БОРТЕЗОМИБ-ВИСТА порошок 3,5 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 3,5 мг

Порошок, 3,5 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВЕЛКЕЙД 3,5 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина(UA)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОВИСТА 1 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОМИБ 3,5 мг

ООО РОКЕТ-ФАРМ(UA)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОМИБ АЛВОГЕН 3,5 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л(LU)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОМИБ САНДОЗ 3,5 мг

Сандоз Фарма(SI)

Порошок

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

БОРТЕЗОМИБ

Форма товара

Порошок для приготовления раствора для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15234/01/01

Дата последнего обновления: 30.03.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 флакон содержит бортезомиба 3, 5 мг
  • Торговое наименование: БОРТЕЗОМИБ-ВИСТА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Восстановленный раствор является химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре 25 ºС в оригинальном флаконе.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: БОРТЕЗОМИБ-ВИСТА порошок 3,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

БОРТЕЗОМИБ-ВИСТА

(BORTEZOMIB-VISTA)

Состав:

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон міститьбортезомібу 3, 5 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок или таблетка.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобное действие протеасомы 26s в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26s вызывает торможение протеолиза и вызывает каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективным к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика угнетения протеасомы была высчитанаin vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и, таким образом, показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптозу. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомибаin vitro, ex vivoи моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1, 0 мг/м2 1, 3 мг/м2 у 11 пациентов с множественной мієломою и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомібу в плазме крови составлял 57 и 112 нг/мл соответственно. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомібу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1, 0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1, 3 мг/м2.

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1, 3 мг/м2пацієнтам с множественной мієломою (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное воздействие после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. Cmax после подкожного введения (20, 4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составляло 0, 99 и 90% доверительный интервал составлял 80, 18-122, 80 %.

Распределение. Средний объем распределения (Vd)бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно - или многократном введении 1, 0 мг/м2 или 1, 3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0, 01-1, 0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условияхin vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3a4, 2c19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию к другим метаболитов. Деборированные бортезомибом метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26s.

Вывод. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/час и от 18 до 32 л/ч после наступнихдоз 1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функций печени; дозы бортезомиба варьировались от 0, 5 до 1, 3 мг/м2.

Легкая степень нарушения функций печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1, 73м2, n=12), легкие нарушения (CrCL=40-59 мл/мин/1, 73м2, n=10), нарушение функций средней тяжести (CrCL=20-39 мл/мин/1, 73м2, n=9) и тяжелые (CrCL< 20 мл/мин/1, 73м2, n=3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0, 7-1, 3 мг/м2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомібу определяли при применении бортезомібу 2 раза в неделю путем внутривенных болюсних инъекций в дозе 1, 3 мг/м2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больных острым лимфобластным лейкозом или острую миелоидную лейкемию. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV)клиренса составил 7, 79 (25 %) л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 (39 %) л/м2, период полувыведения – 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела, другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не имели клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомібу. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения препарата бортезомиб-Виста в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкциидля медицинского применения этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие оговорки. Бортезомиб-Виста-цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго придерживаться соответствующих методов асептики при манипуляциях с препаратом бортезомиб-Виста, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения препарата бортезомиб-Виста. Препарат бортезомиб-Виста следует применять только внутривенно или подкожно. Не применяйте Препаратбортезомиб-Виста ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Длявнутрішньовенного введения перед применением содержимое флакона растворить в 3, 5 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применяют.

Дляпідшкірного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1, 4 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2, 5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследованиеin vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450-1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3а4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, которые оценивали влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомібу (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомібу в среднем на 35 % (CI90% [1, 032 до 1, 772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, принимавших участие в исследовании.

