БОРТЕЗОМИБ порошок 3,5 мг

ООО РОКЕТ-ФАРМ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 3,5 мг

Порошок, 3,5 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ВЕЛКЕЙД 3,5 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина(UA)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОВИСТА 1 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОМИБ АЛВОГЕН 3,5 мг

Алвоген ИПКо С.ар.л(LU)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОМИБ САНДОЗ 3,5 мг

Сандоз Фарма(SI)

Порошок

Rp

БОРТЕЗОМИБ-ВИСТА 3,5 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Порошок

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

БОРТЕЗОМИБ

Форма товара

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16094/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.06.2022
  • Состав: 1 флакон содержит бортезомиба 3, 5 мг
  • Торговое наименование: БОРТЕЗОМИБ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить флакон во внешней упаковке, в защищенном от света месте, при температуре выше 25 ° С.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: БОРТЕЗОМИБ порошок 3,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Бортезомиб

(BORTEZOMIB)

Состав:

действующее вещество: bortezomib

1 флакон содержит бортезомиба 3, 5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е421); азот.

Лекарственная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХL01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим гипотрипсиноподобное действие протеасомы 26s в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26s вызывает торможение протеолиза и вызывает каскад реакций, что в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и есть более чем у
1500 раз более селективным к протеасоме, чем для последующих преимущественных энзимов. Кинетика угнетения протеасомы была высчитанаin vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и таким образом показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, воздействует на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптозу. NF-kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие клеток и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток, а раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомибаin vitro, ex vivoи моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и
112 нг/мл соответственно. После введения последующих доз средний максимум концентрации бортезомібу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл при применении дозы 1, 0 мг/м2 от 89 до 120 нг/мл при применении дозы 1, 3 мг/м2.

Распределение. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до
3294 литров при одно-или многократном введении 1, 0 мг/м2 или 1, 3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0, 01-1, 0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условияхin vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3a4, 2c19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию. Деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26s.

Вывод. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1, 0 мг/м2та 1, 3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч от 18 до 32 л/ч – после следующих доз 1, 0 мг/м2 и 1, 3 мг/м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение печеночной функции. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе в течение первого цикла лечения, включая 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени, дозы бортезомиба варьировались от 0, 5 до 1, 3 мг/м2.

По сравнению с пациентами без нарушения функции печени умеренная степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средним и тяжелым нарушением печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг во время лечения.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования проводили среди пациентов с различной степенью почечной недостаточности, которые были распределены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальный (CrCL ≥ 60 мл/мин/1, 73 м2, n = 12), средний (CrCL = 40-59 мл/мин/1, 73 м2, n = 10), умеренный (CrCL = 20-39 мл/мин/1, 73 м2, n = 9) и тяжелое (CrCL < 20 мл/мин/1, 73 м2, n = 3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0, 7-1, 3 мг/м2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы у пациентов, которые ранее не получали лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации − как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы у пациентов, которые ранее не получали лечения и являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток − в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы у пациентов, которые ранее не получали лечение и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток-в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. также инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие оговорки. Бортезомиб-это цитотоксический препарат. Поэтому следует быть осторожным при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго придерживаться соответствующих правил асептики при обращении с препаратом бортезомиб, поскольку он не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных исходах из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять внутривенно или подкожно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИБортезоміб ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Приготовление раствора. Приготовление раствора должно осуществлять лишьквалифицированный медицинский персонал.

Длявнутрішньовенного введеннявміст флакона растворить в 3, 5 мл
0, 9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Перед применением приготовленный раствор нужно проверить визуально на отсутствие долек и окраски. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Дляпідшкірного введения содержимое каждого флакона растворить в 1, 4 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2, 5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствора 4-7. Перед применением приготовленный раствор нужно проверить визуально на отсутствие долек и окраски. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Утилизация. Препарат предназначентолько для одноразового применения. Неиспользованный препарат утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Исследованиеin vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3а4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследования влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

В исследованиях влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не выявлено значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора СУР3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами СУР3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании взаимодействия оценка влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не показала существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировало увеличение количества бортезомиба, которое не является клинически важным.

