исследовании 191622-143 наблюдалось улучшение самочувствия и эмоционального состояния (по таким показателям, как плохой внешний вид для своего возраста, самочувствия, усталость вид, ощущение себя несчастным, раздраженный вид) после инъекции препаратуБОТОКС®в дозе 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабелярних морщинах) по сравнению с пациентами после инъекции плацебо 19, 0% (11 из 58) в исследовании 191622-142 и 18, 9% (21 из 111) в исследовании 191622-143 на 30 день (p< 0, 0001 в обоих исследованиях).

Согласно этой же шкале, 90, 2% (174 из 193) пациентов в исследовании 191622-142 и 79, 2% (175 из 221, 40 единиц-Аллерган) или 86, 4% (203 из 235, 64 единицы-Аллерган) в исследовании 191622-143 сообщили о том, что они были очень довольны/ в основном довольны после инъекции препаратуБОТОКС® в дозі40 единиц-Аллерган или 64 единицы-Аллерган по сравнению с пациентами после инъекции плацебо (1, 7% [1, с 58], 3, 6% [4, с 110] в исследовании 191622-142 и исследовании 191622-143 соответственно), в первичной точке оценки на 60 день по шкале FLSQ

(p < 0, 0001 в обоих исследованиях).

В базовых исследованиях 3, 7% (22 из 587) пациентов были старше 65 лет. По оценке исследователей реакция на препарат в этой возрастной группе наблюдалась у86, 7% (13 из 15) (на 30-й день) после инъекции препаратуБОТОКС®по сравнению с 28, 6% (2 из 7) пациентов после инъекции плацебо. Реакция на препарат в группе БОТОКС®была подобной реакции у пациентов из общей группы, но статистическая достоверность не была достигнута и трудно сделать сравнение с плацебо учитывая малое количество пациентов.

Фармакокинетика.

Общие свойства действующего вещества

Исследования распределения, проведенные на животных, показали медленную диффузию 125и-комплекса нейротоксина ботулина а в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выделения с мочой. Количество Меченого изотопом материала в мышце уменьшалось с периодом полувыведения приблизительно 10часов. В месте инъекции радиоактивность была ограничена крупными молекулами протеина, а в плазме – малыми молекулами, что свидетельствует о быстром системном метаболизме субстрата. Упродовж24годин после введения дози60%радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма.

Классические исследования абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активной субстанции не проводились из-за природы этого препарата.

Свойства при применении у пациентов

Считается, что происходит незначительное системневсасуванняпрепарата БОТОКС® при применении в терапевтических дозах. Клинические исследования с использованием моноволоконной электромиографической техники показали увеличение электрофизиологической нервно-мышечной активности в мышцах, удаленных от места инъекции, без каких-либо клинических симптомов.

Доклинические данные по безопасности

Исследование репродуктивности

Когда беременнымтваринам вводили внутримышечно БОТОКС® в течение периода органогенеза, показатели по шкале noael (доза, при которой не наблюдается побочная реакция) составляли 4-0, 125 единиц/кг. Сообщалось о высшие дозы, связанные с зменшенняммаси тела плода и/или замедленной осификацією и выкидышами у кроликов.

Фертильность и репродуктивность

Относительно репродуктивной функции при внутримышечном введении препарата БОТОКС®токсическим была доза 4 единицы-Аллерган/кгдля самцов крыс и 8 единиц/кгдля самок крыс. Повышенные дозы были связаны с задержкой фертильности пропорционально увеличению доз. Хотя бывали случаи ненаступления оплодотворения, никакой побочной реакции в отношении количества или живучести эмбрионов не обнаружено.

Другие исследования

Дополнительно к исследованию репродуктивной токсичности проводилисьтакі доклинические исследования по безопасности препарата БОТОКС®: острая токсичность, токсичность повторной инъекции, местная переносимость, мутагенность, антигенность, совместимость с кровью человека. Эти исследования не обнаружили значительной угрозы для человека при применении соответствующих клинических дозах. Максимальная рекомендуемая доза для человека на один курс лечения составляет 300 единиц-Аллерган (что соответствует 6 единицам-Аллерган/кгдля человека массой тела 50 кг). Зарегистрированная внутримышечная летальная доза-50 утварин составляет 39 единиц-Аллерган/кг.

Системная токсичность не наблюдалась во время однократной внутридетрузорной инъекции < 50 единиц-Аллерган/кг препарата БОТОКС® утварин. Через 9 месяцев інтрадетрузорного исследования повторной дозы (4 инъекции) наблюдался птоз при дозе 24 единицы-Аллерган/кг и летальные случаи при дозе 24 единицы-Аллерган/кг и более. Дегенерация/регенерация міофібри наблюдалась в скелетном мышце животных при дозе 24 единиц-Аллерган/кг и более. Эти миопатические изменения считаются вторичными эффектами системного воздействия. Доза в 12 единиц-Аллерган/кг превышает в три раза клинически рекомендованную дозупрепаратуБОТОКС® в 200 единиц-Аллерган для недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора (дляпацієнтаз массой тела 50 кг).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение неврологических расстройств:

•фокальная спастичность, связанная с динамической деформацией стопы вследствие спастичности, у детейвозрасте от двух лет, которые находятся на амбулаторном лечениицеребрального паралича;

•фокальная спастичность запястья и рукиу взрослых пациентов после перенесенного инсульта;

•фокальная спастичность лодыжкиу взрослых пациентов после перенесенного инсульта(см. раздел " особые меры безопасности»);

•блефароспазм, гемифациальный спазм и связанная с ними фокальная дистония;

•цервикальная дистония (спастическая кривошея);

* ослабление симптомовхронической мигрени (головная боль в течение ≥15 дней в месяц, из которых по крайней мере 8 дней с мигренью) удорослихпациентов с ненадлежащей реакцией или непереносимостью профилактических средств против мигрени (см. раздел«особые меры безопасности»).

Лікування нарушений функций мочевого пузыря:

•идиопатическая гиперактивность мочевого пузыряс симптомами недержания мочи ургентного мочеиспускания и повышенной частоты мочеиспусканий у взрослых, которые недостаточно реагируют или не переносят антихолинергические лекарственные средства;

•недержание мочи у взрослых пациентов снейрогенной гиперактивностью детрузора при нейрогенному мочевом пузыре, что является следствием устойчивого повреждения суб-цервикального (шейного) отдела спинного мозга или рассеянного склероза.

Лечение расстройств функции кожи и смежных с ней органов:

• устойчивая, тяжелая формапервинногогипергидроза подмышечных впадин, что препятствует социализации и не поддается местному лечению;

* для временного улучшения внешнего вида, когда резкая выраженность нижеуказанных морщин оказывает сильное психологическое воздействие на взрослого пациента до 65 лет:

Ø вертикальные морщины между бровями(от умеренных до значительно выраженных)при максимальном насупленні(глабелярні морщины)и/или

Ø умеренная или тяжелая формалатеральних морщин в углу глаза (морщины в форме«гусиных лапок») приширокій улыбке и/или

Ø умеренная или тяжелая форма морщин на лбу при максимальном поднимании бровей.

Противопоказания.

• Гіперчутливістьдоботулінічноготоксинутипуаабобудь-якогоіншогокомпонентапрепарату;

• міастеніягравісабосиндромомІтона-Ламберта(дляусуненнявертикальнихзморщокміжбровами(глабелярнізморшки)удітей(вікомдо18років)тапацієнтівлітньоговіку(понад65років);

* имеющийся в наличии комплекс.

Нарушение функции мочевого пузыря:

* имеющаяся на момент лечения инфекции мочевыводящих путей;

* остраздержка мочевыделения на момент лечения у пациентов, не применяющих катетеризацию на регулярной основе;

• у пациентов, которые не хотят и/или не в состоянии инициировать катетеризацию после лечения, если необходимо;

* наличие вен в мочевом пузыре.

Особые меры безопасности.

Единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендованные в единицах-Аллерган, являются отличными от доз других ботулотоксических препаратов.

Следует соблюдать особые меры безопасности во время приготовления и введения препарата, а также при инактивации таутилизациизалышков неиспользованного раствора.

Рекомендуемые дозы и частота введения препарата БОТОКС® не должны превышаться, поскольку существует риск передозировки, чрезмерной мышечной слабости, распространения токсина дальше от места введения и формирования нейтрализующих антител. Лечение пациентов, которым не вводился препарат ранее, нужно начинать с самой низкой рекомендуемой дозы для конкретного показания.

Врачам и пациентам необходимо осознавать, что побочные эффекты могут возникнуть, Несмотря на хорошо перенесенные предыдущие инъекции. Поэтому каждую инъекцию необходимо осуществлять с осторожностью. Флакон с препаратом предназначен только для одноразового использования, а любое количество неиспользованного раствора необходимо утилизировать.

Сообщалось о побочниреакции, касающиеся распространения токсина вдали от местаинъекциии якиинколибулы летальными, а в некоторых случаях сопровождалось дисфагией, пневмонией и/или значительным обессилением. Симптомы соответствуют механизму действия ботулинического токсина и регистрировались через несколько часов или несколько недель после инъекции. Риск возникновения подобных реакций, вероятно, является наибольшим у пациентов с основными и сопутствующими заболеваниями, которые обусловливают возникновение таких симптомов, в том числе у детей и взрослых, которые лечат спастичность и которым вводят высокие дозы.

