Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

БортезоВіста

(BortezoVista)

Состав:

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 1 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белая или почти билалиофилизованатаблеткаили порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХL01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим гипотрипсиноподобное действие протеасомы 26s в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26s вызывает торможение протеолиза и вызывает цепь реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и есть больше чем у
1500 раз селективнее к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика угнетения протеасомы была высчитанаin vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и таким образом показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптозу. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомибаin vitro, ex-vivoи моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 11 пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин, средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомібу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1, 0 мг/м2 от 89 до 120 нг/мл для дозы 1, 3 мг/м2.

Распределение. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно - или многократном введении 1, 0 мг/м2 или 1, 3 мг/м2пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0, 01-1, 0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условияхin vitroметаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3a4, 2c19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию к другим метаболитов. Бортезомиб-деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26s.

Вывод. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л / ч после первой дозы 1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до32 л/ч и от 18 до 32 л/ч – после следующих доз 1, 0 мг/м2 и1, 3 мг/м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени. Влияние нарушения функций печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функций печени; дозы бортезомиба варьировались от 0, 5 до 1, 3 мг/м2.

Умеренная степень нарушения функций печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функций печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной степенью почечной недостаточности, которые были классифицированы по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальный (CrCL ≥ 60 мл/мин/1, 73м2, n=12), средний (CrCL=40-59 мл/мин/1, 73м2, n=10), умеренный (CrCL=20-39 мл/мин/1, 73м2, n=9) и тяжелое (CrCL< 20 мл/мин/1, 73м2, n=3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0, 7-1, 3 мг/м2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомібу определяли при применении бортезомібу 2 раза в неделю путем внутривенных болюсних инъекций в дозе 1, 3 мг/м2104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больных острым лимфобластным лейкозом или острую миелоидную лейкемию. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV)клиренса составил 7, 79 (25 %) л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 (39 %) л/м2, период полувыведения – 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела, другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не имели клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомібу. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, терапия для пациентов, которые ранее не получали лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Прогрессирующая множественная миелома, как монотерапия, или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном терапия для пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Прогрессирующая множественная миелома, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, терапия для пациентов, которые ранее не получали лечение и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Мантийноклеточная лимфома, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, терапия для пациентов, которые ранее не получали лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения Бортезовисты в комбинации с другими лекарственными средствами, см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие оговорки. БортезоВіста – это цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго придерживаться соответствующих методов асептики при обращении с БортезоВістою, поскольку препарат не содержит консервантов.

Были летальные исходы из-за непреднамеренного интратекального введения ботезомиба. БортезоВісту следует применять только внутривенно.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОВИСТУ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должно осуществлять лишьквалифицированный медицинский персонал.

Перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450-1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3а4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и оценки влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (CI90 % [1, 032 до 1, 772]). Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора СУР3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами СУР3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

Оценка влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не показала существенных изменений фармакокинетики бортезомиба.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировало увеличение количества бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо - и гипергликемии. Пациенты, которые применяют пероральные антидиабетические препараты, во время лікуванняБортезоВістою должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если Бортезовисту применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Были летальные случаи из-за непреднамеренного интратекального введения препаратубортезомиб. БортезоВісту следует применять только внутривенно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОВИСТУ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. ЛікуванняБортезоВістою очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применениябортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применениябортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VCR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Наименьшее количество тромбоцитов, как правило, наблюдалось на 11-й день каждого цикла лечения кортезомиба. Количество тромбоцитов возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% такой в начале лечения в исследованиях применениябортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 %- в исследованиях применениябортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной мієломою тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов была ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе в 14% < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25×109/л.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой более высокая частота тромбоцитопении ≥ 3 степени тяжести наблюдалась в группе пациентов, получавших кортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, Винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3 степени тяжести была подобной в обеих группах. В группе лечения по схеме VCR-CAP 22, 5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2, 9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с застосуваннямбортезомібу. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препаратубортезомібу. Следует приостановить терапиюбортезовистой, если количество тромбоцитов снижается до < 25000 / мкл при монотерапии или до ≤ 30000 / мкл во время применения в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лікуванніБортезоВістою, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