В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора СУР3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами СУР3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо - и гипергликемии. Пациенты, которые применяют пероральные антидиабетические препараты, во время лечения препаратом бортезомиб-Виста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если препарат бортезомиб-Виста применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения препарата бортезомиб-Виста. Препарат бортезомиб-Виста следует применять только внутривенно или подкожно. Не применяйте Препаратбортезомиб-Виста ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение препаратом бортезомиб-Виста очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии препаратом Бортезомибом-Виста наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения препарата бортезомиб-Виста пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение препарата бортезомиб-Виста в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубициномта преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой одной из частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения препаратом бортезомиб-Виста и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляло около 40% такого в начале лечения в исследованиях применения препаратубортезомиб-Виста как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% − в исследованиях применения препарата бортезомиб-Виста пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной мієломою тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов была ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе в 14 % < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантійноклітинною лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, которые получали препарат Бортезоміб-Виста (VcR-CAP), чем у пациентов, которые получали лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3 степени тяжести была подобной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22, 5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2, 9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением препарата бортезомиб-Виста. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы. Следует приостановить терапию препаратом бортезомиб-Виста, если количество тромбоцитов снижается до < 25000 / мкл при монотерапии или до ≤ 30000 / мкл во время применения в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

В течение терапии препаратом бортезомиб-Виста необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения препаратом бортезомиб-Виста и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения препарата бортезомиб-Виста пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся препаратом бортезомиб-Виста. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вирусаHerpes zoster(опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбинацию Бортезоміб-Виста + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, которые получали комбинацию мелфалан + преднизон (4 %).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота опоясывающего лишая составляла 6, 7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1, 2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с препаратом бортезомиб-Виста следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и препаратом бортезомиб-Виста. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших препарат бортезомиб-Виста. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с препаратом бортезомиб-Виста. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения препаратом бортезомиб-Виста. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ применение препарата бортезомиб-Виста следует прекратить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом бортезомиб - Виста очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения препаратом бортезомиб-Виста.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение препарата Бортезоміб-Виста с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и 16 % пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют препарат Бортезоміб-Виста в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия препаратом бортезомиб-Виста часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении препарата бортезомиб-Виста (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением этим препаратом. Большинство пациентов нуждалась в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата бортезомиб-Виста, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания, применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях возникновения PRES у пациентов, которые лечатся препаратом бортезомиб-Виста. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение препаратом бортезомиб-Виста нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, которые применяли препарат Бортезоміб-Виста, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечения препаратом бортезомиб-Виста.

В клинических исследованиях два пациента из двух, которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и препаратом бортезомиб-Виста при рецидивной острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенями нарушения функции печени концентрация бортезомібу может увеличиваться; таким пациентам необходимо проводить лечение уменьшенными дозами и следует тщательно наблюдать за их состоянием в отношении признаков токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились препаратом бортезомиб-Виста одновременно с другими лекарственными средствами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатит, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или СУР2С9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, которые принимают пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению препарата бортезомиб-Виста беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимальных переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследование пре-и постнатального развития у животных не проводилось. Препарат бортезомиб - Виста не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения препаратом бортезомиб-Виста. Если препарат бортезомиб-Виста применяют во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения этим препаратом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид-лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, что вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют препарат бортезомиб-Вистау комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Дополнительную информацию см. инструкцию для медицинского применения талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли препарат бортезомиб-Виста в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом бортезомиб-Виста.

Фертильность

Исследований по влиянию препарата бортезомиб-Виста на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб-Виста имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата Бортезоміб-Виста очень часто может быть связано с усталостью, часто головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто – обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспорта или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомібу для взрослых составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии препаратом бортезомиб-Виста, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз препарата бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения препарата бортезомиб-Виста как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение препаратом бортезомиб-Виста необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом бортезомиб-Виста можно восстановить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1, 3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0, 7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены препарата бортезомиб-Виста, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и / или периферическая невропатия.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат бортезомиб-Виста следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Таблица 1

Рекомендуемая * изменение дозы при развитии вызванной препаратом бортезомиб-Вистанейропатии

Тяжесть нейропатии

Изменение дозы и частоты введения

И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или утраты функции

Дозата режим введения не требуют коррекции

И степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**

Снизить дозу до 1 мг/м2

или

изменить режим лечения препаратом бортезомиб-Виста до 1, 3 мг/м2 1 разная неделя

II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***

Приостановить применение препарата бортезомиб-Виста до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0, 7 мг/м21 раз в неделю

IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия

Отменить применение препарата бортезомиб-Виста

*На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная деятельность включает приготовление пищи, покупки, использование телефона и т. д.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим и тому подобное.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомібу для взрослых составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м2на 4-й день цикла лечения препаратом бортезомиб-Виста путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции препарата бортезомиб-Виста.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения препаратом Бортезоміб-Виста.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации о дексаметазоне см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозы препарата бортезомиб-Виста при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Препарат бортезомиб-Виста необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1-4 препарат Бортезоміб-Виста вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб-Виста вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз препарата бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяется перорально в 1-й, на 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования препарата бортезомиб-Виста при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб-Вистадва раза в неделю (1-4 цикла)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Бортезомиб-Виста

(1, 3 мг/м2)

1
день

-

-

4

день

8 день

11 день

Перерыв

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерыв

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4

день

-

-

Перерыв

-

-

-

-

Перерыв

Бортезомиб-Вистаодин раз в неделю (5-9 циклы)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Бортезомиб-Виста

(1, 3 мг/м2)

1

день

-

-

-

8 день

Перерыв

22 день

29 день

Перерыв

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1

день

2

день

3 день

4 день

-

Перерыв

-

-

Перерыв

M-мелфалан, P-преднизон.

Рекомендации по коррекции дозирования и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

  • количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1, 0×109/л,
  • негематологическая токсичность возвращается к I степени или к начальному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы во время следующих циклов терапии препаратом бортезомиб-Виста в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Токсичность

Изменение дозы или прекращение лечения

Гематологическая токсичность во время цикла:

· если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле

Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле

* если количество тромбоцитов

≤ 30×109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0, 75×109/л в день введения препаратуБортезоміб-Виста (кроме 1-го дня)

Отложить введение дозы препарата бортезомиб-Виста

* если несколько доз препаратубортезомиб-Виста в цикле пропущены (≥3 доз во время введения два раза в неделю или ≥ 2 доз во время введения 1 раз в неделю)

Дозу препаратуБортезоміб-Виста следует зменшитина 1 уровень (1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или 1 мг/м2к 0, 7 мг/м2)

Негематологические токсичности

≥ III степени

Лечение препаратомбортезомиб-Виста следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем препарат бортезомиб-Виста можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2до 0, 7 мг/м2). В случае связанных с применением препарата бортезомиб-Виста невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу препарата бортезомиб-Виста, как указано в таблице 1.

Для дополнительной информации относительно мелфалана и преднизона см. инструкцию для медицинского применения этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантаціїгемопоетичних стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом бортезомиб-Виста.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом бортезомиб-Виста.

Талидомид применяется перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования препарата бортезомиб-Виста при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантациигемопоэтических стволовых клеток

Бортезомиб-Виста + Dx

Циклы 1-4

Неделя

1

2

3

Бортезомиб-Виста (1, 3 мг/м2)

День1, 4

День8, 11

Перерыв

Dx (40 мг)

День1, 2, 3, 4

День8, 9, 10, 11

-


Бортезомиб-Виста + Dx + Т

Цикл 1

Неделя

1

2

3

4

Бортезомиб-Виста (1, 3 мг/м2)

День1, 4

День8, 11

Перерыв

Перерыв

Т (50 мг)

Ежедневно

Ежедневно

-

-

Т (100 мг)а

-

-

Ежедневно

Ежедневно

Dx (40 мг)

День1, 2, 3, 4

День8, 9, 10, 11

-

-

Циклы 2-4b

Бортезомиб-Виста (1, 3 мг/м2)

День1, 4

День8, 11

Перерыв

Перерыв

Т (200 мг)а

Ежедневно

Ежедневно

Ежедневно

Ежедневно

Dx (40 мг)

День1, 2, 3, 4

День8, 9, 10, 11

-

-

Dx-дексаметазон; Т-талидомид

аДозу талидомида повышают до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

bПацієнтам, в которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести максимум 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1.

При необходимости применения препарата бортезомиб-Виста с другими химиотерапевтическими средствами информацию относительно коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. В инструкциях для применения этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином Т преднизоном (схема лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения препаратом Бортезоміб-Виста: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид – 750 мг/м2, доксорубицин – 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1-ой, на 2-ой, 3-ой, 4-ой и 5-ой дни каждого цикла лечения препаратом бортезомиб-Виста.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

§ количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл,

§ количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл / мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки,

§ уровень гемоглобина ≥ 8 г / дл,

§ негематологическая токсичность вернулась к I степени или к первоначальному уровню.