Пациенты, получавшие терапевтические препараты, могут испытывать повышенную слабость мышц.

Необходимо учитывать соотношение риска и пользы для каждого отдельного пациента, прежде чем начинать лечение препаратом БОТОКС®.

О дисфагии также сообщалось после инъекцийпоза межамицервикального отдела.

Препарат БОТОКС® следует применять с особой осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением пациентам с субклиническими и клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи (например с миастенией гравис или синдромом Итона-Ламберта), с поражением периферических двигательных нейронов (например с боковым амиотрофическим склерозом или двигательной нейропатией)или с сопутствующими неврологическими заболеваниями. Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность допрепарата БОТОКС® даже в терапевтических дозах, что может привести к чрезмерной слабости мышц и повышенному риску клинически выраженных системных воздействий, включая тяжелую дисфагию и дыхательную недостаточность.

Трудности глотания и дыхания являются тяжелыми побочными реакциями и могут привести к смерти.

Таким пациентам токсин ботулина необходимо применять под наблюдением специалиста и только тогда, когда преимущества от лечения значительно превышают риск. Пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезипотребно лечить особенно осторожно.

Пациенты, наблюдающие за ними, должны знать, что в случае возникновения нарушений глотания, речи или дыхания необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Как и при любом лечении, позволяет восстановить активность малоподвижных пациентов, такое восстановление в этой категории пациентов должно происходить постепенно.

Особенности анатомии пациента и любые изменения в ней через предыдущие хирургические вмешательства необходимо изучить до применения препарата БОТОКС®и избегать инъекций в уязвимые анатомические структуры.

Сообщалось о пневмоторакс, связанный с процедурой инъекции, после введения препарата БОТОКС® в ділянкуторакального отдела. С осторожностью применять вблизи легких, особенно верхней части легких.

Серьезные побочные реакции, в том числе летальные случаи были зафиксированы у пациентов, которым вводили инъекции препарата БОТОКС® по показаниям: непосредственно в слинну железу, орально-языково-глоточную участок, пищевод и желудок. У некоторых пациентов предварительно были дисфагия и значительная слабость.

Поступали сообщения о единичных случаях тяжелых реакций гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и диспноэ. О некоторых из этих реакций сообщалось после применения препарата БОТОКС® отдельно или вместе с другими препаратами, которые ассоциируются с аналогичными реакциями. При возникновении такой реакции дальнейшие инъекции препарата БОТОКС ® нужно отменить и немедленно применить соответствующую терапию, например, эпинефрином. Зафіксованолетальний случай в результате анафилактического шока в результате нарушения инструкции по восстановлению препарата БОТОКС®, при применении в качестве розчинника5мл 1% раствора лидокаина.

Как и при любых инъекциях, могут возникнуть травмы, связанные непосредственно с самой процедурой введения. Инъекция может привести к локальной инфекции, боли, воспалению, парестезии, гипостезии, болезненности, припухлости, эритеме и/или кровотечению/кровоподтекам. Боль, вызванная иглой, и / или страх могут привести к вазовагальных реакций, например артериальной гипотензии, синкопе.

Следует с осторожностью применять препарат БОТОКС® при наличии воспаления в мисцизапланированной инъекции или слабости или атрофии мышцы, в который планируется инъекция. Препарат БОТОКС® следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с поражением периферических двигательных нейронов (например с боковым амиотрофическим склерозом или двигательной нейропатией).

Сообщалось также о случаях побочных реакційз стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмии и інфарктуміокарда, в т. ч. летальных. Некоторые из этих двусторонних реакций развивались упациентивзфакторамиризику сердечно-сосудистых заболеваний.

Новые или повторные приступы регистрировались, как правило, у подверженных этим заболеваниям пациентов. Точная взаимосвязь этих заболеваний с инъекциями ботулинического токсина не установлена. Сообщения о возникновении побочных реакций у детей регистрировались в основном у пациентов с церебральным параличом, которые прошли курс лечения спастичности.

Появление антител, нейтрализующих токсин ботулина типа а, может уменьшить эффективность лечения препаратом БОТОКС® через инактивирование биологической активности токсина.

Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что инъекции препарата БОТОКС® через меньшие интервалы времени или в высших дозах могут привести к большему количеству случаев появления антител. В случае необходимости возможность формирования антител может быть минимизирована путем введения наименьшей эффективной дозировки наибольшими клинически показанными интервалами между инъекциями.

Клинические отклонения во время повторного применения препарата БОТОКС® (как и всех токсинов ботулина) могут зависеть от различных процедур при растворении содержимого флакона, отинтервалов между инъекциями, различных мышц, в которые вводится препарат и незначительного различия в значениях активности, которую показал использованный метод биологического тестирования.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Фокальная спастичность, связана с детским церебральным параличом, спастичность руки и запястья, а также лодыжки у взрослых пациентов после инсульта.

Лечение фокальной спастичности, которое находится на стадии изучения в обычных стандартных схемах лечения и не предназначено для замены существующих способов лечения, вероятно, не будет эффективным для увеличения пределов подвижности в суставах, пораженных контрактурой.

Препарат не следует применять для лечения спастичности лодыжки у пациентов пожилого возраста, перенесших инсульт, если снижение мышечного тонуса не приведет к улучшению функции (например улучшение походки) или допослабевание симптомов (например уменьшение боли). Кроме того, улучшение активной функции может быть ограниченным, если лечение препаратом началось позже чем через 2 года после инсульта у пациентов с более низкой степенью спастичности лодыжки(с показателем < 3 замодифицированной шкалой Эшворта (MAS)).

Следует с осторожностью применять препарат при лечении взрослых пациентов со спастичностью после перенесенного инсульта, которые относятся к группе повышенного риска внезапной слабости.

БОТОКС® следует применять с осторожностью для лечения фокальной спастичности лодыжки у пациентов пожилого возраста, перенесших инсульт тяжелыми сопутствующими заболеваниями, и только при условии, что польза от лечения преобладает потенциальный риск.

БОТОКС® следует применять для лечения спастичности нижних конечностей после перенесенного инсульта только післяобстеженняпацієнтамедичними работниками с опытом ухода и реабилитации больных, перенесших инсульт.

В постмаркетинговых отчетах сообщалось о летальных случаях(иногда связанные с возникновением аспирационной пневмонии) и о возможном распространении токсина у детей, которые имели сопутствующие заболевания, преимущественно у пациентов с церебральным параличом, после применения ботулинического токсина.

Блефароспазм.

Уменьшение количества морганий после инъекции токсина ботулина в круговую мышцу глаза возле глазницы может привести к воздействию на роговицу, стойкого эпителиального дефектута язвы роговицы, особенно у пациентов с нарушениями функцийviiпары черепных нервов. Необходимо провести внимательную проверку чувствительности роговицы в глазах, что были оперированы, не делать инъекций в зону нижнего века, чтобы предотвратить вивертанню(эктропиона), и хорошо обработать любой дефект эпителия. Это может привести к необходимости применения защитных капель, мазей, терапевтических мягких контактных линз или закрытия глаз повязкой.

Экхимоз очень легко возникает в мягких тканях века. Его можно минимизировать, слегка нажав на место инъекции сразу же после проведения процедуры.

Через антихолинергическое действие токсина ботулина нужно с большой осторожностью лечить пациентов с имеющимся риском возникновения закрытоугольной глаукомы, включая пациентов с анатомически узким углом.

Цервикальная дистония.

Пациентов с цервикальной дистонией необходимо проинформировать о возможности развития дисфагии, которая может быть очень умеренной или выраженной. Дисфагия может длиться 2-3 недели после инъекции, однако есть сообщение и о ее продолжительности в течение 5 месяцев после инъекции. После дисфагии может наблюдаться аспирация, диспноэ и необходимость зондового питания. В единичных случаях сообщалось о возникновении аспирационной пневмонии вследствие дисфагии, ежемала летальный исход.

Ограничение дозы до 100 единиц-Аллерган, что вводится в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, может снизить риск возникновения дисфагии. У пациентов с меньшей массой шейного мышцы или пациентов, которые получали инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу с обеих сторон, риск возникновения дисфагии увеличивается.

Дисфагия объясняется распространением токсина в мускулатуру пищевода. Инъекции в мышцу, поднимающую лопатку, могут быть связаны с повышенным риском возникновения инфекции верхних дыхательных путей и дисфагии.

Дисфагия может вызвать уменьшение поступления пищи и воды и как следствие – потерю массы тела и обезвоживание. Упациентов с субклинической дисфагией повышенный риск возникновения более серьезной дисфагии после инъекций препарата БОТОКС®.

Хроническая мигрень.

Хроническое лечение необходимо диагностировать, а БОТОКС® следует применять исключительно под наблюдением неврологов, специализирующихся на лечении хронической мигрени.

Безопасность и эффективностьпрепарата БОТОКС®для профилактики головной боли у пациентов с эпизодическими проявлениями мигрени(головные боли< 15 дней в месяц)или хронической головной болью напряжения не изучались.

Безопасность и эффективностьзастосуванняпрепарата БОТОКС®пациентамс головной болью, вызванной чрезмернымприемомбольничих средств (расстройство вторичной головной боли), не изучались.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Необходимо принять соответствующие меры предосторожности при проведении цистоскопии.