У больных сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо - и гипергликемии. Пациенты, которые принимают пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомібоммають контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если бортезомиб применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных исходах из-за ложного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Желудочно-кишечные осложнения. Лікуваннябортезомібомдуже часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапіїбортезомібом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применениябортезомиба пациентам с рецидивной множественной миеломой и применениябортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VCR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой одной из частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% таковой в начале лечения в исследованиях применения бортезомибуяк монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 %- в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов < 75000 / мкл у 90% с
21 пациента количество тромбоцитов была ≤ 25000 / мкл в течение исследований, в том числе в
14% < 10000/мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов > 75000 / мкл лишь у 14% из
309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3-й степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших кортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, Винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3-й степени тяжести была подобной в обеих группах. В группе лечения по схеме VCR-CAP 22, 5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2, 9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с застосуваннямбортезомібу. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозоюбортезомібу. Следует приостановить терапиюбортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000 / мкл при монотерапии или до ≤ 30000 / мкл во время применения в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза / риск от лечения бортомибом, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличия факторов риска кровотечений.

В течение терапіїбортезомібомнеобхідно часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применениябортезомибупациентам смантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VCR-САРта 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

РеактивацияHerpeszoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся бортезомибом. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вирусаHerpeszoster(опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбінаціюбортезоміб + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, которые получали комбинацию мелфалан + преднизон (4 %).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишаясоставляла 6, 7% в группе лечения по схеме VCR-CAP и 1, 2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимабу в комбинации збортезомібом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом табортезомібом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, которые лечились бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно збортезомібом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лікуваннябортезомібомдуже часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без таковой. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в 5-м цикле лікуваннябортезомібом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составляла 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и 16 % пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапіябортезомібомчасто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при застосуваннібортезомібу(внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лікуваннямбортезомібом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии(СОЗЕ). Сообщалось о случаях болезни у пациентов, которые лечились бортомибом. СОЗЕ является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении СОЗЕ лечение бортезомибом нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения имеющейся застойной сердечной недостаточности и/или уменьшение объема выброса левого желудочка. Развитию симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, которые применяли кортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лікуваннябортезомібом.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокая доза цитарабина (2 г/м2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубіцином табортезомібом при рецидивній острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина(2 г/м2 день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендован тщательный мониторинг состояния таких пациентов.

Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатит, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача в случае применения комбинации бортезомиба с мощными ингибиторамисур3а4. Следует соблюдать осторожность в случае применения комбинации бортезомиба с субстратамиСУР3А4 абоСУР2С9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, которые применяют пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить в случае развития серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

Сообщалось, что бортезомиб не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза в максимально переносимых дозах. Исследований пре-и постнатального развития у животных не проводили. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортомибом. Если кортезомиб необходимо применять в период беременности или если беременность наступает во время лечения бортомибом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид-лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, что вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенты, которые применяют бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны предотвращать беременность. См. также инструкцию для медицинского применения талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает бортезомибом в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований по влиянию кортезомиба на фертильность не проводили.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомібудуже часто может быть связано с усталостью, часто с головокружением, нечасто – с обмороками, ортостатической/постуральной гипотензией и часто – с нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществлять лишьквалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомібу для взрослых составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения бортезомиба как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1, 3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0, 7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и / или периферическая невропатия.

При появлении нейропатичного боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить согласно таблице 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезоміб стоит применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1. Рекомендуемая * изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом.

Тяжесть нейропатии

Изменение дозы и частоты введения

И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или утраты функции

Доза и режим введения не требуют коррекции

И степень с болью или II степень(симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**

Снизить дозу до 1 мг/м2

или

изменить режим лечения бортезомибом до 1, 3 мг/М21 раз в неделю

II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***

Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до0, 7 мг/м2 1 раз в неделю.

IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия

Прекратить применение бортезомиба

*На основе изменений дозирования во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период.

** Инструментальная повседневная деятельность включает: приготовление пищи, покупки, использование телефона и т. д.

*** Повседневный уход за собой включает: купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела при внутривенных или подкожных инъекциях 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й) с дальним 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных досбортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин следует применять в дозе 30 мг/м2 на4-й день цикла лечениябортезомибомшляхом 1-часовой внутривенной инфузии после инъекциибортезомиба.

Следует применять до8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует лечения в течение не более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей
10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон следует применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомібом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум 4 дополнительных циклов. См. также инструкцию для медицинского применения дексаметазона.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозибортезомиба при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1-4 бортезоміб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон следует применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Бортезоміб2 раза в неделю (1-4-й циклы)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Бортезомиб(1, 3 мг/м2)

1 день

˗

˗

4

день

8 день

11 день

Перерыв

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерыв

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4

день

˗

˗

Перерыв

˗

˗

˗

˗

Перерыв

Бортезоміб1 раз в неделю (5-9-й циклы)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Бортезомиб (1, 3 мг/м2)

1

день

˗

˗

8 день

Перерыв

22 день

29 день

Перерыв

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1

день

2

день

3 день

4 день

˗

Перерыв

˗

˗

Перерыв

M = мелфалан, P = преднизон.

Рекомендации по коррекции дозирования и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

§ количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1, 0×109/л;

§ негематологическая токсичность вернулась к I степени или первоначальному уровню.

Таблица 3. Коррекция дозы во время следующих циклов терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Токсичность

Изменение дозы или прекращение лечения

Гематологическая токсичность во время цикла:

- Если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле

Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле

- Если количество тромбоцитов

≤ 30×109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0, 75×109/л в день введеннябортезомібу (кроме 1-го дня)

Введение дозы следует отложить

- Если применение нескольких дозбортезомібу в цикле пропущено (≥ 3 доз во время введения два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю)

Дозубортезомиба следует уменьшить на 1-й уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2)

Негематологическая токсичность ≥ III степени

Лечение бортомибом следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Потом бортезоміб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или 1 мг/м2 до0, 7 мг/м2). В случае бортезомиб-зависимого невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

См. также инструкции для медицинского применения мелфалана и преднизона.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантаціїгемопоетичних стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон следует применять перорально в дозе 40 мг в 1‑й, 2‑й, 3‑й, 4‑й, 8‑й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомібом.

Применять 4 цикла лечения этой комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11‑й дни цикла лечения бортезомібом.

Талидомид применяется перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4. Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантациигемопоэтических стволовых клеток

Бортезомиб +Dx

Циклы 1-4

Неделя

1

2

3

Бортезомиб (1, 3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерыв

Dx (40мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

Бортезомиб + Dx + Т

Цикл 1

Неделя

1

2

3

4

Бортезомиб (1, 3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерыв

Перерыв

Т (50 мг)

Ежедневно

Ежедневно

-

-

Т (100 мг)а

-

-

Ежедневно

Ежедневно

Dx (40мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Циклы 2-4b

Бортезомиб (1, 3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерыв

Перерыв

Т (200 мг)а

Ежедневно

Ежедневно

Ежедневно

Ежедневно

Dx (40мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Dx= дексаметазон; Т = талидомид.

а Дозу талидомида повышать до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если пациент переносит дозу 50 мг, и до 200 мг, если пациент переносит дозу в 100 мг.

bПацієнтам, в которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести максимум 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1.

Если необходимо применение бортезомиба с другими химиотерапевтическими средствами-см. также инструкции для применения этих лекарственных средств по коррекции дозы при возникновении токсичности.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема леченияVcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомібу составляет 1, 3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомібом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид – 750 мг/м2, доксорубицин – 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомібом.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

  • количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл, абсолютное число нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл;
  • у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл / мкл;
  • уровень гемоглобина ≥ 8 г / дл;
  • негематологическая токсичность вернулась к I степени или первоначальному уровню.

Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. В таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5. Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Токсичность

Изменение дозы или приостановление терапии

Гематологическая токсичность

· Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропеніяIV степени, которая длится более 7 дней, количество тромбоцитов 10000 кл/мкл

Следует приостановить лечение бортезомібом на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а число тромбоцитов – до ≥ 25000 кл/мкл.

* Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба.

* Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/ мкл, а количество тромбоцитов-до ≥ 25000 кл / мкл), лечение бортезомибом можно восстановить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг / м2 до 0, 7 мг/м2)

* Если количество тромбоцитов составляет < 25000 клеток / мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет 750 кл/мклу день применения бортезомиба (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения)

Отложить введение дозы бортезомибом

Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением бортезомиба

Лечение бортомибом следует приостановить до облегчения симптомов по крайней мере до II степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1, 3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0, 7 мг/м2). В случае бортезомиб-зависимого невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

Если бортезомиб применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции для применения этих лекарственных средств по коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомибупациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой возраст пациентов составлял 6574 года и ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от
75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VCR-CAPтаR-CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение бортезомібом с дозы 0, 7 мг/м2впродовж первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до1, 0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0, 5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6. Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени

Степень нарушения функции печени*

Уровень билирубина

Уровень АСТ

Коррекция начальной дозы

Легкий

≤ 1, 0 ×ВМН

> ВМН

Не нужна

> 1, 0 1, 5 ×ВМН

Любой

Не нужна

Умеренный

> 1, 5 3 ×ВМН

Любой

Уменьшение дозы бортезомиба до 0, 7 мг/М2У первом цикле лечения. Дальнейшее увеличение дозы до 1, 0 мг/м2или уменьшение дозы до 0, 5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата.

Тяжкий

> 3 ×ВМН

Любой

АСТ-аспартатаминотрансфераза; ВМН-верхняя граница нормы.

*На основе классификации рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функции почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени ( клиренс креатинина > 20 мл/мин/1, 73 м2), поэтому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл / мин / 1, 73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Бортезомибзастосовують в виде внутривенных или подкожных инъекций. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 35-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между последовательными введениями последовательных дособортезомибумает проходить не менее 72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления применять путем подкожной инъекции, введя иглу под углом 45-90° в область бедра (левого или правого) или живота (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить розчинбортезомібу с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2, 5 мг/мл) или вводитибортезомібвнутрішньовенно.

Дети.

Безопасность и эффективность применениябортезомиба детям не установлены.

Передозировка.

Превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось у пациентов острым снижением ад и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Побочные реакции.

Среди тяжелых побочных реакций в течение лікуваннябортезомібом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЕ), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и редко – об вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лікуваннябортезомібом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, могут быть связаны с применением бортезомиба. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 к < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.

Таблица 7

Системы органов

Частота

Побочная реакция

Инфекции и инвазии

Часто

Опоясывающий лишай(включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция*

Нечасто

Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством для введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция*

Редко

Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко

Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*

Часто

Лейкопения*, лимфопения*

Нечасто

Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#

Редко

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация

Со стороны иммунной системы

Нечасто

Ангионевротический отек#, гиперчувствительность*

Редко

Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа

Со стороны эндокринной системы

Нечасто

Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона

Редко

Гипотиреоз

Метаболические нарушения

Очень часто

Снижение аппетита

Часто

Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов*

Нечасто

Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пацієнтаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты* сахарный диабет*, задержка жидкости

Редко

Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя

Со стороны психики

Часто

Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна*

Нечасто

Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение

Редко

Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо

Со стороны нервной системы

Очень часто

Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*

Часто

Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль*

Нечасто

Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушение координации и равновесия* потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпесна невралгия, расстройства речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов*, паросмия

Редко

Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва* паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярний расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония

Со стороны органов зрения

Часто

Отек глаз, нарушение зрения*, конъюнктивит*

Нечасто

Глазные кровотечения*, инфекции век* воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, глазная боль, увеличение слезотечение, выделения из глаз

Редко

Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакріоденіт, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)*

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Часто

Вертиго*

Нечасто

Дизакузия (в т. ч. тинит)*, ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах*

Редко

Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха

Со стороны сердца

Нечасто

Тампонада сердца#, кардіопульмональний шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия

Редко

Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца* недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла

Со стороны сосудистой системы

Часто

Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*

Нечасто

Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен* кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т. ч. паранефральная)* нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая очную)*

Редко

Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность

Со стороны дыхательной системы

Часто

Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей* кашель*

Нечасто

Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочный внутрішньоальвеолярний кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких*, гипоксемия*, ухудшения проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание

Редко

Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства*, гіпокапнія*, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто

Тошнота и рвота* диарея*, запор

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальний боль* боли в животе (в т. ч. желудочно-кишечный и боль в области селезенки)* заболевания ротовой полости*, метеоризм

Нечасто

Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота кровью, набухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. илеус)*, дискомфорт в животе, виразкиу ротовой полости*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванныйClostridiumdifficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желез*

Редко

Острый панкреатит, перитонит* отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль губ, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгія, аномальные испражнения

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто

Нарушение уровней печеночных ферментов*

Нечасто

Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз

Редко

Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи

Нечасто

Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильний нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса Джонсона#, дерматит* болезни волос*, петехии, екхімоз, раздражение кожи, пурпура, затвердение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, волдыри*, нарушение пигментации кожи*

Редко

Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень часто

Мышечно-скелетная боль*

Часто

Мышечные спазмы*, боль в конечностях, Мышечная слабость

Нечасто

Подергивание мышц, опухание суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, чувство тяжести

Редко

Рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто

Почечная недостаточность*

Нечасто

Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность* инфекции мочевыводящих путей* симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия

Редко

Раздражение мочевого пузыря

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто

Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция

Редко

Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы

Врожденные, семейные и генетические расстройства

Редко

Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз

Общие осложнения и реакции в месте введения

Очень часто

Пирексия*, усталость, астения

Часто

Отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка*

Нечасто

Нарушение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, екстравазація* осложнения, связанные с катетером* ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*

Редко

Смерти (включая внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хіатальна)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардіальний боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела

Изменения лабораторных показателей

Часто

Снижение массы тела

Нечасто

Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови* увеличение рівняС-реактивного белка

Редко

Отклонения от нормы газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация інтервалуQT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения* повышения кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропоніну И идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи*

Процедурные осложнения

Нечасто

Падение, спутанность сознания

Редко

Трансфузионные реакции, переломы*, дрожание*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения*

Хирургические и медицинские процедуры

Редко

Активация макрофагов

* Обобщено более чем один терминmeddra.

#Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента – общий термин, который определяется как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомібу пациентам с мантійноклітинною лимфомой, которые получали бортезоміб в дозе 1, 3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднізоном(VcR-CAP) и пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был, в общем, подобен профилю безопасности у пациентов с множественной мієломою; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В и ишемия миокарда. Подобная частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, сходной или более высокой частотой в группе лечения по схемоюVcR-CAP, которые могут быть связаны с лекарственными средствами, которые входят в состав комбинированной терапии по схемоюVcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схемоюVcR-CAP во время исследований с участием пациентов с множественной мієломою и которые могут быть связаны с бортезомібом.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 к < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 8

Системы органов

Частота

Побочная реакция

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония*

Часто

Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции* инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*

Нечасто

Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония

Очень часто

Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Нечасто

Панцитопения*

Часто

Гиперчувствительность*

Со стороны иммунной системы

Нечасто

Анафилактическая реакция

Очень часто

Снижение аппетита

Метаболические нарушения

Часто

Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия* сахарный диабет*, задержка жидкости