В течение терапии препаратом БортезоВістанеобхідно часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Наименьшее количество лейкоцитов, как правило, наблюдалось на 11-й день каждого цикла лечения бортомибом. Количество лейкоцитов возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применениябортезомиба пациентам смантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VCR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вирусаHerpeszoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лікуютьсяБортезоВістою. В ходе III фазы исследований пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вирусаHerpeszoster(опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбинацию БортезоВіста + мелфалан + преднизон (14 %) по сравнению с группой пациентов, которые получали комбинацию мелфалан + преднизон (4 %).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишаясоставляла 6, 7% в группе лечения по схеме VCR-САРта 1, 2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивацияи инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимабу в комбинации зБортезоВістою следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В анамнезе следует тщательно обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом таБортезоВістою. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, которые лечились бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно збортезомібом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, которую необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лікуванняБортезоВістоюслід отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратомбортезомібом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лікуваннябортезомібом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы или режима применения. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют БортезоВісту в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапіябортезомібом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при застосуваннібортезомібом(внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лікуваннямбортезомібом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, появления предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии(PRES). Сообщалось о случаях заболевания пациентов, лечащихся бортомибом. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появіPRESлікуванняБортезоВістоюпотрібно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшение объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, которые применяли кортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функции легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечением препаратомБортезоВіста.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокая доза цитарабина (2 г/м2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубіцином табортезомібупри рецидивній острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина(2 г/м2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенями нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились бортомибомодно вовремя с другими препаратами и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатит, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторамисур3а4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратамиСУР3А4 абоСУР2С9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, которые применяют пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомибувагитним нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследования пре-и постнатального развития у животных не проводились. БортезоВіста не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения БортезоВістою. Если Бортезовист применяется во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения Бортезовистой, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид-лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, что вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют БортезоВісту в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию для медицинского применения талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Бортезовистою.

Фертильность

Исследований по влиянию кортезомибуна фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

БортезоВіста имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата БортезоВістадуже часто может быть связано с усталостью, часто головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто – обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспорта или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществлять лишьквалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомібу для взрослых составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии БортезоВістою, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз Бортезовисты должно проходить не менее 72-х часов.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения Бортезовисты как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение Бортезовистой необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение БортезоВістою можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1, 3 мг/м2знизити до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2знизити до 0, 7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены Бортезовисты, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и / или периферическая невропатия.

При появлении нейропатичного боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить согласно таблице 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе БортезоВісту стоит применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной БортезоВістоюнейропатії.

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или утраты функции	Дозатарежимвведеннянепотребують коррекции
И степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим лечения БортезоВістою до 1, 3 мг/м2 1 раз в неделю
Іиступень с болью или ІІІ степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***	Приостановить применение Бортезовисты до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0, 7 мг/м21 раз в неделю.
IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение БортезоВісти

*На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная деятельность включает приготовление пищи, покупки, использование телефона и т. д.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2на 4-й день цикла лечения Бортезовистой путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции Бортезовисты.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно
2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезовисты должно проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения БортезоВістою.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации о дексаметазоне см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозы Бортезовисты при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезовисту (бортезомиб) необходимо вводить внутривенно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (Таблица 2). В циклах 1-4 БортезоВісту вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 БортезоВісту вводить 1 раз в неделю(1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз Бортезовисту должно проходить не менее 72-х часов.

Мелфалан и преднизон применяются перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования Бортезовисты при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.

Бортезовиста2 раза в неделю (1-4 цикла)
Неделя	1	2	3	4	5	6
БортезоВіста (1, 3 мг/м2)	1 день	-	-	4 день	8 день	11 день	Перерыв	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1день	2день	3день	4 день	-	-	Перерыв	-	-	-	-	Перерыв
БортезоВіста1 раз в неделю (5-9 циклы)
Неделя	1	2	3	4	5	6
БортезоВіста (1, 3 мг/м2)	1 день	-	-	-	8 день	Перерыв	22 день	29 день	Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день	3день	4день	-	Перерыв	-	-	Перерыв

M = мелфалан, P = преднизон.