У пациентов, которым не применяют катетеризацию, следует определить остаточный объем мочи после мочеиспускания в течение 2 недель после лечения и периодически, если необходимо с медицинской точки зрения, в течение 12 недель. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения к врачу, если они испытывают затруднения при мочеиспускании, поскольку в этом случае может быть необходима катетеризация.

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря.

Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырем и симптомами непроходимости мочевыводящих каналов не следует применять БОТОКС® для лечения.

Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора.

Возможно возникновение автономной дизрефлексии, связанной с процедурой. Может возникнуть потребность в неотложной медицинской помощи.

РАССТРОЙСТВА КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ

Первичныйгипергидрозподмышечныхвпадин.

Изучение анамнеза, обследования и специальные дополнительные исследования – все это необходимо, чтобы исключить потенциальные причины вторичного гипергидроза(например гипертиреоз, феохромоцитома). Это позволит предотвратить симптоматическое лечение гипергидроза без диагностики и / или лечения болезни, которая его вызвала.

Вертикальні морщины между бровями (глабелярни морщины) при максимальном нахмурении и / или«гусиные лапки» при широкой улыбкеи/или сморшки на лбу при максимальном поднимании бровей.

Чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды, необходимо с осторожностью вводить препарат БОТОКС® в зону вертикальных морщин между бровями при максимальном насуплении, в»гусиные лапки " при максимальной улыбке или морщинки на лбу при максимальном поднимании бровей. Следует соблюдать особые меры предосторожности при подготовке и введении препарата, а также при деактивации и утилизации неиспользованного раствора. Существует риск птоза века после инъекции, рекомендации по минимизации этого ризикудив. в разделе "способы применения дозы".

Эффективность и безопасность повторных инъекций препарата БОТОКС® при вертикальных морщинах между бровями (глабелярные морщины) при максимальном насуплении, «гусиных лапках» при широкой улыбке или морщинках на лбу при максимальном поднимании бровей в течение более чем 12 месяцев не изучались.

Взаимодействиесдругимилекарственнымисредствамиидругиевидывзаимодействий.

Не применять вместе с аминогликозидными антибиотиками или спектиномицином, или другими препаратами, препятствующими нервно-мышечной передаче(например, нервно-мышечными блокаторами).

Эффект применения различных серологических типов нейротоксина ботулина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Чрезмерная нервно-мышечная слабость может быть усилена вследствие применения другого токсина ботулина дозакончениядии предварительно примененного ботулотоксина.

Изучение взаимодействия не проводилось. О клинически важных взаимодействиях не сообщалось.

Дети.

Изучение взаимодействия у детей не проводилось.

Особенности применения.

В соответствии с инструкциями следует выполнять восстановление во флаконе и приготовление шприца над специальной плотной бумажной салфеткой для предотвращения протекания.

Восстановление препарата БОТОКС® нужно осуществлять только с помощью стерильного физиологического раствора без консервантов (0, 9% натрия хлорида для инъекций). Соответствующее количество растворителя нужно набирать в шприц, см. раздел «Способ применения и дозы».

В случае использования различных флаконов препарата БОТОКС® во время одной инъекции следует тщательно отбирать количество растворителя, восстанавливая определенное количество единиц на 0, 1 мл. Количество растворителя является различной для препаратов БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц нужно маркировать соответствующим образом.

Поскольку препарат БОТОКС® денатурируем при образовании пузырьков или при другом сильном взбалтывании, вводить растворитель во флакон осторожно. Не используйте флакон, если вакуум не втягивает растворитель в него. Восстановленный препарат БОТОКС® представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор без посторонних твердых частиц. Перед применением визуально проверьте разбавленный раствор на прозрачность и отсутствие частиц. Восстановленный во флаконе раствор препарата БОТОКС® может храниться до применения в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С) в течение 24 часов. Данные относительно даты и времени восстановления должны быть нанесенина специальное место на этикетке флакона. Если препарат БОТОКС® восстанавливается в шприце для внутрипузырного введения, раствор следует использовать немедленно. Этот препарат предназначен только для одноразового использования и любой неиспользованный раствор должен быть утилизирован.

Для безопасной утилизации неиспользованные флаконы восстанавливаются небольшим количеством воды, а затем стерилизуются в автоклаве. Любые использованные флаконы, шприцы, разлитый раствор прочее необходимо стерилизовать в автоклаве; остатки препарата БОТОКС® могут деактивуватися с помощью разбавленного раствора гипохлорита (0, 5 %) в течение 5 минут.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться согласно установленным Национальным требованиям.

Применениевпериодбеременностииликормлениегрудью.

Беременность

Нет достаточных данных относительно применения ботулинического токсина типа а беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат БОТОКС® не применяют беременным женщинам, планирующим беременность и неиспользующим контрацептивы.

Кормление грудью

Нет информации о попадании препарата БОТОКС® в грудное молоко. Не рекомендуется применять женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность

Нет достаточных данных о влиянии ботулинического токсина типа а на фертильность женщин репродуктивного возраста. Исследования выявили задержку фертильности уродин.

Способностьвлиятьнаскоростьреакцииприуправленииавтотранспортомсдругимимеханизмами.

Исследований влияния препарата БОТОКС® на скорость реакции при управлении автотранспортом или роботиз другими механизмами не проводилось. Однако ботокс® может вызвать астению, слабость, головокружение и нарушение зрения, что могут сделать управление автомашинами или эксплуатацию механизмов опасными.

Способприменениеидозы.

Единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендуемые в единицах-Аллерган, являются отличными от других ботулотоксичних препаратов.

Пациентылетнего возраста.

Специальная коррекция дозы не нужна в случае применения пациентам пожилого возраста. Начальная доза препарата должна быть минимальной рекомендуемой дозой для конкретного показания. Для повторных инъекций рекомендуется самая низкая эффективная доза с как можно большим клиническим интервалом между инъекциями. С осторожностью применять пациентам пожилого возраста с тяжелыми заболеваниями в анамнезе и пациентам, принимающим сопутствующие лекарственные средства.

Если флаконы БОТОКС® различного объема используются в одной терапевтической процедуре, следует тщательно отбирать необходимое количество растворителя при восстановлении определенного количества единиц препарата на 0, 1 мл. Количество растворителя варьируется для 100 единиц-Аллерган и 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц необходимо соответствующим образом маркировать.

БОТОКС® необходимо восстанавливать только стерильным физиологическим раствором без консервантов (0, 9% натрия хлорида для инъекций). Соответствующее количество растворителя (см. таблицю9) необходимо набрать шприцем.

Таблица9

Восстановление препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган и 200 единиц-Аллерган, для всех показаний за исключением нарушения функции мочевого пузыря

Полученная доза (единиц-Аллерган на 0, 1 мл)	Количество растворителя (0, 9% натрия хлорида для инъекций), добавляемое к флакону
100 единиц-Аллерган	200 единиц-Аллерган
20 единиц-Аллерган	0, 5 мл	1 мл
10 единиц-Аллерган	1 мл	2 мл
5 единиц-Аллерган	2 мл	4 мл
4 единиц-Аллерган	2, 5 мл	5 мл
2, 5 единиц-Аллерган	4 мл	8 мл
1, 25 единиц-Аллерган	8 мл	Не применяется

Идиопатическая гиперактивность

Рекомендуется использовать флакон по 100 единиц- Аллерган для удобства восстановления.

Для100 Часов-Аллерган

· Восстановите один флакон препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, с помощью 10 мл 0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.

* Перенесите 10 мл из флакона в шприц емкостью 10 мл.

В результате будет получен шприц емкостю10млиз общим количеством восстановленного препарата БОТОКС®, 100одиниц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления шприцы. Неиспользованный раствор нужно утилизировать.

Для200одиниць-Аллерган

· Восстановите один флакон препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, с помощью 8 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.

* Перенесите 4 мл из флакона в шприц емкостью 10 мл.

· Закончите восстановление, добавив 6 мл 0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов до шприца емкостью 10 мл и осторожно перемешайте.

В результате будет получен шприц емкостю10млиз общим количеством восстановленного препарата БОТОКС®, 100одиниц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор нужно утилизировать.

Нетриманнясечівнаслідокнейрогенноїгіперактивностідетрузора

Рекомендуется использовать флакон по 200 единиц- Аллерган или два флакони по 100 единиц- Аллерган для удобства восстановления.

Для100 Часов-Аллерган

· Восстановите два флакона препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, каждый с помощью 6 мл 0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.

* Перенесите 4 мл из каждого флакона каждого из двух шприцев емкостью 10 мл.

* Остаток по 2 мл с каждого флакона перенесите в третий шприц емкостью 10 мл.

· Закончите восстановление, добавив 6 мл 0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов к каждому из шприцев емкостью 10 мл и осторожно перемешайте.

В результате будет получено 3шприцы, каждый емкостю10мл, с общим количеством восстановленного препарата БОТОКС®, 200 часов-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор нужно утилизировать.

Для200одиниць-Аллерган

* Восстановите 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® с помощью 6 мл 0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.

* Перенесите 2 мл из флакона в каждый из трех шприцев емкостью 10 мл.

· Закончите восстановление, добавив 8 мл 0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов к кожногозішприцівємністю10мл, и осторожно перемешайте.