Следует приостановить лечение препаратом бортезомиб-Виста при появлении любой не гематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением препарата бортезомиб-Виста, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. В таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Токсичность

Изменение дозы или прекращение лечения

Гематологическая токсичность

· Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, которая длится более 7 дней, количество тромбоцитов < 10000 кл/мкл.

Следует приостановить лечение препаратом бортезомиб-Виста на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл.

  • Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение препарата бортезомиб-Виста.
  • Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов - до ≥ 25000 кл/мкл), лечение препаратом бортезомиб-Виста можно восстановить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2або с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2).

* Если количество тромбоцитов составляет

< 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет< 750 кл/мкл в день применения препаратуБортезоміб-Виста (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения)

Отложить введение дозы препарата бортезомиб-Виста.

Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением препарата бортезомиб-Виста.

Лечение препаратомБортезоміб-Виста следует приостановить до облегчения симптомов как минимум до II степени тяжести. Затем препарат бортезомиб-Виста можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2). В случае связанных с применением препарата бортезомиб-Виста невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу препарата бортезомиб-Виста, как указано в таблице 1.

Если препарат бортезомиб-Виста применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции для применения этих лекарственных средств относительно информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения препарата бортезомиб-Виста пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения препарата бортезомиб-Виста пациентам с нелакированной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42, 9% пациентов составлял 65-74 года и 10, 4% - ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VCR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение препаратом Бортезоміб-Виста с дозы 0, 7 мг/м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1, 0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0, 5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз препарата бортезомиб-Виста пациентам с нарушениями функции печени

Степень нарушения функций печени*

Уровень билирубина

Уровни АСТ

Коррекция начальной дозы

Легкий

≤ 1, 0 х ВМН

> ВМН

Не нужна

> 1, 0х -1, 5х ВМН

Любые

Не нужна

Умеренный

> 1, 5х-3х ВМН

Любые

Уменьшение дозы препарата бортезомиб-Виста до 0, 7 мг/м2 в первом цикле лечения. Дальнейшее увеличение дозы до 1, 0 мг/м2или уменьшение дозы до 0, 5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата.

Тяжкий

> 3х ВМН

Любые

АСТ-аспартатаминотрансфераза; ВМН-верхняя граница нормы.

*На основе классификации рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функций почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести ( клиренс креатинина > 20 мл/мин/1, 73 м2), поэтому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл / мин / 1, 73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Препарат бортезомиб-Виста применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно.

Розчинбезпосередньо после приготовления вводят путем 3-5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции промыть 0, 9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз препарата бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем подкожной инъекции под углом 45-90°, выбирая участки на бедрах (левого или правого) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор препарата бортезомиб-Виста с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2, 5 мг/мл) или вводить препарат бортезомиб-Виста внутривенно.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата бортезомиб-Виста детям(в возрасте до 18 лет)не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением ад и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции.

Среди тяжелых побочных реакций в течение лечения препаратом бортезомиб-Виста нечасто сообщалось об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и редко – о вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения препаратом Бортезоміб-Виста являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением препарата бортезомиб-Виста. Эти побочные реакции базируются на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли препарат бортезомиб-Виста в дозе 1, 3 мг/м2. В целом препарат бортезомиб-Виста применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 к < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

Системы органов

Частота

Побочные реакции

Инфекции и инвазии

Часто

Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция*

Нечасто

Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция*

Редко

Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы)

Редко

Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*

Часто

Лейкопения*, лимфопения*

Нечасто

Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#

Редко

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация

Со стороны иммунной

системы

Нечасто

Ангионевротический отек#, гиперчувствительность*

Редко

Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа

Со стороны эндокринной системы

Нечасто

Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона

Редко

Гипотиреоз

Метаболические нарушения

Очень часто

Снижение аппетита

Часто

Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов*

Нечасто

Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пацієнтаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты* сахарный диабет*, задержка жидкости

