БОРТЕЗОМИБ-ВИСТА порошок 3,5 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

БОРТЕЗОМИБ-ВИСТА

(BORTEZOMIB-VISTA)

Состав:

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон міститьбортезомібу 3, 5 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок или таблетка.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобное действие протеасомы 26s в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26s вызывает торможение протеолиза и вызывает каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективным к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика угнетения протеасомы была высчитанаin vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и, таким образом, показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптозу. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомибаin vitro, ex vivoи моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1, 0 мг/м2 1, 3 мг/м2 у 11 пациентов с множественной мієломою и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомібу в плазме крови составлял 57 и 112 нг/мл соответственно. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомібу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1, 0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1, 3 мг/м2.

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1, 3 мг/м2пацієнтам с множественной мієломою (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное воздействие после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. Cmax после подкожного введения (20, 4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составляло 0, 99 и 90% доверительный интервал составлял 80, 18-122, 80 %.

Распределение. Средний объем распределения (Vd)бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно - или многократном введении 1, 0 мг/м2 или 1, 3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0, 01-1, 0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условияхin vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3a4, 2c19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию к другим метаболитов. Деборированные бортезомибом метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26s.

Вывод. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/час и от 18 до 32 л/ч после наступнихдоз 1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функций печени; дозы бортезомиба варьировались от 0, 5 до 1, 3 мг/м2.

Легкая степень нарушения функций печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1, 73м2, n=12), легкие нарушения (CrCL=40-59 мл/мин/1, 73м2, n=10), нарушение функций средней тяжести (CrCL=20-39 мл/мин/1, 73м2, n=9) и тяжелые (CrCL< 20 мл/мин/1, 73м2, n=3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0, 7-1, 3 мг/м2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомібу определяли при применении бортезомібу 2 раза в неделю путем внутривенных болюсних инъекций в дозе 1, 3 мг/м2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больных острым лимфобластным лейкозом или острую миелоидную лейкемию. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV)клиренса составил 7, 79 (25 %) л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 (39 %) л/м2, период полувыведения – 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела, другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не имели клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомібу. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения препарата бортезомиб-Виста в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкциидля медицинского применения этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие оговорки. Бортезомиб-Виста-цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго придерживаться соответствующих методов асептики при манипуляциях с препаратом бортезомиб-Виста, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения препарата бортезомиб-Виста. Препарат бортезомиб-Виста следует применять только внутривенно или подкожно. Не применяйте Препаратбортезомиб-Виста ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Длявнутрішньовенного введения перед применением содержимое флакона растворить в 3, 5 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применяют.

Дляпідшкірного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1, 4 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2, 5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследованиеin vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450-1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3а4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, которые оценивали влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомібу (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомібу в среднем на 35 % (CI90% [1, 032 до 1, 772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, принимавших участие в исследовании.

В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора СУР3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами СУР3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо - и гипергликемии. Пациенты, которые применяют пероральные антидиабетические препараты, во время лечения препаратом бортезомиб-Виста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если препарат бортезомиб-Виста применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения препарата бортезомиб-Виста. Препарат бортезомиб-Виста следует применять только внутривенно или подкожно. Не применяйте Препаратбортезомиб-Виста ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение препаратом бортезомиб-Виста очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии препаратом Бортезомибом-Виста наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения препарата бортезомиб-Виста пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение препарата бортезомиб-Виста в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубициномта преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой одной из частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения препаратом бортезомиб-Виста и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляло около 40% такого в начале лечения в исследованиях применения препаратубортезомиб-Виста как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% − в исследованиях применения препарата бортезомиб-Виста пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной мієломою тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов была ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе в 14 % < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантійноклітинною лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, которые получали препарат Бортезоміб-Виста (VcR-CAP), чем у пациентов, которые получали лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3 степени тяжести была подобной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22, 5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2, 9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением препарата бортезомиб-Виста. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы. Следует приостановить терапию препаратом бортезомиб-Виста, если количество тромбоцитов снижается до < 25000 / мкл при монотерапии или до ≤ 30000 / мкл во время применения в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

В течение терапии препаратом бортезомиб-Виста необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения препаратом бортезомиб-Виста и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения препарата бортезомиб-Виста пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся препаратом бортезомиб-Виста. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вирусаHerpes zoster(опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбинацию Бортезоміб-Виста + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, которые получали комбинацию мелфалан + преднизон (4 %).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота опоясывающего лишая составляла 6, 7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1, 2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с препаратом бортезомиб-Виста следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и препаратом бортезомиб-Виста. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших препарат бортезомиб-Виста. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с препаратом бортезомиб-Виста. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения препаратом бортезомиб-Виста. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ применение препарата бортезомиб-Виста следует прекратить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом бортезомиб - Виста очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения препаратом бортезомиб-Виста.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение препарата Бортезоміб-Виста с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и 16 % пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют препарат Бортезоміб-Виста в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия препаратом бортезомиб-Виста часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении препарата бортезомиб-Виста (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением этим препаратом. Большинство пациентов нуждалась в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата бортезомиб-Виста, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания, применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях возникновения PRES у пациентов, которые лечатся препаратом бортезомиб-Виста. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение препаратом бортезомиб-Виста нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, которые применяли препарат Бортезоміб-Виста, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечения препаратом бортезомиб-Виста.

В клинических исследованиях два пациента из двух, которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и препаратом бортезомиб-Виста при рецидивной острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенями нарушения функции печени концентрация бортезомібу может увеличиваться; таким пациентам необходимо проводить лечение уменьшенными дозами и следует тщательно наблюдать за их состоянием в отношении признаков токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились препаратом бортезомиб-Виста одновременно с другими лекарственными средствами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатит, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или СУР2С9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, которые принимают пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению препарата бортезомиб-Виста беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимальных переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследование пре-и постнатального развития у животных не проводилось. Препарат бортезомиб - Виста не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения препаратом бортезомиб-Виста. Если препарат бортезомиб-Виста применяют во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения этим препаратом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид-лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, что вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют препарат бортезомиб-Вистау комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Дополнительную информацию см. инструкцию для медицинского применения талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат бортезомиб-Виста в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом бортезомиб-Виста.

Фертильность

Исследований по влиянию препарата бортезомиб-Виста на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб-Виста имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата Бортезоміб-Виста очень часто может быть связано с усталостью, часто головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто – обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспорта или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомібу для взрослых составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии препаратом бортезомиб-Виста, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз препарата бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения препарата бортезомиб-Виста как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение препаратом бортезомиб-Виста необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом бортезомиб-Виста можно восстановить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1, 3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0, 7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены препарата бортезомиб-Виста, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и / или периферическая невропатия.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат бортезомиб-Виста следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Таблица 1

Рекомендуемая * изменение дозы при развитии вызванной препаратом бортезомиб-Вистанейропатии