Ознакомьтесь с подробной инструкцией по применению для каждого из показаний, указанных ниже.

БОТОКС® должен вводить только врач соответствующей квалификации, который имеет опыт лечения и использует во время лечения соответствующее оборудование.

В целом оптимальнадоза и количество инъекций на одну мышцу не определены для всех показаний, поэтому индивидуальную терапевтическую дозумает определять врач. Оптимальную дозировку назначают методом титрования, но рекомендуемую максимальную дозу неслид превышать.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Фокальная спастичность, связана с детским церебральным параличом

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калібру23–26/0, 60-0, 45мм.
Инструкцияипо применению	Применяетсяувыглядираспределенойнакурсликуванняобщейноидозы, чтоводитсяокремимиинъекциямиуцентральнутабоковиверхничастиниураженоголитковогомяза.
Рекомендуемая доза	При гемиплегии: начальная рекомендуемая доза составляет 4 часа-Аллерган на1кг массы тела в пораженную конечность. При диплегии: начальная рекомендуемая доза составляет 6 часов-Аллерган на 1кг массы тела, разделенная между пораженными конечностями.
Максимальная общая доза	200 часов-Аллерган
Дополнительная информация	Клиническое улучшение, как правило, появляется в течение первых 2 недель после инъекции. Повторные дозы нужно применять при уменьшении эффекта предыдущих инъекций, но не чаще кажды3месяцы. Для детей следует подбирать такую дозу, которая позволит делать перерывы между инъекциями продолжительностью не менее 6 месяцев.

Фокальная спастичность верхних конечностей после перенесенного инсульта.

Рекомендуемая игла

Стерильная игла калибра 25, 27 или 30. Длину иглы следует выбирать в зависимости от месторасположения мышцы и его глубины.

Инструкция по применению

Для локализации вовлеченной мышцы можно использовать методикунейростимуляции или электромиографию. Различные места инъекций позволяют препарату БОТОКС® иметь большее влияние на зоны иннервации, что особенно важно для больших мышц.

Рекомендуемая доза

Точную дозу и количество мест для инъекций необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных размеров, количества и локализации вовлеченных мышц, тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости и индивидуального ответа пациента на предыдущее лечение.

Таблица 10

Дозы, которые применяли при проведении контролируемых клинических исследований

Мышцы	Общая доза, количество зон
Flexordigitorumprofundus	15-50 единиц-Аллерган, 1-2 зоны
Flexordigitorumsublimis	15-50 единиц-Аллерган, 1-2 зоны
Flexorcarpiradialis	15-60 единиц-Аллерган, 1-2 зоны
Flexorcarpiulnaris	10-50 единиц-Аллерган, 1-2 зоны
AdductorPollicis	20 единиц-Аллерган, 1-2 зоны
FlexorPollicisLongus	20 единиц-Аллерган, 1-2 зоны

Максимальная общая доза

При проведении контролируемых и открытых неконтролируемых клинических исследований доза на курс лечения составляла 200-240 единиц-Аллерган, распределенных на вовлеченные мышцы. Повторные инъекции не следует осуществлять раньше чем через 12 недель после инъекции.

Дополнительная информация

При проведении контролируемых клинических исследований пациенты обследовались в течение 12 недель после единичной инъекции. Улучшение мышечного тонуса появилось в течение двух недель, а максимальный эффект, как правило, наблюдался в течение 4-6 недель. При проведении открытого неконтролируемого клинического исследования большинство пациентов получали повторную инъекцию с інтервалом12–16 недель, когда эффект на тонус мышцы уменьшается. Этим пациентам вводили до 4 инъекций с максимальной кумулятивной дозой 960 единиц-Аллерган в течение 54 недель. На усмотрение врача повторную дозу можно назначать, когда эффект от предыдущей инъекции уменьшается. Степень и характер мышечной спастичности во время повторной инъекции может быть причиной изменения дозы препарата и выбора мышцы для инъекции. Нужно применять наименьшую эффективную дозу.

Фокальная спастичность нижних конечностей, связанная с перенесенным инсультом.

Рекомендуемая игла

Стерильная игла калибра 25, 27 или 30. Длину голкипотрібнообирати зависимости от месторасположения мышцы тайогоглибини.

Инструкция по применению

Полезной может быть локализация вовлеченной мышцы с использованием методики нейростимуляции или электромиографии. Большее количество мест введения позволяет препарата БОТОКС® иметь большее влияние на зоны иннервации, что особенно важно для больших мышц.

Ниже приведена диаграмма с местами для инъекций при лечении спастичности нижних конечностей у взрослых.

Медиальная головка икроножной мышцы

Латеральная головка икроножной мышцы

Камбаловидная мышца

Задняя большеберцовая мышца

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза при лечении спастичности нижних конечностей у взрослых и лодыжки составляет 300 единиц-Аллерган, разделенных на 3 мышцы.

Таблица 11

Дозировка препарата БОТОКС® при лечении спастичности нижних конечностей у взрослых

Мышца	Рекомендуемая доза Общая доза; количество мест для инъекции
Икроножная мышца Медиальная головка Латеральная головка	75 часов-Аллерган; 3 места инъекции 75 единиц-Аллерган; 3 места инъекции
Камбаловидная мышца	75 единиц-Аллерган; 3 места инъекции
Задняя большеберцовая мышца	75 единиц-Аллерган; 3 места инъекции

Дополнительная информация

Врач может считать необходимым проведение повторной инъекции, когда клинический эффект предыдущей инъекции уменьшился, но повторную инъекцию следует осуществлять не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции.

Блефароспазм/гемифациальныйспазм

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 27-30/0, 40-0, 30 мм.
Инструкцияипо применению	Электромиографическое исследование не требуется.
Рекомендуемая доза	Начальную рекомендованную дозу1, 25-2, 5одиниць-Аллерган вводят в среднюю и боковую частьorbicularisoculi верхнего века и в боковую частьorbicularisoculi нижнего века. Можно вводить препарат и в дополнительные зоны – зону бровей, боковую часть круговой мышцы в верхний участок лица, если спазмы в них мешают выполнять зрительные функции.
Максимальная общая доза	Начальная доза не должна превышать 25 единиц-Аллерган на одну глазную зону. При регулировании блефароспазма общая доза не должна превышать 100 единиц-Аллерган каждые 12 недель.
Дополнительная информация	Чтобы уменьшить риск такого осложнения, как птоз (опущение), не допускаются инъекции возле мышцы, поднимающей верхнее веко. А чтобы уменьшить риск такого осложнения, как диплопия (двоение в глазах), не допускаются инъекции в среднюю часть нижнего века. На рисунке 1 показаны возможные зоны инъекции.
Рис. 1
	Первичный эффект от инъекций можно увидеть через 3 дня, а максимальный достигается за первые 2 недели после процедуры. Эффект от каждой процедуры действует примерно 3 месяца, после чего в случае необходимости ее можно повторить. При повторных сеансах дозу можно увеличить почти вдвое, если результат после первой процедуры недостаточен.
	Однако указано, что нет преимуществ при введении сверх5 часов-Аллерган в одну зону. Нет никаких дополнительных преимуществ при применении чаще, чем кожні3місяці. Пациенты с гемифациальным спазмом или нарушениями функцийviiпары черепных нервов должны лечиться как пациенты с односторонним блефароспазмом, при необходимости можно вводить препарат в другие пораженные мышцы (например, мышцыzygomaticusmajor, orbicularisoris).

Спастичность м’мышц шеи и плеч у взрослых(цервикальная дистония).

Рекомендуемая игла	Иглы соответствующего калибра (обычно 25-30/0, 50-0, 30 мм).
Инструкцияипо применению	В клинических исследованиях лечение цервикальной дистонии обычно осуществлялось с помощью введения препарата БОТОКС® в такие мышцы: грудино-ключично-сосцевидной (sternocleidomastoid); мышца, поднимающая лопатку (levator scapulae); лестничный (scalene); ременная мышца головы (splenius capitis); полуостистый (semispinalis); самый длинный (longissimus) и / или трапециевидный (trapezius). Этот список не является исчерпывающим, поскольку любой из мышц, ответственных за контроль положения головы, может быть поврежден и поэтому потребует лечения. Мышечная масса и степень гипертрофии или атрофии являются факторами, которые необходимо принимать во внимание при выборе соответствующей дозы. Модель активации мышц может спонтанно меняться при цервикальной дистонии без изменения клинической картины дистонии. В случае каких-либо осложнений относительно выделения определенных мышц, инъекции необходимо осуществлять с помощью электромиографии.
Рекомендуемая доза	При первичном курсе терапии общая доза не должна превышать 200 единиц-Аллерган, при дальнейших курсахдозу корректируют в зависимости от первичного результата. При проведении первых контролируемых клинических исследований для определения безопасности и ефективностіприлікуванніцервікальної дистонии дозы восстановленного препаратуБОТОКС®составляли от 140 до 280 единиц-Аллерган. При проведении более поздних исследований дозы варьировались от 95 до 360 единиц-Аллерган (со средней дозой примерно 240 единиц-Аллерган). Как и в случае применения любого другого лекарственного средства, начальная доза у пациента, которому ранее не вводился препарат, должна составлять минимальную эффективную дозу. Не более 50 единиц-Аллерганпрепарата в каждый отдельный участок. Не более 100 единиц-Аллерган в грудино-сосцевидную мышцу(sternomastoid). Для минимизации случаев дисфагии грудино-сосцевидная мышца неследобкалывать с двух сторон.
Максимальная общая доза	Общая доза введения препаратуза один сеанс не должна перевищувати300одиниць-Аллерган. Интервалы лечения, меньшие, чем 10 недель, не рекомендуются.
Дополнительная информация	Клиническое улучшение обычно наблюдается в течение первых 2 недель после инъекции. Максимальный положительный клинический результат обычно наблюдается через 6 недель после инъекции. Продолжительность положительного клинического результата, зарегистрированного в клинических исследованиях, существенно отличалась в каждом отдельном случае (от 2 до 33 недель), а средняя продолжительность составляла 12 недель.

