БОРТЕЗОМИБ АЛВОГЕН порошок 3,5 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 3,5 мг
Порошок, 1 мг

Порошок, 3,5 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВЕЛКЕЙД 3,5 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина(UA)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОВИСТА 1 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОМИБ 3,5 мг

ООО РОКЕТ-ФАРМ(UA)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОМИБ САНДОЗ 3,5 мг

Сандоз Фарма(SI)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОМИБ-ВИСТА 3,5 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Порошок

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

БОРТЕЗОМИБ

Форма товара

Порошок для приготовления раствора для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15644/01/02

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 01.12.2021
  • Состав: 1 флакон содержит бортезомиба 3, 5 мг
  • Торговое наименование: БОРТЕЗОМИБ АЛВОГЕН
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Не требует специальных условий хранения.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: БОРТЕЗОМИБ АЛВОГЕН порошок 3,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

БОРТЕЗОМИБ АЛВОГЕН

(BORTEZOMIВ ALVOGEN)

Состав:

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 1 мг или 3, 5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), нитроген* (*используется в качестве инертного газа).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим гипотрипсиноподобное действие протеасомы 26s в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26s вызывает торможение протеолиза и каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомибе высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни одного из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективным к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика угнетения протеасомибула высчитанаin vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с периодом полувыведения 20 минут и таким образом показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптозу. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомибаin vitro, ex vivoуказывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1 мг/м2 и 1, 3 мг/М2У пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина > 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. При следующих введениях средний максимум концентрации бортезомібу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1, 3 мг/м2.

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1, 3 мг/м2 пациентам с множественной мієломою (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное воздействие после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. Максимальная концентрация (Смах) после подкожного введения (20, 4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составляло 0, 99 и 90% доверительный интервал составлял 80, 18-122, 80 %.

Распределение. Средний объем распределения бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 л при одно - или многократном введении 1 мг/м2 или 1, 3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0, 01-1, 0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условияхin vitro метаболизм бортезомібуздійснювався в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2С19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию к другим метаболитов. Бортезомиб-деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26s.

Вывод. Средний период полувыведения бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч – после следующих доз 1 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени. Влияние нарушения функций печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе исследований в течение первого цикла лечения, с участием пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функций печени, дозы бортезомиба варьировались от 0, 5 до 1, 3 мг/м2.

Легкая степень нарушения функций печени не изменяла площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушениями функций печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (КК) на следующие группы: норма (КК ≥ 60 мл/мин/1, 73м2, n=12), легкие нарушения (УК=40-59 мл/мин/1, 73м2, n=10), нарушение функций средней тяжести (КК=20-39 мл/мин/1, 73м2, n=9) и тяжелыми (КК < 20 мл/мин/1, 73м2, n=3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0, 7-1, 3 мг/М22 раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, которые ранее не получали лечение и которые не являются кандидатами для проведениятрансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае если препарат применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие оговорки. Бортезомиб Алвоген-цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго придерживаться соответствующих методов асептики при манипуляциях с бортезомибом, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных исходах из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб Алвоген следует применять только внутривенно или подкожно.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ АЛВОГЕН ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами или другие виды взаимодействий.

Исследованиеin vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450-1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3а4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивали влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора СУР3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами СУР3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В исследовании лекарственных взаимодействий с оценкой влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не было продемонстрировано существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследование лекарственных взаимодействий с оценкой влияния комбинации мелфалана и преднизона на бортезомиб продемонстрировало среднее увеличение AUC бортезомиба на 17 %. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые.

В ходе исследований у больных сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо - и гипергликемии. Пациенты, которые применяют пероральные антидиабетические средства, во время лечения бортезомібоммають контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических препаратов.

Особенности применения.

Если бортезомиб применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное введение. Были летальные исходы из-за непреднамеренного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб 1 мг применяют только внутривенно; 3, 5 мг – только для внутривенного или подкожного введения. Не применяйте бортезомиб интратекально.

Желудочно-кишечная токсичность. Лечение бортезомибом очень часто сопровождается желудочно-кишечной токсичностью, включая тошноту, диарею, рвоту и запор. Наблюдались нечастые случаи непроходимости кишечника. Таким образом, пациенты с запором требуют тщательного надзора.