Рекомендации по коррекции дозирования и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1, 0×109/л,
негематологическая токсичность вернулась к I степени или первоначальному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы во время последующих циклов терапии Бортезовистой в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность во время цикла: - если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле	Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле
- если количество тромбоцитов ≤ 30×109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0, 75×109/л в день введенняБортезоВісти (кроме 1-го дня)	Отложить введение дозиБортезоВісти
- если несколько дособортезовисты в цикле пропущены (≥3 доз во время введения два раза в неделю или ≥ 2 доз во время введения 1 раз в неделю)	Дозубортезовисты следует уменьшить на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2)
Негематологические токсичности ≥ III степени	Лечение препаратомбортезовистою следует отложить до облегчения симптомов до начального уровня или до I степени тяжести. Затем Бортезовисту можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2до 0, 7 мг/м2). Для БортезоВіста-зависимого невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу БортезоВісти, как указано в таблице 1.

Для дополнительной информации относительно мелфалана и преднизона см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантациигемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БортезоВістою.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно
2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезовисты должно проходить не менее 72-х часов.

Талидомид применяется перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования Бортезовисты при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

БортезоВіста+Dx	Циклы 1-4
Неделя	1	2	3
БортезоВіста (1, 3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11	Перерыв
Dx (40мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-
БортезоВіста+Dx+Т	Цикл 1
Неделя	1	2	3	4
БортезоВіста (1, 3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11	Перерыв	Перерыв
Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно	-	-
Т (100 мг)а	-	-	Ежедневно	Ежедневно
Dx (40мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-
Циклы 2-4b
БортезоВіста (1, 3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11	Перерыв	Перерыв
Т (200 мг)а	Ежедневно	Ежедневно	Ежедневно	Ежедневно
Dx (40мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-

Dx =дексаметазон; Т = талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг;

bПацієнтам, в которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести максимум
6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, подлежащим трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1.

При необходимости применения БортезоВісти с другими химиотерапевтическими средствами, за информацией относительно коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. инструкции для применения этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема леченияVcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезовисты должно проходить не менее 72-х часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения БортезоВістою: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид – 750 мг/м2, доксорубицин – 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 У1, 2, 3, 4 и 5 дня каждого цикла лечения Бортезовистой.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл,
количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл / мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки,
уровень гемоглобина ≥ 8 г / дл,
негематологическая токсичность вернулась к I степени или первоначальному уровню.

Следует приостановить лечение бортовистой при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Бортезовиста, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. В таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии у пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой.

Токсичность	Изменение дозы или приостановление лечения
Гематологическая токсичность
· Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропеніяIVступеня, что длится более 7 дней, количество тромбоцитов 10000 кл/мкл.	Следует приостановить лечение БортезоВістою на срок до 2-х недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а число тромбоцитов-до ≥ 25000 кл/мкл. ·Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение БортезоВісти. * Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение Бортезовистойможно восстановить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2).
Если количество тромбоцитов составляет 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет 750 кл/мкл в день применения БортезоВісти (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения).	Отложить введение дозиБортезоВісти.
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением Бортезовисты.	Лечение препаратомБортезоВіста следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем Бортезовисту можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2до 0, 7 мг/м2). Для БортезоВіста-зависимого невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу БортезоВісти, как указано в таблице 1.

Если БортезоВіста применяется с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции для применения этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые подлежат лечению высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомибупациентам с предварительно нелеченной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42, 9% пациентов составлял 65-74 года и 10, 4% ‒ ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VCR-CAP таR-CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение БортезоВістою с дозы 0, 7 мг/м2впродовж первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1, 0 мг/м2або уменьшением дозы до 0, 5 мг/м2залежно от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз Бортезовисты пациентам с нарушениями функции печени.

Степень нарушения функций печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкий	≤ 1, 0 х ВМН	> ВМН	Не нужна
> 1, 0х -1, 5х ВМН	Любые	Не нужна
Умеренный	> 1, 5х-3х ВМН	Любые	Уменьшение дозы БортезоВісти до 0, 7 мг/м2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1, 0 мг/м2або уменьшение дозы до 0, 5 мг/м2залежно відпереносимості препаратупацієнтом.
Тяжкий	> 3х ВМН	Любые

АСТ-аспартатаминотрансфераза; ВМН-верхняя граница нормы.

*На основе классификации рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функций почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени ( клиренс креатинина > 20 мл/мин/1, 73 м2), поэтому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл / мин / 1, 73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

БортезоВісту применяют путем внутривенного введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Розчинбезпосередньо после приготуваннявводити путем 3-5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0, 9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз Бортезовисты должно проходить не менее 72-х часов.