Хроническаямигрень.

Рекомендуемая игла

Стерильнаголка калибра 30/0, 30 мм.

Инструкцияипо применению:

Инъекции следует проводить в7специфических зон мышц головы и шеи, как указано на рисунке 2 и в таблице11. для шейной зоны пациентам с очень толстыми шейными мышцами нужно игла калибру25/0, 50мм. В мышцу гордиев(procerus) инъекцию нужно вводить в одну область(линия середины), во все остальные мышцы следует вводить двусторонним способом: половину количества инъекций в области в левой стороне и половину – в правой стороне головы и шеи. Если имеется участок / - ки основной локализации боли, можнаввести дополнительные инъекцииз одной или обеих сторон у3специфические группы мышц: occipitalis, temporalisиtrapezius. Максимальная доза на одну мышцу указана в таблице12.

На рисунке 2 показаны участки для инъекций.

Рис. 2

Начертание 2авказано рекомендуемые группы мышц для осуществления опциональных дополнительных инъекций.

Рис. 2а

Рекомендуемая доза

Від155до195одиниць-Аллерган, которые вводятся внутримышечно по0, 1мл(5одиниць-Аллерган)у31–39ділянок.

Таблица 12

ДозуванняпрепаратуБОТОКС®длялеченияхроничноїмигренизавидамим'язів

Мышцы зоны головы / шеи	Рекомендуемая общая доза (количество участковa)
Corrugatorb	10 единиц-Аллерган (2 участка)
Procerus	5 единиц-Аллерган(1 участок)
Frontalisb	20 единиц-Аллерган(4 участка)
Temporalisb	от 40 единиц-Аллерган (8 участков) до 50 единиц-Аллерган (до 10 участков)
Occipitalisb	от 30 единиц-Аллерган (6 участков) до 40 единиц-Аллерган (до 8 участков)
Cervical Paraspinal Muscle Groupb	20 единиц-Аллерган(4 участка)
Trapeziusb	от 30 единиц-Аллерган (6 участков) до 50 единиц-Аллерган (до 10 участков)
Общая доза	от 155 единиц-Аллерган до 195 единиц-Аллерган (от 31 до 39 участков)

a1 Доза для внутримышечной инъекции в один участок составляет 0, 1 мл, что равно 5 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®.

bДоза, введенадвостороннімспособом.

Дополнительная информация

Рекомендованный режим лечения-12 недель.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

На момент лечения у пациентов не должно быть инфекции мочевыводящих путей.

С целью профилактики следует применять антибиотики: 1–3дня до начала лечения, в день лечения та1–3дня после лечения.

Пациентам рекомендуется прекратить антитромбоцитарную терапию минимум за 3 дня до проведения процедуры. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны находиться под надлежащим медицинским наблюдением, чтобы уменьшить риск появления кровотечения.

Для лечения недержания сечиботокс® должен вводить врач, который имеет соответствующий опыт в диагностике и лечении нарушений функции мочевого пузыря(например, уролог, урогинеколог).

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря.

Рекомендуемая игла	Можно использовать гибкий или зафиксированный (ригидный) цистоскоп. Инъекционную иглу следует наполнить (промыть) примерно 1 мл восстановленного препарата БОТОКС® перед началом проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух.
Инструкцияипо применению:	Передін'єкцієюможливевнутрішньоміхуровевведеннярозчиненогознеболюючогозасобу(іззаспокійливимабобезнього)залокалізацієюзалученоїділянки. Если применяется местная анестезия, то следует провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного раствора натрия хлорида перед тем, как продолжать процедуру. Восстановленный препарат БОТОКС® (100 часов-Аллерган/10мл)вводится в мышцу детрузора с помощью гибкого или зафиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая треугольника и дна мочевого пузыря (см. рис. 3). В мочевой пузырь следует ввести достаточное количество раствора натрия хлорида, чтобы достичь достаточной визуализации для инъекций, но следует избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря. Иглу следует вводить примерно на2мм в детрузор. Вводять20инъекций, каждая по0, 5мл(общий объем10мл), на расстоянии приблизно1см друг от друга(см. рис. 3). В последней инъекции следует ввести приблизительно 1мл стерильного раствора натрия хлорида, чтобы обеспечить полную дозировку. После введения инъекций раствор натрия хлорида, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, не следует дренировать, пока у пациентов не будет возможности стула перед тем, как покинуть лечебное учреждение. Следует следить за пациентом минимум 30минут после введения инъекций, пока имеются спонтанные испражнения. Рис. 3.
Рекомендуемая доза	Рекомендуемая дозастановить100одиниць-Аллерган препарата БОТОКС®, по0, 5мл инъекции(5одиниць-Аллерган)у20ділянок детрузора.
Дополнительная информация	Клиническое улучшение может сохраниться в течение 2 недель. Пациентам следует сделать повторную инъекцию, если клинический эффект от предыдущей инъекции уменьшился (во время клинических дослідженьфази 3 средняя продолжительность эффекта составила 166 дней [~24 недели] на основе требования пациентов на проведение повторного лечения), но не ранее чем через 3 месяца после предыдущего введения.

Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора.

Рекомендуемая игла	Можно использовать гибкий или зафиксированный (ригидный) цистоскоп. Инъекционную иглу следует наполнить (промыть) примерно 1 мл восстановленного препарата БОТОКС® перед началом проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух.
Инструкцияипо применению	Перед инъекцией возможно внутрішньоміхурове введения растворенного обезболивающего средства (с успокаивающим или без него) или применение общей анестезии, местной анестезии по локализации вовлеченного участка. Если применяется местная анестезия по локализации вовлеченного участка, то следует провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного раствора натрия хлорида перед тем, как продолжать процедуру ведения инъекции. Восстановленный препарат БОТОКС® (200 единиц-Аллерган / 30 мл) вводится в мышцу детрузора с помощью гибкого или зафиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая зоны треугольника и дна мочевого пузыря. В мочевой пузырь следует ввести достаточное количество раствора натрия хлорида, с целью достаточной визуализации, но следует избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря. Иглу следует вводить примерно на 2 мм в детрузор. Проводят 30 инъекций, каждая по 1 мл (общий объем 30 мл), на расстоянии примерно 1 см друг от друга (см. рис. 3). В последней инъекции следует ввести примерно 1 мл стерильного раствора натрия хлорида, чтобы обеспечить полную дозировку. После введения инъекций раствор натрия хлорида, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, следует дренировать. Следует наблюдать за пациентом не менее 30 минут после введения инъекций.
Рекомендуемая доза	Рекомендуемая дозастановить200одиниць-Аллерган препарата БОТОКС®, по1мл инъекции(~6, 7одиниць-Аллерган)параллельно у30ділянок детрузора.
Дополнительная информация	Клиническое улучшение обычно может быть зарегистрировано в течение 2 недель. Пациентам следует сделать повторную инъекцию, если клинический эффект от предыдущей инъекции уменьшился (во время клинических дослідженьфази 3 средняя продолжительность эффекта составила 256-295 дней (~36-42) при применении препарата БОТОКС® 200 единиц-Аллерган на основе требования пациентов на проведение повторного лечения), но не ранее чем через 3 месяца после предыдущего введения.

РАССТРОЙСТВА КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ

Первичный гипергидроз подмышечных впадин.

Рекомендуемая игла	Стерильнаголка калибра 30/0, 30 мм.
Инструкцияипо применению	Зона максимального потоотделения может быть определена с помощью техники окрашивания, например ОДО-крахмальный тест.
Рекомендуемая доза	50одиниць-Аллерган препарата вводят подкожно, распределяя их по многим точкам участка на расстоянии приблизительно1–2см друг от друга в зоне максимального потоотделения каждой підпахвової впадины.
Максимальная общая доза	Не рекомендуется вводить дозу более 50 единиц-Аллерган на одну подмышечную впадину. Инъекции не следует повторять чаще, чем каждые 16 недель
Дополнительная информация	Клиническое улучшение обычно может сохраниться в течение первой недели после инъекции. Повторную инъекцию препарата БОТОКС® можно осуществлять тогда, когда клинический эффект предыдущей инъекции уменьшился и по мнению врача повторная инъекция является необходимой.

Вертикальные морщины между бровями(глабелярні морщины).

