Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Аторвастатин КРКА

(Atorvastatin KRKA)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг, или 40 мг аторвастатина в виде аторвастатина кальция;

вспомогательные вещества:

таблетки по 10 мг, 20 мг: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

оболочка: тальк, спирт поливиниловый, макрогол 3000, титана диоксид (Е 171);

таблетки по 40 мг: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кросповидон, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы – фермента, который определяет скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима а в мевалонат, который является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазмы крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).

Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы, а впоследствии – биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.

Кроме влияния на липиды плазмы, аторвастатин оказывает другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов-веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют их активацию, что снижает риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30-46 %), ХС ЛПНП (41-61 %), аполипопротеина В (34-50 %) и триглицеридов (14-33 %), вызывая вариабельное повышение уровня ХСліпопротеїдів высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А в ходе исследования, в котором изучалась дозозалежність его эффекта. Эти результаты согласуются с данными о пациентах с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-2 часа. Уровень поглощения и концентрация аторвастатина в плазме крови зависят от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток и в форме раствора составляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке кишечного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина равен приблизительно 381 л. связывание с белками плазмы крови составляет> 98%.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется под влиянием цитохрома Р450 3а4 (CYP 3a4), образуя при этом орто - и парагидроксилированные производные и различные продукты B–окисления. In vitroорто-и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследованиеin vitroподтверждают важность биотрансформации аторвастатина.

Выделение

Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет примерно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20-30 часов из-за присутствия активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортером 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат ефлюксного транспортера мультирезистентного белка 1 (MDR 1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать всасывание кишечника и билиарный клиренс аторвастатина.

Применение в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет) выше, чем у младших, тогда как гиполипидемические эффекты были сопоставимыми с такими, что наблюдались у молодых пациентов.

Дети

Мнимый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался подобным клиренса у взрослого человека при масштабировании алометрично за массой тела, поскольку масса тела была единственной значительной коваріатою в популяционной фармакокінетичній модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до17 лет, n = 39), в открытом 8-недельном исследовании. Последовательное снижение уровня холестерина ЛПНП и общего холестерина наблюдалось в течение влияния аторвастатина и о-гідроксіаторвастатину.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) выше примерно на 20 %, а площадь под кривой (AUC) - ниже на 10 %). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаковый.

Почечная недостаточность

Заболевания почек не влияет на концентрацию в плазме крови или гиполипидемические эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность

Плазменная концентрация аторвастатина у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда – пью) заметно повышается (примерно 16-кратно для Смахи 11-кратно для AUC).

Полиморфизм SLCO1B1

Метаболизм всех ингибиторов HMG-CoA редуктаз в печени, включая аторвастатин, проходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышенному риску возникновения рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC), ассоциируется с повышением экспозиции аторвастатина (AUC) в 2, 4 раза выше, чем у лиц без данного варианта генотипа (c. 521TT). Генетическое нарушение усваивания печенью аторвастатина также возможно у данных пациентов. Влияние на эффективность неизвестно.

Клинические характеристики.

Показания.

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска ИБС, такими как пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта;

- уменьшение риска возникновения стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;

- уменьшение риска необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

- уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

- Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип Iia и IIb по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина (ЗХС), ХС ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС ЛПВП.

- Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке.

- Первичная дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона). Для лечения пациентов в тех случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для уменьшения ЗХС и ХС ЛПНП в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферезу ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

- Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемияу пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет). В качестве дополнения к диете для уменьшения уровней ЗХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина в у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до17 лет, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

– а) холестерин ЛПНП остается ≥ 4, 91ммоль/л (3190 мг/дл) или

- б) холестерин ЛПНП ≥ 4, 14 ммоль / л (3160 мг/дл) и:

* в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к любому ингредиенту препарата.
Заболевания печени в острой фазе или стойком повышении (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в три или более раз.
Беременным, женщинам кормящим грудью и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие методы контрацепции.
При лечении гепатита С противовирусными препаратами – глікапревір/пібрентасвір.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, принимающих одновременно

Аторвастатин метаболизируется с помощью CYP 3A4 и является субстратом печеночных транспортеров, переносчиком органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат мультирезистентного белка 1 (MDR 1) и белка резистентного рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать всасывание кишечника и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременный прием лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP 3a4 или транспортными белками, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и к увеличению риска миопатии. Этот риск также может возрасти при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»).