Редко

Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя


Со стороны психики

Часто

Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна*

Нечасто

Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение

Редко

Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо

Со стороны нервной системы

Очень часто

Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*

Часто

Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль*

Нечасто

Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушение координации и равновесия* потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпесна невралгия, расстройства речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов*, паросмия

Редко

Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва* паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярний расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония

Со стороны органов зрения

Часто

Отек глаз, нарушение зрения*, конъюнктивит*

Нечасто

Глазные кровотечения*, инфекции век* воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, глазная боль, увеличение слезотечение, выделения из глаз

Редко

Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакріоденіт, фотофобия,

фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)*

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Часто

Вертиго*

Нечасто

Дизакузия (в т. ч. тинит)*, ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах*

Редко

Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха

Со стороны сердца

Нечасто

Тампонада сердца#, кардіопульмональний шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия

Редко

Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца* недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла

Со стороны сосудистой системы

Часто

Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*

Нечасто

Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен* кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т. ч. паранефральная)* нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая очную)*

Редко

Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность

Со стороны дыхательной системы

Часто

Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей* кашель*

Нечасто

Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочный внутрішньоальвеолярний кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких*, гипоксемия*, ухудшения проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание

Редко

Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства*, гіпокапнія*, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Тошнота и рвота* диарея*, запор

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальний боль* боли в животе (в т. ч. желудочно-кишечный и боль в области селезенки)* заболевания ротовой полости*, метеоризм

Нечасто

Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота кровью, набухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванныйClostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желез*

Редко

Острый панкреатит, перитонит* отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгія, аномальные испражнения

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто

Нарушение уровней печеночных ферментов*

Нечасто

Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз

Редко

Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи

Нечасто

Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильний нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит* болезни волос*, петехии, екхімоз, раздражение кожи, пурпура, затвердение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, волдыри*, нарушение пигментации кожи*

Редко

Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень часто

Мышечно-скелетная боль*

Часто

Мышечные спазмы*, боль в конечностях, Мышечная слабость

Нечасто

Подергивание мышц, опухание суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, чувство тяжести

Редко

Рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто

Почечная недостаточность*

Нечасто

Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность* инфекции мочевыводящих путей* признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия

Редко

Раздражение мочевого пузыря

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто

Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция

Редко

Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы

Врожденные, семейные и генетические расстройства

Редко

Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз

Общие осложнения и реакции в месте введения

Очень часто

Пирексия*, усталость, астения

Часто

Отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка*

Нечасто

Нарушение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, екстравазація* осложнения, связанные встановленнямкатетеру* ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*

Редко

Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хіатальна)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардіальний боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела

Изменения лабораторных показателей

Часто

Снижение массы тела

Нечасто

Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови* увеличение уровня C-реактивного белка

Редко

Отклонения от нормы газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация интервала QT)*, отклонения от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина и, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи*

Процедурные осложнения

Нечасто

Падение, спутанность сознания

Редко

Трансфузионные реакции, переломы*, дрожание*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения*

Хирургические и медицинские процедуры

Редко

Активация макрофагов

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

#Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента– общий термин, который определяется как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения препарата Бортезоміб-Виста в 240 пациентов с мантійноклітинною лимфомой, которые получали препарат Бортезоміб-Виста в дозі1, 3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднізоном (VcR-CAP), и у 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был, в общем, подобен профилю безопасности у пациентов с множественной мієломою; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении препарата Бортезоміб-Виста в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1, 3 %). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с препаратом бортезомиб-Виста. Применение препарата бортезомиб-Виста пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось на ≥ 5% большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1%, похожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме

VcR-CAP, что возможно или предположительно были связаны с лекарственными средствами, которые входят в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно связанные с препаратом Бортезоміб-Виста, учитывая опыт применения во время исследований у пациентов с множественной мієломою.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 к < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 8

Системы органов

Частота

Побочная реакция

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония*

Часто

Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая дисемінованийта с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции* инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*

Нечасто

Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*

Нечасто

Панцитопения*

Со стороны иммунной системы

Часто

Гиперчувствительность*

Нечасто

Анафилактическая реакция

Метаболические нарушения

Очень часто

Снижение аппетита

Часто

Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия* сахарный диабет*, задержка жидкости