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибру30 / 0, 30мм.
Инструкцияипо применению	Перед введением инъекции нужно крепко прижать большой или указательный палец ниже орбитального края, чтобы предотвратить экстравазации. Иглу следует направлять сверху и посередине. Кроме того, не допускаются инъекции возле мышцы, поднимающей верхнее веко (levatorpalpebraesuperioris), особенно у пациентов с большим комплексом бровного депрессора (depressorsupercilii). Инъекции в мышцу, вызывающую сморщивание кожи(corrugator), следует вводить в центральную часть мышцы, не менее 1 см выше дуг бровей (см. рис. 4). С осторожностью вводить в зону вертикальных морщин между бровями (глабелярных морщин при максимальном насуплении), чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды. Рис. 4
Рекомендуемая доза	Вводят инъекцию объемом 0, 1 мл (4 единицы-Аллерган) в каждый из пяти участков для инъекций (см. рис. 4): 2 инъекции в каждую мышцу, которая вызывает морщинистую кожу (corrugator), и 1 инъекция в мышцу гордиев (procerus), чтобы общая доза составляла 20 единиц-Аллерган.
Максимальная общая доза	Для уменьшения риска птоза веки не следует превышать максимальную дозу 4 единицы-Аллерган на один участок, а также количество участков для инъекций.
Дополнительная информация	Уменьшение выраженности морщин между бровями при максимальном насупленні обычно наблюдается через одну неделю после лечения, эффект длится до 4 месяцев. Лечение можно повторять не чаще чем каждые 3 месяца. Уразинеэффективного лечения или уменьшения эффекта после повторных инъекций можно применять альтернативные методы лечения. В случае неэффективности введенной дозы препарата БОТОКС® повторные введения препарата могут быть применены и увеличена общая доза до40-50 часов-Аллерган, учитывая анализ переднихневдалихвведений препарата.

Морщины в форме«гусиных лапок " приширокой улыбке.

Рекомендуемая игла

Стерильная игла калибру30 / 0, 30мм.

Инструкцияипо применению

Инъекцию необходимо осуществлять, вводя иглу скосом направленным вверх и от глаза. Первую инъекцию (A)нужно выполнять примерно на расстоянии 1, 5-2, 0 см от внешнего угла глаза в височно-орбитальную зону. Если морщины в форме«гусиных лапок» находятся выше или ниже внешнего угла глаза, сделайте инъекцию, как указано очерк. 5. В противном случае, если морщины в форме«гусиных лапок» находятся преимущественно ниже внешнего угла глаза, сделайте инъекцию, как указано нарис. 5а.

Для уменьшения риска птоза веки вводят в височно-орбитальную зону для обеспечения необходимого удаления от мышцы, контролирующей открытие века.

Рис. 5

Рис 5а.

С осторожностью вводить в зону морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке, чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды.

Рекомендуемая доза

0, 1 мл (4 единицы-Аллерган)в каждую из 3-х участков каждой стороны мышцы (всего 6 участков для инъекций)вводится в латеральный круговая мышца ок; общая доза составляет 24 единицы-Аллерган с общим объемом 0, 6 мл (12 единиц-Аллерган в каждую сторону).

При одновременном лечении глабелярних морщин при максимальном насупленні (доза препарата составляет 20 единиц-Аллерган) и морщин в форме«гусиных лапок» приширокій улыбке (доза препарата составляет 24 единицы-Аллерган) общая доза составляет 44 единицы-Аллерганіз общим об'ємом1, 1 мл (см. інструкціющодо применения препарата для лечения глабелярних морщин тарис. 4).

Максимальная общая доза

Для уменьшения риска птоза веки не следует превышать максимальную дозу 4 единицы-Аллерган на один участок, а также количество участков для инъекций.

Дополнительная информация

Интервалы между инъекциями не должны составлять менее 3 месяцев.

Морщины на лбу при максимальном поднимании бровей

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибру30 / 0, 30мм.
Инструкция по применению	Для определения соответствующих мест инъекций в лобные мышцы необходимо оценить общее соотношение между площадью лба пациента и распространенностью активности лобных мышц. Для определения горизонтальных рядов инъекции необходимо выполнить легкую пальпацию лобных мышц в состоянии покоя и при максимальном поднимании бровей: * Верхняя часть активности лобных мышц-примерно 1 см над самой высокой складкой на лбу. * Нижний ряд инъекций вводят посередине между верхней границей активности лобных мышц и бровью, не менее 2 см над бровью * Верхний ряд инъекций вводят посередине между верхней границей активности лобных мышц и нижним рядом инъекций 5 инъекций должны быть выполнены в точке пересечения горизонтальных рядов инъекции с указанными ниже вертикальными ориентирами: • На нижнем ряду инъекции: посередине лба и 0, 5-1, 5 см медиально к височной линии (до височного гребня), что пальпируется, для одной стороны; повторите процедуру для другой стороны. • На верхнем ряду инъекции: посередине между латеральной и медиальной зонами на нижнем ряду инъекции для одной стороны; повторите процедуру для другой стороны.
	Рис. 6 С осторожностью вводить в зону морщин на лбу при максимальном поднятии бровей, чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды.
Рекомендуемая доза	По 0, 1 мл (4 единицы-Аллерган) в каждую из пяти участков для инъекций в лобную мышцу, чтобы общая доза составляла 20 единиц-Аллерган с общим объемом 0, 5 мл (см. рис. 6). Общая доза для коррекции морщин на лбу (20 единиц-Аллерган) одновременно с глабелярними морщинами (20 единиц-Аллерган) составляет 40 единиц-Аллерган/1, 0 мл. При одновременной коррекции глабелярних морщин и морщин в форме «гусиных лапок» общая доза препарата составляет 64 единицы-Аллерган, которая включает 20 единиц-Аллерган для морщин на лбу, 20 единиц-Аллерган для глабелярнихзморщок (см. инструкции относительно применения препарата для коррекции глабелярних морщин, и рис. 4) и 24 единицы-Аллерган для морщин в форме «гусиных лапок» (см. инструкции по применению препарата для коррекции морщин в форме «гусиных лапок» и рис. 5 и 5а)
Дополнительная информация	Интервалы между инъекциями не должны составлять менее 3 месяцев. Улучшение по выраженности морщин на лбу при максимальном поднимании бровей наблюдалось в течение 1 недели после инъекции. Эффект в среднем наблюдался в течение 4 месяцев после инъекции.

Все показания.

Если после первого курса лечения в течение первого месяца после инъекции не появилось значительного клинического улучшения по сравнению с начальным состоянием, необходимо принять следующие меры:

- провести клиническое обследование, включающее электромиографическое обследование у специалиста для выявления действия токсина на мышцу(-ы), в которой (- и) осуществлялась инъекция;

- провести анализ причин неудачи, например неправильный выбор мышц для инъекции, недостаточная доза, неправильный метод инъекции, появление стойкой контрактуры, слабость мышц-антагонистов, появление антител, нейтрализующих токсин;

- провести повторную оценку целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А;

- при отсутствии каких-либо побочных реакций после первого курса лечения провести второй курс лечения таким образом:

1) отрегулировать дозу, приняв во внимание анализ предыдущих неэффективных доз;

2) применить электромиографию;

3) выдержать 3-х месячный интервал между двумя курсами лечения.

В случае неэффективного лечения или уменьшения эффекта после последующих повторных инъекций необходимо применять другие методы лечения.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® для лечения определенных показаний не была установлена для детей и подростков, возраст которых меньше указанного в таблице 13.

Таблица 13

Показания	Возраст пациента
Блефароспазм / гемифациальный спазм	12 лет
Цервикальная дистония	12 лет
Фокальная спастичность, связанная с детским церебральным параличом	2 года
Спастичность верхних и нижних конечностей после перенесенного инсульта	18 лет
Хроническая мигрень (CM)	18 лет
Гиперактивность мочевого пузыря (OAB) и нейрогенная гиперактивность детрузора (NDO)	18 лет
Первичный гипергидроз подмышечных впадин	12 лет (ограниченный опыт применения у подростков 12-17 лет)
Вертикальные морщины между бровями (глабелярные морщины) при максимальном нахмурении и/или «гусиные лапки» при широкой улыбке / или морщинки на лбу при максимальном поднимании бровей	18 лет

В постмаркетинговых отчетах очень редко сообщалось о возможном распространении токсина далеко от места применения у детей, которые имели сопутствующие заболевания, преимущественно у пациентов с церебральным параличом. В таких случаях применялась доза, превышавшая рекомендуемую.

Были получены редкие спонтанные сообщения о летальных случаях, иногда связанные с возникновением аспирационной пневмонии у детей с тяжелой формой церебрального паралича, после применения ботулинического токсина, включая применение не по показаниям(например, в область шеи). С особой осторожностью следует применять препарат при лечении детей с тяжелыми формами неврологических нарушений, здисфагией, а также детей, которые недавно болели аспирационной пневмонией или имели заболевания легких. Лечение ослабленных пациентов следует проводить лишь тогда, когда доказано, что преимущества от лечения превышают риски.

Передозировка.

Передозировка препаратом БОТОКС® от дозы, зоны инъекции и основных свойств тканей. Никаких сообщений о случаях системной токсичности вследствие случайной инъекции препарата БОТОКС® не было. Превышение дозы может стать причиной локализованного или распространенного частичного или полного нервно-мышечного паралича.

Случаи проглатывания препарата БОТОКС ® неизвестны.