Дети.

Безопасность и эффективность применениябортезомиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением ад и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции.

Среди тяжелых побочных реакций в течение лікуваннябортезомібом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и редко – об вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лікуваннябортезомібом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с застосуваннямбортезомібу. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов применяли кортезомиб в дозе 1, 3 мг/м2. Загаломбортезомібзастосовували для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 к < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай(включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония, простой герпес, грибковая инфекция*
Нечасто	Инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковая инфекция, зубная инфекция
Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия*
Часто	Лейкопения, лимфопения
Нечасто	Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отек#, гиперчувствительность*
Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона
Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
Часто	Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы крови, гипокальциемия, нарушение уровня ферментов*
Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пацієнтаª, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушение уровня мочевой кислоты* сахарный диабет*, задержка жидкости
Редко	Гипермагниемия, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения, тревожное расстройство, расстройства сна*
Нечасто	Психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение
Редко	Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Нейропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия*
Часто	Двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение, дисгевзия, летаргия, головная боль
Нечасто	Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия, нарушение координации и равновесия потеря памяти (без деменции), энцефалопатия, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпесна невралгия, расстройства речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
Редко	Кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва* паралич, парез, пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярний расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония
Со стороны органов зрения	Часто	Отек глаз, нарушение зрения, конъюнктивит
Нечасто	Глазные кровотечения, инфекции век воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, глазная боль, увеличение слезотечение, выделения из глаз
Редко	Поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакріоденіт, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
Нечасто	Дизакузия (в т. ч. тинит), ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах
Редко	Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца#, кардіопульмональний шок, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия
Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца* недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, гипертензия
Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен* кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови, гематома (в т. ч. паранефральная)* нарушение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (включая очную)
Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы	Часто	Диспноэ, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей кашель*
Нечасто	Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочный внутрішньоальвеолярний кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких, гипоксемия, ухудшения проходимости дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
Редко	Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства, гіпокапнія, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны ЖКТ	Очень часто	Тошнота и рвота* диарея*, запор
Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, орофарингеальний боль* боли в животе (в т. ч. желудочно-кишечный и боль в области селезенки)* заболевания ротовой полости*, метеоризм
Нечасто	Панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, набухание губ, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус), дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. вызванныйClostridiumdifficile), ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики, заболевания слюнных желез*
Редко	Острый панкреатит, перитонит* отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке, боль губ, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгія, аномальные испражнения
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Нарушение уровней печеночных ферментов*
Нечасто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз
Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания, зуд, эритема, сухость кожи
Нечасто	Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильний нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит* болезни волос, петехии, екхімоз, раздражение кожи, пурпура, затвердение кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне, волдыри, нарушение пигментации кожи*
Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Очень часто	Мышечоскелетная боль*
Часто	Мышечные спазмы*, боль в конечностях, Мышечная слабость
Нечасто	Подергивание мышц, опухание суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, чувство тяжести
Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность*
Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность* инфекции мочевыводящих путей* признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, расстройства мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия
Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
Редко	Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врожденные, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пирексия*, усталость, астения
Часто	Отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль, лихорадка
Нечасто	Нарушение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте инъекции, заболевания слизистых оболочек, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, екстравазація* осложнения, связанные с установкой катетера* ощущение жажды, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела, боль, связанная с инъекцией*
Редко	Летальный исход (включая внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения, грыжа (в т. ч. хіатальна), ухудшение заживления, воспаление, флебит в месте инъекции, болезненность, язва, раздражение, некардіальний боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
Нечасто	Гипербилирубинемия, отклонение белков от нормы, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови* увеличение рівняС-реактивного белка
Редко	Отклонения от нормы газов крови, отклонения на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация інтервалуQT), отклонение от нормы международного нормализованного отношения* повышения кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропоніну И идентификация вирусов в серологических реакциях, отклонения в анализе мочи
Процедурные осложнения	Нечасто	Падение, спутанность сознания
Редко	Трансфузионные реакции, переломы, дрожание, повреждение лица, повреждение суставов, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* Группировка более чем одного термина meddra;

# Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента – общий термин, который определяется как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности застосуваннябортезомібу 240 пациентам с мантійноклітинною лимфомой, которые отримувалибортезоміб в дозе 1, 3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднізоном (VcR-CAP) и 242 пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был, в общем, подобен профилю безопасности у пациентов с множественной мієломою; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при застосуваннібортезомібу в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В ( 1 %) и ишемия миокарда (1, 3 %). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только збортезомібом. Застосуваннябортезомібупацієнтам с мантійноклітинною лимфомой сопровождалось большей на ≥ 5 % частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пірексії, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной мієломою.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, похожей или более высокой частотой в группе лечения по схемоюVcR-CAP, что возможно или предположительно были связаны с лекарственными средствами, которые входят в состав комбинированной терапии по схемоюVcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схемоюVcR-CAP и по оценке исследователей возможно или предположительно были связаны збортезомібом, опираясь на опыт применения во время исследований с участием пациентов с множественной мієломою.

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
Часто	Сепсис (включая септический шок), опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции* инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес*
Нечасто	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения*
Нечасто	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность*
Нечасто	Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
Часто	Гипокалиемия, нарушения уровня глюкозы в крови, гипонатриемия* сахарный диабет*, задержка жидкости
Нечасто	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Расстройства сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия
Часто	Нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
Нечасто	Нарушения вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушение зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т. ч. тинит)*
Нечасто	Вертиго*, ослабление слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
Нечасто	Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системы	Часто	Диспноэ* кашель*, икота
Нечасто	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны ЖКТ	Очень часто	Тошнота и рвота* диарея, стоматит, запор
Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, орофарингеальний боль, гастрит, язвы в ротовой полости, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта* боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечный и боль в области селезенки), заболевания ротовой полости
Нечасто	Колит (в т. ч.Clostridiumdifficile)*
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени)
Нечасто	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Болезни волос*
Часто	Зуд, дерматит, высыпания*
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто	Мышечные спазмы, мышечно-скелетная боль боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пирексия*, усталость, астения
Часто	Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции, лихорадка
Изменения лабораторных показателей	Часто	Гипербилирубинемия, отклонение белков от нормы, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Группировка более чем одного термина meddra.

Описание выборочных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, которые применяли комбинациюбортезомиб змелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у17 % пациентов, которые не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57% пациентов, которые применяли кортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VCR-CAP. Опоясывающий лишайв этой группе наблюдалось у 10, 7% пациентов, которые не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3, 6% пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом в 0, 8% пациентов (n=2) в группе, которая получала лечение по схемоюR-CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) и в 0, 4 % пациентов (n=1), которые отримувалибортезоміб в составе комбинированного лечения по схемоюVcR-CAP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была одинаковой в обеих группах лечения (0, 8% в группе VCR-CAP против 1, 2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения

Множественная миелома.

Во время исследований, в якихбортезомібзастосовували в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (дослідженняIFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (дослідженняММУ-3010), частота возникновения периферической нейропатии приведена в таблице 9.

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН.

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01	MMY-3010
VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Частота ПН (%)
Все ступени НН	3	15	12	45
≥ II степень НН	1	10	2	31
≥ ІІІ степень НН	˂1	5	0	5
Прерывание лечения через ПН (%)	˂1	2	1	5

VDDx-Винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx-бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx - бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, что наблюдались во время исследования применение БортезоВіста в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднізоном, приведена в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения Бортезовисты пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН.

Показатели периферической нейропатии	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Частота ПН (%)
Все ступени НН	30	29
≥ II степень НН	18	9
≥ ІІІ степень НН	8	4
Прерывание лечения через ПН (%)	2	˂1

VcR-CAP – бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную невропатию, периферическую невропатию, периферическую моторную нейропатию и периферической сенсомоторной нейропатией.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VCR-CAP возраст 42, 9% пациентов составлял 65-74 года, а 10, 4 % ‒ ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составлял 68% в группе VCR-Сарпоровняно с 42% в группе R-CHOP.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной лимфомы

В исследовании застосуваннябортезомібу в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась меньшей мере частичный ответ на режим лечения, что містивбортезоміб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, которые возникали в меньшей мере 25 % пациентов, включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемии (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8, 5% пациентов соответственно.

Срок годности. 3 года.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 ° С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не путайте это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ответственные за выпуск серии.

Синтон Хиспания, С. Л.

Синтон с. г. а.

Местонахождение производителя иего адрес места осуществления деятельности.

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

Брненска 32 / ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.