Нечасто

Синдром лизиса опухоли

Со стороны психики

Часто

Расстройства сна*

Со стороны нервной системы

Очень часто

Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*

Часто

Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия

Нечасто

Нарушения вегетативной нервной системы

Со стороны органов зрения

Часто

Нарушение зрения*

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Часто

Дизакузия (в т. ч. тинит)*

Нечасто

Вертиго*, ослабление слуха (до глухоты)

Со стороны сердца

Часто

Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*

Нечасто

Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок)

Со стороны сосудистой системы

Часто

Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия,

Со стороны дыхательной системы

Часто

Диспноэ* кашель*, икота

Нечасто

Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)

Со стороны ЖКТ

Очень часто

Тошнота и рвота* диарея*, стоматит*, запор

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальний боль*, гастрит*, язвы в ротовой полости*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта* боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечный и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости*

Нечасто

Колит (в т. ч.Clostridium difficile)*

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто

Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени)

Нечасто

Печеночная недостаточность

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

Болезни волос*

Часто

Зуд*, дерматит*, высыпания*

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто

Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль* боль в конечностях

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто

Инфекции мочевыводящих путей*

Общие осложнения и реакции в месте введения

Очень часто

Пирексия*, усталость, астения

Часто

Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка*

Изменения лабораторных показателей

Часто

Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, которые применяли комбинацию препаратубортезомиб-Виста змелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишайв этой группе наблюдалось 17% пациентов, которые не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3% пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57% пациентов, которые применяли препарат бортезомиб-Виста в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10, 7 % пациентов, которые не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3, 6 % пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом в 0, 8 % пациентов (n=2) в группе, которая получала лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и в 0, 4 % пациентов (n=1), которые получали препарат Бортезоміб-Виста в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0, 8 % в группе VcR-CAP против 1, 2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения

Множественная миелома.

Во время исследований, в которых препарат Бортезоміб-Виста применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследования IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследования MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН

Показатели периферической нейропатии

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=239)

VcDx

(N=239)

TDx

(N=126)

VcTDx

(N=130)

Частота ПН (%)

Все ступени НН

≥ II степени ПН

≥ III степени ПН

3

1

˂1

15

10

5

12

2

0

45

31

5

Прерывание лечения через ПН (%)

˂1

2

1

5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – Бортезоміб-Виста, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – Бортезоміб-Виста, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую невропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся во время исследования применения препарата бортезомиб-Виста в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения препарата бортезомиб-Виста пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН.

Показатели периферической нейропатии

VcR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

Частота ПН (%)

Все ступени НН

≥ II степени ПН

≥ III степени ПН

30

18

8

29

9

4

Прерывание лечения

через НН (%)

2

< 1

VcR-CAP – Бортезоміб-Виста, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную невропатию, периферическую невропатию, периферическую моторную нейропатию и периферической сенсомоторной нейропатией.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42, 9 % пациентов составлял 65-74 года, а 10, 4 % - ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составлял 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 48% в группе R-CHOP.

Известны отличия профиля безопасности препарата бортезомиб-Виста при применении внутривенно и подкожно

Во время исследования III фазы у пациентов, которым вводили препарат бортезомиб-Виста подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с таковой у пациентов, которым вводили препарат бортезомиб-Виставнутришневенно, а также на 5% ниже была частота прерывания лечения препаратом бортезомиб-Виста. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %и частота прерывания терапии из-за периферийную невропатию была ниже на 8 %.

У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам. У двух пациентов (1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснение.

Частота летальных исходов в течение лечения составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения препарата бортезомиб-Виста как повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, в которых ранее отмечалась по меньшей мере частичная ответ на лечение, которое включало препарат бортезомиб-Виста, побочные реакции всех степеней тяжести, возникали у не менее 25% пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферийная нейропатия всех степеней тяжести и периферийная нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8, 5% пациентов соответственно.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Восстановленный раствор является химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре 25 ºС в оригинальном флаконе.

Несовместимость. Не путайте это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 3, 5 мг порошка в стеклянных прозрачных флаконах. Флаконы закупорены резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синдан Фарма С. Р. Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.