Ингибиторы CYP 3A4

Известно, что мощные ингибиторы CYP 3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения вируса гепатита С (например елбасвір/гразопревір), азольными протигрипковими средствами и ингибиторами ВИЧ протеазы, в том числе ритонавиром, лопінавіром, симепривіром, атазанавиром, індинавіром, дарунавіром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Рекомендуется проводить надлежащий клинический контроль состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния Амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению влияния аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть целесообразность уменьшения максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический контроль состояния пациента после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Стимуляторы CYP 3A4

Одновременный прием аторвастатина со стимуляторами цитохрома P450 3A (например с эфавиренцом, рифампином, зверобоем) может привести к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Благодаря механизма двойного взаимодействия рифампина (стимулирование цитохрома P450 3A и ингибирования печеночного переносчика OATP1B1) одновременный прием аторвастатина и рифампина рекомендуется, поскольку прием аторвастатина через большой промежуток времени после рифампина связывается со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестно, и в случае невозможности избежать одновременного приема следует внимательно наблюдать за эффективностью лечения пациента.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического контроля эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, которые принимают летермовір одновременно с циклоспорином (см. раздел «Особенности применения»).

Гемфиброзил/производные фибриновой кислоты

Применение фибратов в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Риск таких событий может быть повышен при одновременном приеме производных фибриновой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять самую низкую дозу аторвастатина для достижения терапевтической дозы и контролировать должным образом состояние пациентов (см. раздел «Особенности применения).

Эзетимиб

Применение эзетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический контроль состояния таких пациентов.

Колестипол

Концентрация аторвастатина и его метаболитов в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0, 74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Фузидовая кислота

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщали о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицын

При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, которые принимают одновременно

Дигоксин

При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина незначительно повышаются. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, которые проходили длительное лечение варфарином, одновременное применение 80 мг аторвастатина ежедневно с варфарином приводило к небольшому уменьшению (около 1, 7 секунды) протромбинового времени в течение первых 4 дней терапии, однако этот показатель возвращался к норме в течение последующих 15 дней лечения аторвастатином. Хотя сообщали лишь об очень редких случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий. Прежде чем начать терапию аторвастатином и довольно часто в начале терапии, пациентам, которые принимают антикоагулянты кумарина, необходимо определять протромбиновое время для подтверждения отсутствия существенного изменения показателя. Как только стабильное протромбиновое время было зафиксировано, показатель можно контролировать с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, принимающих антикоагулянты Кумарина. В случае прекращения терапии или изменения дозы аторвастатина данную процедуру следует повторять. У пациентов, которые не принимали антикоагулянты, терапия аторвастатином не была связана с кровотечением или с изменениями протромбинового времени.

Влияние лекарственных средств, принимающих одновременно, на фармакокинетику аторвастатина Таблица 1

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Аторвастатин
Доза (мг)	Соотношение AUC1	Клинические рекомендации2
Глекапревір 400 мг 1 раз в сутки/пібрентасвір 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8, 3	Одновременное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел " противопоказания»)
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 8 дней (с 14 по 21 день)	40 мг 1 раз в сутки, 10 мг разовая доза на 20-й день	9, 4	Если одновременный прием аторвастатина необходим, доза не должна превышать 10 мг ежедневно. Рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг разовая доза	7, 9
Циклоспорин 5, 2 мг / кг / сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8, 7
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	5, 9	Если одновременный прием аторвастатина необходим, рекомендуется уменьшение дозы аторвастатина. При дозировке свыше 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4, 5
Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир (300 мг 2 раза в сутки 5-7 дней, на 8-й день увеличить дозу до 400 мг), 4-18 дней, через 30 минут после приема аторвастатина	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3, 9	Если одновременный прием аторвастатина необходим, рекомендуется уменьшение дозы аторвастатина. При дозировке свыше 40 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3, 4
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня	40 мг разовая доза	3, 3
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2, 5
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2, 3
Елбасвір 50 мг 1 раз в сутки/ гразопревір 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней	10 мг разовая доза	1, 95	Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими елбасвір или гразопревір.
Симепревир 150 мг 1 раз в сутки 10 дней	40 мг разовая доза	2, 12	Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими симепревир
Летермовір 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней	20 мг разовая доза	3, 29	Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими летермовір.
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	1, 74	Специфических рекомендаций нет.
Грейпфрутовый сик3 240 мл 1 раз в сутки	40 мг разовая доза	1, 37	Одновременный прием больших количеств грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется.
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней	40 мг разовая доза	1, 51	После инициирования или корректировки дозы Дилтиазема рекомендован соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг разовая доза	1, 33	Рекомендуется уменьшение максимальной дозы и клинический мониторинг состояния пациентов
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг разовая доза	1, 18	Специфических рекомендаций нет.
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	1	Специфических рекомендаций нет.
Колестипол 10 г 2 раза в сутки 24 недели	40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель	0, 744	Специфических рекомендаций нет.
Суспензия антацидного препарату5, содержит магний и алюминия гидроксид 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	0, 66	Специфических рекомендаций нет.
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0, 59	Специфических рекомендаций нет.
Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении)	40 мг разовая доза	1, 12	Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами)	40 мг разовая доза	0, 20
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	40 мг разовая доза	1, 35	Рекомендуется наименьшая начальная доза и клинический мониторинг состояния пациентов.
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг разовая доза	1, 03	Рекомендуется наименьшая начальная доза и клинический мониторинг состояния пациентов.
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг разовая доза	2, 3	Рекомендуется наименьшая начальная доза и клинический мониторинг состояния пациентов. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки в течение одновременного применения с боцепревиром

1 показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов с аторвастатином и монотерапии аторвастатином.