Симптомы передозировки не появляются сразу же после инъекции. В случае случайной инъекции, проглатывания или возникновения подозрения относительно передозировки пациент должен находиться под медицинским наблюдением несколько недель, чтобы выявить прогрессирующиознакимышечной слабости, ежеможутьвиникнуть в месте инъекции или удаленном от инъекции месте, включая птоз, диплопию, дисфагию, дизартрию, общую слабость или респираторные расстройства. Эти пациенты должны пройти дальнейшее медицинское обследование и немедленно получить необходимую медицинскую помощь, которая может включать госпитализацию.

При поражении мускулатуры ротовой части глотки и пищевода может развиться аспирационная пневмония. Если развилась чрезмерная мышечная слабость или паралич дыхательных мышц, необходимо провести интубацию трахеи и искусственную вентиляцию легких до восстановления нормальной функции дыхания. Дополнительно к мерам общей поддерживающей терапии может потребоваться применение трахеостомии и длительной искусственной вентиляции легких.

Побочныереакции.

Общие.

В контролируемых клинических исследованиях побочные реакции наблюдались У35 % пациентов с блефароспазмом, у28%–с цервикальной дистонией, 17%–с детским церебральным параличом, 11%–с первичным гипергидрозом подмышечных впадин, 16%–с фокальной спастичностью верхних конечностей и15 % - с фокальной спастичностью нижних конечностей, связанной с инсультом.

В клинических исследованиях по идиопатическому мочевому пузырю частота возникновения побочных реакций составляла 26% во время первого лечения и уменьшилась до22 % во время второго лечения. В клинических исследованиях по недержанию мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузорачастота возникновения побочных реакций составила 32% во время первого лечения и уменьшилась до18 % во время второго лечения. В клинических исследованиях относительно хронической мигрени частота возникновения побочных реакций составляла 26% во время первого лечения и уменьшилась до11 % во время второго лечения.

В контролируемых клинических дослідженняхщодо вертикальных морщин между бровамипобічні реакции наблюдались у23, 5% пациентов. В контролируемых клинических исследованиях в отношении морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке побочные реакции были зарегистрированы у 7, 6% (24 единицы-Аллерган только при морщинах в форме «гусиных лапок») и 6, 2% (44 единиц-Аллерган: 24 единицы-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок» одновременно с введением 20 единиц-Аллерган при глабелярних морщинах) пациентов по сравнению с 4, 5% пациентов в группе плацебо. Во время 1-го курса инъекций в клинических исследованиях морщин на лбу при максимальном поднятии бровей побочные реакции, которые, по мнению исследователей, были связаны с препаратом БОТОКС®, зарегистрировано у 20, 6%пациентов после инъекции 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мышц и 20 единиц-Аллерган в глабелярну группу мышц) и в 14, 3%пациентов после инъекции 64 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мышц, 20 единиц-Аллерган в глабелярну группу мышц и 24 единиц-Аллерган в латеральные морщины в углу глаза) по сравнению с 8, 9%пацієнтівпісля инъекции плацебо.

Как правило, побочные реакции возникают в течение первых нескольких дней после инъекции и езазвычайтимчасовыми: могут длиться до нескольких месяцев, редко–дольше.

Локальная слабость мышцы представляет собой ожидаемое фармакологическое действие ботулотоксина в мышечной ткани. Однако сообщалось о случаях слабости близлежащих мышц и / или мышц, удаленных от места инъекции.

Как и при любых других инъекциях, возможны локальная боль, воспаление, парестезия, гипоэстезия, вялость, отек, эритема, локализованная инфекция, кровоточивость и/или кровоподтеки. Боль или неприятные ощущения, связанные с использованием иглы, могут закончиться вазовагальными реакциями, включая мимолетную симптоматическую гипотензию и обморок. Сообщалось также о высокой температуре и гриппоподобный синдром после инъекций ботулотоксина.

Побочные реакции классифицированы по следующим категориям в зависимости от частоты возникновения:

Очень часто	возникает у более чем 1 из 10 пациентов
Часто	возникает у 1-10 из 100 пациентов
Нечасто	возникает у 1-10 из 1 000 пациентов
Редко	возникает у 1-10 из 10 000 пациентов
Очень редко	возникает у менее чем 1 из 10 000 пациентов

Ниже указан перечень побочных реакций, которые могут отличаться в зависимости от части тела, в которую вводят БОТОКС®.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

Фокальная спастичность, связанная с детским церебральным параличом.

Таблица 14

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Инфекции и инвазии	Вирусная инфекция и ушная инфекция	Очень часто
Расстройства нервной системы	Сонливость, нарушение походки, парестезия	Часто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Сыпи	Часто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Миалгия, Мышечная слабость, боль в конечностях	Часто
Почечные расстройства и расстройства мочевыводящей системы	Недержание мочи	Часто
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Слабость	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Недомогание, боль в месте инъекции, астения	Часто

Фокальная спастичность верхних конечностей, связанная с перенесенным инсультом.

Таблица 15

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Психические расстройства	Депрессия и бессонница	Нечасто
Расстройства нервной системы	Гипертония	Часто
Гипоэстезия, головная боль, парестезия, нарушение координации, амнезия	Нечасто
Нарушения слуха и внутреннего уха	Головокружение	Нечасто
Сосудистые расстройства	Ортостатическая гипотензия	Нечасто
Желудочно-кишечные расстройства	Тошнота, оральная парестезия	Нечасто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Экхимоз, пурпура	Часто
Дерматиты, зуд, высыпания	Нечасто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Боль в конечностях, Мышечная слабость	Часто
Артралгия и бурсит	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в месте инъекции, лихорадка, гриппоподобное заболевание, кровоизлияние и раздражение в месте инъекции	Часто
Астения, боль, гиперчувствительность в месте введения, недомогание, периферический отек	Нечасто

Некоторые из нечастых побочных реакций могут быть связаны с заболеванием.

Фокальная спастичность нижних конечностей, связанная с перенесенным инсультом.

Таблица 16

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Высыпания	Часто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Артралгия, скелетно-мышечное позвякивание	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Периферический отек	Часто

В клинических исследованиях с участием пациентов с пастичностью нижних конечностей частота возникновения внезапной слабости составляла 5, 9% и 5, 3% в группе БОТОКС® и группе плацебо соответственно.

После повторной инъекции общие показатели безопасности остались неизмененными.

Блефароспазм, гемифациальный спазм и связанные с ними дистонии.

Таблица 17

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства нервной системы	Головокружение, парез лицевого нерва, поражение лицевого нерва	Нечасто
Расстройства органов зрения	Птоз века	Очень часто
Пятнистый кератит, несмыкание глазной щели, сухость глаз, светобоязнь, раздражение глаз, повышенная слезоточивость	Часто
Кератит, изнанка века, диплопия, энтропион, нарушение и расплывчатость зрения	Нечасто
Отек века	Редко
Язвенный кератит, дефект эпителия роговицы, перфорация роговицы	Очень редко
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Экхимоз	Часто
Высыпания/дерматит	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Раздражение, отек лица	Часто
Апатия	Нечасто

Цервикальная дистония.

Таблица 18

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Инфекции и инвазии	Ринит, инфекция верхних дыхательных путей	Часто
Расстройства нервной системы	Головокружение, мышечная гипертензия, гипоэстезия, сонливость, головная боль	Часто
Расстройства органов зрения	Диплопия, птоз веки	Нечасто
Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения	Диспноэ, дистония	Нечасто
Желудочно-кишечные расстройства	Дисфагия	Очень часто
Сухость в ротовой полости, тошнота	Часто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Мышечная слабость	Очень часто
Скелетно-мышечное позвякивание, болезненность	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль	Очень часто
Астения, гриппоподобное заболевание, недомогание	Часто
Лихорадка	Нечасто

Хроническая мигрень.

Таблица 19

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства нервной системы	Головная боль, мигрень, парез лица	Часто
Расстройства органов зрения	Птоз века	Часто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Зуд, сыпь	Часто
Боль кожи	Нечасто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Боль в шее, миалгия, скелетно-мышечная боль и оцепенение, мышечные спазмы, мышечное напряжение, Мышечная слабость	Часто
Боль в челюсти	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в месте инъекции	Часто
Желудочно-кишечные расстройства	Дисфагия	Нечасто

Процент пациентов, которые прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций, в испытаниях фазы 3 составлял 3, 8% для препарата БОТОКС® и 1, 2% для плацебо.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Гиперактивность мочевого пузыря.

Таблица 20

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция мочевыводящих путей	Очень часто
Бактериурия	Часто
Почечные расстройства и расстройства мочевыводящей системы	Дизурия	Очень часто
Задержка мочевыделения, полакиурия, лейкоцитурия	Часто
Исследование	Неполное освобождение мочевого пузыря*	Часто

* Объем мочи при неполном освобождении мочевого пузыря, не требующий катетеризации.

Побочными реакциями, связанными с процедурой, с частотой возникновения «часто» были дизурия и гематурия.

В 6, 5% пациентов было инициировано применение стерильной перемежающейся катетеризации после лечения препаратом БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, по сравнению 0, 4 % пациентов в группе плацебо.

С 1242 пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, 41, 4% пациентов (514 человек) были в возрасте ≥65 лет и 14, 7% (182 человека) – в возрасте ≥ 75 лет. В этих исследованиях не было выявлено существенной разницы в профиле безопасности после лечения препаратом БОТОКС® между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и пациентами в возрасте < 65 лет, провинком инфекций мочевыводящих путей, которые чаще возникали у пациентов пожилого возраста в обеих подгруппах по сравнению с младшими участниками исследования.