Гематологическая токсичность. Очень часто при терапии препаратом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубициномта преднизоном (схема лечения ВR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляла около 40% такого в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 %- в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной мієломою тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов была ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе в 14 % < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб( ВR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, Винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме br-CAP 22, 5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2, 9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000 / мкл при монотерапии или ≤ 30000 / мкл во время применения в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения препаратом, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

В течение терапии препаратом необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме ВR-САРта 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вирусаHerpeszoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики у пациентов, которые лечатся бортезомибом. У пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вирусаHerpeszoster(опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон, по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон. Среди пациентов с мантійноклітинною лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6, 7 % в группе лечения по схеме ВR-САРта 1, 2 % в группе лечения по схемоюR-CHOP.

Реактивацияи инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, которые лечились бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы. Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибомслед отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5-го цикла лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомібуз подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и 16 % пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Следует вести регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезоміб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением этим лекарственным средством. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии(СОЗЕ). Сообщалось о случаях СОЗЕ у пациентов, которые лечатся бортезомибом. СОЗЕ является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении СОЗЕ лечение бортезомибом нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшение объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением врача.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, которые применяли бортезоміб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функции легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечением бортезомибом.

В исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокая доза цитарабина (2 г/м2 в сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубіцином и бортезомібом при рецидивній острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенями нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились бортезомибом одновременно с другими препаратами и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатит, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. За такими пациентами следует установить тщательный контроль и принять необходимые меры.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторамисур3а4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратамиСУР3А4 абоСУР2С9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, которые применяют пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

Бортезомибне рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения бортезомибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид-лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, что вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенткам, которые применяют бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию для медицинского применения талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследование влияния бортезомиба на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомібмає умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезоміб очень часто может быть связано с усталостью, часто головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто – обмороком. Поэтому пациентам рекомендовано воздерживаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществлять лишьквалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Бортезоміб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендованной начальной дозе 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, на 4‑й, 8-й и 11-й дни с последующим 10-дневным перерывом с 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения бортезомиба как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомібом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1, 3 мг/м2знизитидо 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0, 7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и / или периферическая невропатия.

При появлении нейропатичного боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить согласно таблице 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезоміб стоит применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемая * изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом

Тяжесть нейропатии

Коррекция дозировки

И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или утраты функции

Не нужна

И степень с болью или II степень (умеренные симптомы; ограничение повседневной инструментальной активности**)

Снизить дозу до 1 мг/м2

или

изменить схему лечения бортезомибом до 1, 3 мг/М21 раз в неделю

II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневной персональной активности***)

Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После устранения токсичности возобновить лечение бортезомибом и уменьшить дозу до 0, 7 мг/М21 раз в неделю.

IV степень(последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия

Прекратить применение бортезомиба

*На основании изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы.

** Инструментальная повседневная деятельность включает приготовление пищи, покупки, использование телефона и т. д.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Бортезоміб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендованной начальной дозе 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, на 4‑й, 8-й и 11-й дни с последующим 10-дневным перерывом с 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения больше8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

За дополнительной информацией обратитесь к инструкции для медицинского применения пегилированного липосомального доксорубицина.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Бортезоміб применяют внутривенно или подкожно взрослым в рекомендованной начальной дозе 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, на 4‑й, 8-й и 11-й дни с последующим 10-дневным перерывом с 12-го по 21-й день. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, на 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. За дополнительной информацией обратитесь к инструкции для медицинского применения дексаметазона.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

Рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии приведены выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб применяют внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (Таблица 2). В циклах 1-4 бортезоміб вводят 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводят 1 раз в неделю(1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла. Применять 9 циклов лечения данной комбинацией.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1-4)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Б-1, 3 мг/м2

1 день

-

-

4 день

8 день

11 день

Перерыв

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерыв

M-9 мг/м2

П-60 мг/м2

1 день

2 день

3 день

4 день

-

-

Перерыв

-

-

-

-

Перерыв

Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5-9)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Б-1, 3 мг/м2

1 день

-

-

-

8 день

Перерыв

22 день

29 день

Перерыв

M-9 мг/м2

П-60 мг/м2

1 день

2 день

3 день

4 день

-

Перерыв

-

-

Перерыв

Б-бортезомиб; М – мелфалан; П-преднизон.