2 Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

3 Содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют CYP3 A4, и могут увеличить концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3 A4, в плазме крови. Употребление одной 240 мл стакана грейпфрутового сока также привело к снижению на 20, 4 % AUC активного ортогідрокси метаболита. Большое количество грейпфрутового сока (более 1, 2 л в день в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2, 5 раза и AUC активных ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) в 1, 3 раза.

4 одиночный образец, взятый через 8-16 часов после приема дозы препарата.

5 Сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 % но при этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, принимающих одновременно Таблица 2

Аторвастатин	Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования
Препарат / доза (мг)	Соотношение AUC1	Клинические рекомендации
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	Дигоксин 0, 25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	1, 15	Рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациентов.
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца - норэтистерон 1 мг - этинилэстрадиол 35 мкг	1, 28 1, 19	Специфических рекомендаций нет.
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Феназон 600 мг разовая доза2	1, 03	Специфических рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	1, 08	Специфических рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0, 73	Специфических рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0, 99	Специфических рекомендаций нет.

2 при одновременном применении нескольких доз аторвастатина и феназона изменения клиренса феназона незначительны или не обнаружены.

Особенности применения.

Воздействие на печень

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов по определению показателей ферментов печени и проводить анализы периодически после этого. Пациентам, у которых возникают симптомы, свидетельствующие о поражении печени, нужно проводить анализ функции печени. Пациентам, у которых повышается уровень трансаминаз, следует контролировать функции печени, пока аномалии не будут устранены. Если происходит стойкое повышение уровней сывороточных трансаминаз в сыворотке крови в 3 или более раз от верхней границы нормы (ВМН), рекомендуется прекратить лечение препаратом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Предотвращение инсульта путем интенсивного снижения уровня холестерина (SPARCL)

Сообщали, что при послеоперационном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС) с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) наблюдался более высокий уровень геморрагического инсульта при приеме аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск был отмечен у пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом во время включения в исследование. Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и преимуществ при приеме аторвастатина в дозе 80 мг не определен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта (см. раздел «Побочные реакции»).

Скелетные мышцы

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, в отдельных случаях может влиять на скелетную мускулатуру и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза – потенциально опасного для жизни состояния, что характеризуется заметно повышенным содержанием креатинкиназы (КК) (> 10 раз выше нормы), міоглобінемією и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности.

Существуют очень редкие сообщения об иммунной опосредованной некротической миопатии (ИМНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИМНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным содержанием креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами.

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или при злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (более 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым группам пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может осложнить расшифровку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

- Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

- В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

- Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

- После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начало лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы аторвастатина и тщательного надзора за состоянием пациента.

- Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов являются мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол – и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски их одновременного применения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аторвастатин не следует применять вместе с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых лечение фузидовой кислотой считается необходимым, терапию статинами нужно прекратить в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, которые одновременно получали фузидовую кислоту и статины (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при возникновении признаков мышечной слабости, боли или чувствительности.

Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае и проводить под постоянным медицинским наблюдением.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких (см. раздел"Противопоказания"). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Дети

Данные трехлетних исследований, основанных на оценке общего развития ребенка, свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния аторвастатина на рост, массу тела и половое созревание (по Таннеру) (см. раздел «Побочные реакции»).

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень HbA1c и глюкозы в сыворотке крови и у некоторых пациентов с высоким риском возникновения диабета могут вызывать такой уровень гипергликемии, при котором уместно соответствующее лечение диабета. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, нужно проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5, 6 до 6, 9 моль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия).

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия липид-модифицирующими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется в качестве дополнения к диете, когда результата от соблюдения диеты, которая ограничивает потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Не исследовали препарат в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие средства контрацепции(см. раздел "противопоказания").

Беременность

Аторвастатин противопоказан в период беременности, поскольку не установлена безопасность приема и нет контролируемых исследований применения аторвастатина беременным женщинам. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Исследования на животных показали токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Лечение аторвастатином может уменьшить внутриутробный уровень мевалоната, необходимый для биосинтеза холестерина. Атеросклероз – это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должна иметь значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Поэтому аторвастатин не следует применять беременным и женщинам, планирующим или подозревающим беременность. Лечение аторвастатином следует прекратить в период беременности или пока не будет установлено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли аторвастатин и его метаболиты в грудное молоко человека, однако известно, что небольшое количество аторвастатина или его метаболитов проникает в молоко крыс. Поскольку существует потенциальный риск серьезных побочных эффектов, женщины, принимающие аторвастатин, должны прекратить кормление грудью (см. раздел «противопоказания»).

Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

При исследовании на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов или самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на управление автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

До начала лечения препаратом следует определить уровень гиперхолестеринемии и контролировать соблюдение соответствующей диеты, физические нагрузки, уменьшение массы тела у пациентов с ожирением и лечения других основных медицинских проблем пациентов. При приеме препарата пациент должен придерживаться стандартной диеты, которая снижает уровень холестерина.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня ХС ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза – 20 мг/сутки (дозы, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовали). Дозы препарата следует подбирать индивидуально. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин КРКА следует применять как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например афереза ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Препарат можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом применять с осторожностью (см. разделы «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «особенности применения»).

Дозировка для пациентов с нарушениями функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, Кларитромицин, Итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, елбасвір + гразопревір, или для пациентов с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір или фосампренавір + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

– а) холестерин ЛПНП остается ≥ 4, 91ммоль/л (3190 мг/дл) или

- б) холестерин ЛПНП ≥ 4, 14 ммоль / л (3160 мг/дл) и:

o в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или

o присутствуют два или более других фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания для применения аторвастатина подтверждено на основе исследований:

* Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 парней и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином в дозі10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций до такого у пациентов, которые получали плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния аторвастатина на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек.

· Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП < 130 мг/дл (3, 36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП, как правило, соответствуют показателям, которые наблюдались у взрослых пациентов, несмотря на ограничения плана неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девушек после начала менструаций относительно контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и летальности во взрослом возрасте, не установлено.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлена для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность аторвастатина в дозах до 80 мг / сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в который было включено 8 детей.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки препаратом нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и в случае необходимости проводить поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного подсиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемые в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований аторвастатина среди 16066 пациентов в течение 53 недели у пациентов, которые получали лечение аторвастатином, чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции, которые приводили к прекращению применения аторвастатина и случались с частотой, выше, чем в группе плацебо: миалгия (0, 7 %), диарея (0, 5 %), тошнота (0, 4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0, 4 %) и печеночных ферментов (0, 4 %).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 % по сравнению с плацебо) независимо от причины, у пациентов, которые получали лечение аторвастатином (п = 8755), были: назофарингит (8, 3 %), артралгия (6, 9 %), диарея (6, 8 %), боль в конечностях (6, 0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5, 7 %).

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: часто (≥ 1/100, ≤ 1/10), нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100), редко (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (≤ 1/100000).

Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; очень редко: назофарингит, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: парестезия, головокружение, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферическая нейропатия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.

С бокусистеми крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения.

Со стороны слуха и равновесия: нечасто: звон в ушах.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто: гипоглекемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны пищеварительной системы: часто запор; нечасто панкреатит, рвота, боль в животе.

Гепатобилиарные нарушения: очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая экссудативную эритему, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы: часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов; нечасто: боль в спине, боль в шее, слабость мышц; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендонопатія (иногда осложнена разрывом сухожилия); очень редко: волчаночный синдром; частота неизвестна: иммунноопосредованная некротизуюча миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Лабораторные показатели: часто: отклонение результатов функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови: нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших препарат, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдали в 0, 8 % пациентов, которые приймалиаторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратным у всех пациентов.

У 2, 5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдался рост активности креатинкиназы сыворотки крови, что более чем в 3 раза превышало ВМН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы в ходе клинических исследований.

В 0, 4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз(см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

Дети (10-17 лет)

Дети в возрасте от 10 до17 лет, получавшие аторвастатин, малипрофиль безопасности и переносимости, подобен профилю плацебо. Наиболее распространенными побочными реакциями, обнаруженными в обеих группах, независимо от оценки причинности, были инфекции. Данные трехлетних исследований по Таннеру, базирующиеся на оценке общего развития ребенка, свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния аторвастатина на рост, массу тела и половое созревание. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей был подобен профилю безопасности у взрослых пациентов.

База данных профиля безопасности включает для 520 детей, которые получали аторвастатин, среди которых 7 пациентов в возрасте < 6 лет, 121 пациент в возрасте от 6 до 9 лет, а 392 пациенты – в возрасте от 10 до17 лет. Исходя из имеющихся данных, частота, тип и ступней побочных реакций у детей аналогичны взрослым.

Опыт послерегистрационного применения аторвастатина

Поскольку об этих реакциях поступали сообщения на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательных реакций, связанных с лечением аторвастатином независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса ‒ Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальна печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (такие как потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания) связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели разное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана длительности составила 3 недели).

Во время применения некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Если возникают серьезные побочные реакции, лечение препаратом следует прекратить.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение с пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны предоставлять информацию о любых подозрительных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д. д. , Ново место, Словения/KRKA, d. d. , Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.