Нечасто

Синдром лизиса опухоли

Часто

Расстройства сна*

Со стороны психики

Очень часто

Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*

Со стороны нервной системы

Часто

Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия

Нечасто

Нарушения вегетативной нервной системы

Часто

Нарушение зрения*

Со стороны органов зрения

Часто

Дизакузия (в т. ч. тинит)*

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто

Вертиго*, ослабление слуха (до глухоты)

Часто

Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*

Со стороны сердца

Нечасто

Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок)

Часто

Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия

Со стороны сосудистой системы

Часто

Диспноэ* кашель*, икота

Со стороны дыхательной системы

Нечасто

Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)

Очень часто

Тошнота и рвота* диарея*, стоматит*, запор

Со стороны ЖКТ

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальний боль*, гастрит*, язвы в ротовой полости*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта* боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечный и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости*

Нечасто

Колит (в т. ч.Clostridiumdifficile)*

Часто

Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени)

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто

Печеночная недостаточность

Очень часто

Болезни волос*

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Зуд*, дерматит*, высыпания*

Часто

Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль* боль в конечностях

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто

Инфекции мочевыводящих путей*

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень часто

Пирексия*, усталость, астения

Общие осложнения и реакции в месте введения

Часто

Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка*

Часто

Гипербилирубинемия*, отклонение белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Обобщено несколько терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, которым применяли комбинацию бортезомибузмелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у17 % пациентов, которые не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57% пациентов, которым применяли бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VCR-CAP. Опоясывающий лишайв этой группе наблюдалось 10, 7% пациентов, которые не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3, 6% пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом в 0, 8 % пациентов (n = 2) в группе, которая получала лечение по схемоюR-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) и в 0, 4 % пациентов (n = 1), которые отримувалибортезоміб в составе комбинированного лечения по схемоюVcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была аналогичной в обеих группах лечения (0, 8% в группе VCR-CAP против 1, 2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения

Множественная миелома.

Во время исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование-3010). В таблице 9 приведена частота возникновения периферической нейропатии.

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН.

Показатели периферической нейропатии

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=239)

VcDx

(N=239)

TDx

(N=126)

VcTDx

(N=130)

Частота ПН (%)

Все ступени НН

3

15

12

45

≥ II степень НН

1

10

2

31

≥ ІІІ степень НН

˂ 1

5

0

5

Прерывание лечения через ПН (%)

˂ 1

2

1

5

VDDx-Винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx-бортезомиб, дексаметазон; TDx– талидомид, дексаметазон; VcTDx бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся во время исследования применениябортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применениябортезомибупациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН.

Показатели периферической нейропатии

VcR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

Частота ПН (%)

Все ступени НН

30

29

≥ II степень НН

18

9

≥ ІІІ степень НН

8

4

Прерывание лечения через ПН (%)

2

˂1

VcR-CAP – бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную невропатию, периферическую невропатию, периферическую моторную нейропатию и периферической сенсомоторной нейропатией.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VCR-CAP возраст 42, 9% пациентов составлял 6574 года, а 10, 4 % ‒ ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составлял 68% в группе VCR-Сарпоровняно с 42% в группе R-CHOP.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной лимфомы

В исследовании применениябортезомиба как повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась по меньшей мере частичная ответ на комбинированное лечение, включавшее бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникавших у по меньшей мере 25% пациентов, включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8, 5% пациентов соответственно.

Срок годности. 36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить флакон во внешней упаковке, в защищенном от света месте, при температуре выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данные отсутствуют.

Применять только те растворители, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО "Фармидея", Латвия / Limited Liability Company "PHARMIDEA", Latvia.

Местонахождение производителя и место осуществления его деятельности.

ул. Рупницу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвия/4 Rupnicu Str. , Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia

Заявитель. ООО "РИК-ФАРМ", Украина.

Местонахождение заявителя. ул. Бассейная, 21-А, г. Киев, 01004, Украина.