Рекомендации по коррекции дозирования и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

– количество тромбоцитов составляет ≥ 70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1, 0×109/л;

- негематологическая токсичность вернулась к I степени или первоначальному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы во время последующих циклов терапиибортезомибому комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Токсичность

Изменение дозы или прекращение лечения

Гематологическая токсичность во время цикла:

если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле

Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле

если количество тромбоцитов

≤ 30×109 / л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0, 75×109/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)

Отложить введение дозы бортезомиба

если несколько доз бортезомиба в цикле пропущены (≥3 доз во время введения два раза в неделю или ≥ 2 доз во время введения 1 раз в неделю)

Дозу бортезомиба следует уменьшить на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2)

Негематологические токсичности ≥ III степени

Лечение бортезомибом следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Потом бортезоміб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или 1 мг/м2 до0, 7 мг/м2). В случае зависимого от бортезомиба невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

Для дополнительной информации относительно мелфалана и преднизона см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазономта талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Б + Д

Циклы 1-4

Неделя

1

2

3

Б (1, 3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерыв

Д (40мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

Б + Д + Т

Цикл 1

Неделя

1

2

3

4

Б (1, 3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерыв

Перерыв

Т (50 мг)

Ежедневно

Ежедневно

-

-

Т (100 мг)а

-

-

Ежедневно

Ежедневно

Д (40мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Циклы 2-4b

Б (1, 3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерыв

Перерыв

Т (200 мг)а

Ежедневно

Ежедневно

Ежедневно

Ежедневно

Д (40мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Б-бортезомиб; Д – дексаметазон; т-талидомид.

адозуталидомидупидвищитидо100 мгз 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

bПацієнтам, в которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести максимум 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, подлежащим трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1.

При необходимости применения бортезомиба с другими химиотерапевтическими средствами информацией относительно коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. винструкциях для применения этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения ВR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Такие лекарственные средства применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомібом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид – 750 мг/м2, доксорубицин – 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й та5-й дни каждого цикла лечения бортезомібом.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

– количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 кл/мкл,

- количество тромбоцитов составляет ≥ 75 000 кл / мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки,

- уровень гемоглобина ≥ 8 г / дл,

- негематологическая токсичность вернулась к I степени или первоначальному уровню.

Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. В таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Токсичность

Изменение дозы или приостановление лечения

Гематологическая токсичность

Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропеніяIV степени, которая длится более 7 дней, количество тромбоцитов 10000 кл/мкл.

Следует приостановить лечение бортезомібом на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а число тромбоцитов – до ≥ 25000 кл/мкл.

Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба.

Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750кл/мкл, акилькистьтромбоцитов – до≥ 25000 кл/мкл), лечение бортезомибом можно восстановить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2).

Если количество тромбоцитов составляет 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет 750 кл/мкл в день применения бортезомиба (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения).

Отложить введение дозы бортезомиба.

Негематологические токсичности ≥ III степени, связанные с применением бортезомиба.

Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2). В случае зависимого от бортезомиба невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

Если бортезомиб применяется с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции для применения этих лекарственных средств относительно информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследования применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые подлежат лечению высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомибупациентам с предварительно не леченной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42, 9% пациентов составлял 65-74 года, и 10, 4% ‒ ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы ВR-CAP таR-CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0, 7 мг/м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1, 0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0, 5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени

Степень нарушения функций печени*

Уровень билирубина

Уровни АСТ

Коррекция начальной дозы

Легкий

≤ 1 × ВМН

> ВМН

Не нужна

> 1-1, 5× ВМН

Любые

Не нужна

Умеренный

> 1, 5-3× ВМН

Любые

Уменьшение дозы бортезомиба до 0, 7 мг/м2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1 мг/м2або уменьшение дозы до 0, 5 мг/м2залежно відпереносимості препаратупацієнтом.

Тяжкий

> 3× ВМН

Любые

АСТ-аспартатаминотрансфераза; ВМН-верхняя граница нормы.

*На основе классификации рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функций почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени ( клиренс креатинина > 20 мл/мин/1, 73 м2), поэтому коррекция доз не нужна для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл / мин / 1, 73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

1 мг порошка для приготовления раствора для инъекций предназначен для внутривенного введения.

3, 5 мг порошка для приготовления раствора для инъекций предназначен для внутривенного или подкожного введения.

Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенное введение

Розчинбезпосередньо после приготовления вводят путем 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0, 9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Подкожные инъекции

Воспроизводимый раствор бортезомиба (3, 5 мг) вводят подкожно в область бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45-90°. При проведении последующих инъекций места инъекций следует менять.

В случае возникновения местных реакций в области подкожной инъекции бортезомиба рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор бортезомиба (бортезомиб 3, 5 мг следует воспроизводить до концентрации 1 мг/мл вместо 2, 5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Инструкции по приготовлению раствора.

Приготовление раствора должно осуществлять лишьквалифицированный медицинский персонал.

Длявнутривенного введения перед применением содержимое флакона растворить в 1 мл (для дозировки 1 мг) и в 3, 5 мл (для дозировки 3, 5 мг) 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Дляподкожного введения перед применением содержимое каждого флакона (3, 5 мг) растворить в 1, 4 мл 0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2, 5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие долек и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям не установлены.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением ад и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции.

Среди тяжелых побочных реакций в ходе лечения бортезомібом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЕ), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и редко – об вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомібом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Инфекции и инвазии: опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями); пневмония; простой герпес; грибковая инфекция; инфекции; бактериальные инфекции; сепсис (включая септический шок); бронхопневмония; герпесвирусная инфекция; герпетический менингоэнцефалит; бактериемия (включая стафилококковую); ячмень; грипп; воспаление подкожной клетчатки; инфекции, связанные с устройством ввода; инфекции кожи; ушные инфекции; стафилококковая инфекция; зубная инфекция; менингит (включая бактериальный); вирусная инфекция Эпштейна-Барр; генитальный герпес; тонзиллит; мастоидит; поствірусний синдром усталости.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы): злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, гриппоподобный микоз, доброкачественное новообразование.

Со стороны системы крови: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, гиперчувствительность, анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа.

Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона, гипотиреоз.

Со стороны метаболизма: снижение аппетита, обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушения уровня глюкозы крови, гипокальциемия, нарушение уровня ферментов, синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента*, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушение уровня мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости, гипермагниемия, ацидоз, нарушения электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя.

Со стороны психики: расстройства настроения, тревожное расстройство, расстройства сна, психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение, суицидальные идеи, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: нейропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезія, невралгия, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение, дисгевзия, летаргия, головная боль, тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия, нарушения координации и равновесия, потеря памяти (без деменции), энцефалопатия, синдром обратимой задней энцефалопатии, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпесна невралгия, расстройства речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов, паросмия, кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез, пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярний расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония.

Со стороны органов зрения: отек глаз, нарушение зрения, конъюнктивит, глазные кровотечения, раздражение глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, глазная боль, увеличение слезотечение, выделения из глаз, поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакріоденіт, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва, различные степени ухудшения зрения (до слепоты).

Со стороны органов слуха: вертиго, дизакузия (в т. ч. тинит), ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах, ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тампонада сердца, кардіопульмональний шок, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия, трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия, нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови, гематома (в т. ч. паранефральная), нарушения периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (включая очную), эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, еритромелалгія, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, кашель, легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочный внутрішньоальвеолярний кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, ухудшение проходимости дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание, легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства, гіпокапнія, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор, желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, орофарингеальний боль, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечный и боль в области селезенки), заболевания ротовой полости, метеоризм, панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, набухание губ, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. илеус), дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. вызванныйClostridiumdifficile), ишемический колит, воспаление пищеварительного тракта, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики, заболевания слюнных желез, острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке, боли в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгія, аномальные испражнения.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушения уровней печеночных ферментов, гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит, холестаз, печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз.

Со стороны кожи: сыпь, зуд, эритема, сухость кожи, мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильний, нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, болезни волос, петехии, екхімоз, раздражение кожи, пурпура, затвердение кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, акне, волдыри, нарушение пигментации кожи, кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії, подкожное кровоизлияние, сетчатое ліведо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, еритроз, язвы кожи, заболевания ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, боль в конечностях, мышечная слабость, подергивания мышц, опухание суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, ощущение тяжести, рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления костно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, симптомы расстройств мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, расстройства мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия, раздражение мочевого пузыря.