При повторном применении препарата не наблюдалось изменений в общем профиле безопасности.

Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора.

Таблица 21

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция мочевыводящих путей, b, бактериурияb	Очень часто
Исследование	Неполное освобождение мочевого пузыря**b	Очень часто
Психические расстройства	Бессонница	Часто
Желудочно-кишечные расстройства	Запора	Часто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Мышечная слабость, мышечный спазм	Часто
Почечные расстройства и расстройства мочевыводящей системы	Задержка мочевыделения, b	Очень часто
Гематурия * a, b, дизурия * a, b, дивертикул мочевого пузыря	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Усталость, нарушение хода	Часто
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Автономная дизрефлексия * a, слабость	Часто

* Побочные реакции, связанные с процедурой.

** Объем мочи при неполном освобождении мочевого пузыря (PVR), не требующий катетеризации.

апобические реакции, возникавшие во время проведения базовых клинических исследований фазы 3.

b побочные реакции, возникавшие во время проведения пострегистрационного исследования применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не осуществлялась катетеризация на базовом уровне.

В клинических исследованиях инфекция мочевыводящих путей наблюдалась у 49, 2% пациентов, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и у 35, 7% пациентов группы плацебо (53, 0% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 29, 3% группы плацебо; 45, 4% пациентов с повреждением спинного мозга, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 41, 7% группы плацебо). Задержка мочеиспускания наблюдалась у 17, 2% пациентов, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и в 2, 9% пациентов группы плацебо (28, 8% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 4, 5% группы плацебо; 5, 4% пациентов с повреждением спинного мозга, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 1, 4% группы плацебо).

Изменений в типе побочных реакций при повторном применении не наблюдалось.

Различия в годовых показателях обострения рассеянного склероза (то есть количества случаев обострения рассеянного склероза на пацієнто-год) не наблюдались (БОТОКС®-0, 23, плацебо–0, 20) в пацієнтівіз рассеянным склерозом, принимавших участие в базовых исследованиях, или в постреєстраційному исследовании препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не осуществляли катетеризацию на базовом уровне (БОТОКС®-0, плацебо–0, 07).

В базовых исследованиях среди пациентов, которым осуществляли катетеризацию на базовом уровне перед инъекцией, катетеризаціюпроводили 38, 9% пациентов после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, по сравнению с 17, 3% пациентов группы плацебо.

В постреєстраційному исследовании применения препаратуБОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не осуществляли катетеризацию на базовом уровне, катетеризацию проводили 15, 2% пациентов после применения препаратуБОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, по сравнению с 2, 6% пациентов группы плацебо.

РАССТРОЙСТВА КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ

Первичный гипергидроз подмышечных впадин.

Таблица 22

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства нервной системы	Головная боль, парестезия	Часто
Сосудистые расстройства	Приливы крови	Часто
Желудочно-кишечные расстройства	Тошнота	Нечасто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Гипергидроз (непахвове потения) необычный запах кожи, зуд, подкожные узелки, облысение	Часто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Боль в конечностях	Часто
Мышечная слабость, миалгия, артропатия	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в месте инъекции	Очень часто
Боль, отек в месте инъекции, кровоизлияния в месте инъекции, гиперчувствительность в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, астения и реакции в месте инъекции	Часто

В клинических исследованиях при лечении первичного подмышечного гипергидроза увеличение непахвового потение наблюдалось на протяжении 1 месяца после инъекции у 4, 5% пациентов, локализация в конкретных анатомических участках не проявлялась. Такие признаки исчезали у примерно 30% пациентов в течение четырех месяцев.

О слабость рук сообщалось редко (0, 7%), она была умеренной, временной, не требовала лечения и проходила без последствий. Этот негативный эффект можно отнести к последствиям лечебных процедур и/или техники выполнения инъекций. В единичных случаях мышечной слабости можно провести неврологическое обследование. Кроме того, перед дальнейшими инъекциями можно посоветовать просмотреть технику их выполнения, чтобы гарантировать их подкожную локализацию.

В неконтролируемом исследовании по безопасности препарата БОТОКС® (50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину) с участием пациентов-подростков в возрасте от 12 до 17 лет (144 человека) к побочным реакциям, которые возникали больше одного раза (у двух пациентов каждая), относятся боль в месте инъекции и гипергидроз (непахвове потения).

Глабелярні морщины

Таблица 23

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция	Нечасто
Психические расстройства	Тревога	Нечасто
Расстройства нервной системы	Головная боль, парестезия	Часто
Головокружение	Нечасто
Расстройства органов зрения	Птоз века	Часто
Блефарит, боль в глазах, нарушение зрения (включая расплывчатое зрение)	Нечасто
Желудочно-кишечные расстройства	Тошнота	Часто
Сухость ротовой полости	Нечасто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Покраснение, напряженность кожи	Часто
Отек (лицо, веки, периорбитальный), реакция фоточувствительности, зуд, сухость кожи	Нечасто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Локализованная Мышечная слабость	Часто
Мышечная судорога	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Лицевая боль, отек в месте инъекции, экхимоз, боль в месте инъекции, раздражение в месте инъекции	Часто
Гриппоподобный синдром, астения, лихорадка	Нечасто

Морщины в форме«гусиных лапок» и/ или глабелярні морщины

Нижеприведенные побочные реакции были зарегистрированы при проведении двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований после инъекций для коррекции морщин в форме «гусиных лапок» вместе с глабелярними морщинами или без них.

Таблица 24

Класс систем органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства органов зрения	Отек века	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Гематома в месте инъекции*	Часто
Кровоизлияниумисциинъекции, боль в месте инъекции, парестезия в месте инъекции	Нечасто

* Побочные реакции, связанные с процедурой.

Морщины на лбу и глабелярні морщины с/без морщин в форме “гусиных лапок”

Нижеприведенные побочные реакции были зарегистрированы во время проведения двойных слепых плацебоконтролируемых клинических исследований после инъекции препарата БОТОКС® для одновременной коррекции морщин на лбу и глабелярних морщин с или без морщин в форме “гусиных лапок”.

Таблица 25

Классификация систем и органов	Преференциальный срок	Частота
Расстройства нервной системы	Головная боль	Часто
Расстройства органов зрения	Птоз повіки1	Часто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Уплотнение кожи	Часто
Птоз брови2	Нечасто
Общие расстройства и реакции в месте инъекции	Кровоизлияния в месте инъекции, гематома в месте инъекции	Часто
Боль в месте инъекции*	Нечасто

1 среднее время до возникновения птоза веки составлял 9 дней после инъекции.

2средний время до возникновения птоза брови составлял 5 дней после инъекции.

* побочные реакции, связанные с процедурой

После повторной инъекции общие показатели безопасности остались неизмененными.

Дополнительная информация.

Ниже указан перечень побочных реакций или других побочных эффектов, которые были зарегистрированы после начала продажи препарата без учета показаний и которые могут дополнять побочные реакции, указанные в разделе «Особые меры безопасности» и разделе «Побочные реакции».

Таблица 26

Класс систем органов	Преференциальный срок
Расстройства иммунной системы	Анафилаксия, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, крапивница
Метаболизм и желудочно-кишечные расстройства	Анорексия
Расстройства нервной системы	Бронхиальная плексопатия, дисфония, дизартрия, парез лицевого нерва, гипоэстезия, мышечная атрофия, миастения Гравис, периферическая нейропатия, парестезия, радикулопатия, головокружение, лицевой паралич
Расстройства органов зрения	Закрытоугольная глаукома (при лечении блефароспазма), птоз века, лагофтальмоз, страбизм, расплывчатый зрение, нарушение зрения
Нарушения слуха и внутреннего уха	Гипоакузия, ушной шум, головокружение
Сердечные расстройства	Аритмия, инфаркт миокарда
Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения	Аспирационная пневмония (летальная в нескольких случаях), диспноэ, бронхоспазм, дыхательная недостаточность и остановка дыхания
Желудочно-кишечные расстройства	Боль в животе, понос, запор, сухость во рту, дисфагия, тошнота, рвота
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Алопеция, птоз брови, псориазоподобный дерматит, мультиформная эритема, гипергидроз, мадароз, зуд, сыпь
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Мышечная атрофия, миалгия, локализованные мышечные судороги/спонтанные мышечные сокращения
Общие нарушения и реакции в месте введения	Денервационная атрофия, недомогание, лихорадка

Срокпригодности.

3года.

Препарат нельзя применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Умозаключение.

Хранить в холодильнике(при температурах 2до8°с)или в морозильной камере (при температуре минус5°С и ниже).

Приготовленный раствор во флаконе можно хранить до 24 часов в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С.

После приготовления в шприце раствор использовать немедленно.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку изучение совместимости не проводилось, этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Порошокдлярастворительяинъекцийпо100або200одиниц-Аллергануфлакони.

По1флаконувкартоннійкоробці.

Категоріявідпуску.

Зарецептом.

Производитель.

АллерганФармасьютікалзІрландія.

AllerganPharmaceuticalsIreland.

Місцезнаходженнявиробникатайогоадресамісцявпровадженнядіяльності.

КаслбарРоуд, Вестпорт, Ко. Майо, Ирландия.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, Ireland.