Со стороны репродуктивной системы: влагалищное кровотечение, генитальный боль, эректильная дисфункция, тестикулярні расстройства, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: аплазия, мальформации пищеварительного тракта, ихтиоз.

Общие нарушения и реакции в месте введения: пирексия; повышенная утомляемость; астения; отеки (в т. ч. периферические); озноб; боль; лихорадка; нарушение общего физического здоровья; отек лица; реакции в месте инъекции; заболевания слизистых оболочек; боль в грудной клетке; нарушения походки; ощущение холода; екстравазація; осложнения, связанные с катетером; ощущение жажды; дискомфорт в грудной клетке; ощущение изменения температуры тела; боль, связанная с инъекцией; летальный исход (включая внезапную смерть); полиорганная недостаточность; кровотечения в месте введения; грыжа (в т. ч. хіатальна); ухудшение заживления; воспаление; флебит в месте инъекции; болезненность; изъязвление; раздражение; некардіальний боль за грудиной; боль в месте введения катетера; ощущение инородного тела.

Лабораторные показатели: снижение массы тела, гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови, увеличение уровня С-реактивного белка, отклонение от нормы газов крови, отклонения на ЭКГ (в т. ч. пролонгация інтервалуQT), отклонение от нормы МЧС, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропоніну И идентификация вирусов в серологических реакциях, отклонениях в анализе мочи.

Процедурные осложнения: падения, спутанность сознания, трансфузионные реакции, переломы, дрожь, повреждения лица и суставов, ожоги, разрывы кожи, процедурный боль, радиационные поражения.

Хирургические и медицинские процедуры: активация макрофагов.

*Ухудшение состояния пациента – общий термин, который определяется как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомібу пациентам с мантійноклітинною лимфомой, которые получали бортезоміб в дозе 1, 3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднізоном (ВR-CAP), и пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был, в общем, подобен профилю безопасности у пациентов с множественной мієломою; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомібу в составе комбинированной терапии (ВR-CAP), были инфекция вируса гепатита В ( 1 %) и ишемия миокарда (1, 3 %). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось на ≥ 5% большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезни волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.

Инфекции и инвазии: пневмония, сепсис (включая септический шок), опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес, гепатит В, инфекции, бронхопневмония.

Со стороны системы крови: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактическая реакция.

Со стороны метаболизма: снижение аппетита, гипокалиемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости, синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: расстройства сна.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия, нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение, дисгевзия, вегетативная нейропатия, нарушение вегетативной нервной системы.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения.

Со стороны органов слуха: дизакузия (в т. ч. тинит), вертиго, ослабление слуха (до глухоты).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), артериальная гипертензия/гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, икота, острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый).

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор, желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, орофарингеальний боль, гастрит, язвы в ротовой полости, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление пищеварительного тракта, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечный боль в области селезенки), захворюванняротової полости, колит (в т. ч. вызванныйClostridiumdifficile).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), печеночная недостаточность.

Со стороны кожи: болезнь волос, зуд, дерматит, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, костно-мышечная боль, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и реакции в месте введения: пирексия, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные показатели: гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличение/уменьшение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у пациентов, которые получали лечение по схемоюR-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у пациентов, которые получали бортезоміб в составе комбинированного лечения по схемоюVcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Периферическая нейропатия в ходе комбинированного лечения.

Множественная миелома.

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном и дексаметазоном и талидомидом), наблюдалась периферическая нейропатия.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В ходе исследований у пациентов, которым вводили бортезоміб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомібвнутрішньовенно, а также на 5% ниже была частота прерывания лечения бортезомібом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже 10% и частота прерывания терапии через периферическую нейропатию была ниже на 8%.

У пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней.

Частота случаев летальных исходов в течение лечения составляла 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба как повторного лечения с участием пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась по меньшей мере частичная ответ на лечение, которое включало бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести преимущественно включали тромбоцитопению, нейропатию, анемию, диарею и запор. Наблюдалась периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени.

Срок годности. 3года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 ° С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.

Несовместимость.

Не смешивать препарат с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 1 мг порошка в стеклянном флаконе типа I объемом 6 мл или 3, 5 мг порошка в стеклянном флаконе типа I объемом 10 мл, закупоренном резиновой пробкой и крышкой флип-офф. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синтон Хиспания, С. Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

К/Кастелло, н. 1, Пол. Лес Салинас, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.