АТОРВАСТАТИН 10 АНАНТА таблетки 10 мг

Ананта Медикеар Лтд.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 10 мг

Таблетки, 10 мг

Упаковка

№30x1

№30x1

от 66.89 грн

Есть эффективные аналоги

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ЛИМИСТИН 10 10 мг

Ананта Медикеар Лтд.(GB)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

АТОКОР 10 мг

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

ЛИМИСТИН 40 40 мг

Ананта Медикеар Лтд.(GB)

Таблетки

Rp

ЭСКОЛАН-САНОВЕЛЬ 10 мг

Сановель Иляч Сана ве Тиджарет А.Ш.(TR)

Таблетки

Rp

ЭТСЕТ 10 мг

Кусум Фарм(UA)

Таблетки

от 89.47 грн

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

АТОРВАСТАТИН

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/0688/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг
  • Торговое наименование: АТОРВАСТАТИН 10 АНАНТА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы.

Упаковка

№30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: АТОРВАСТАТИН 10 АНАНТА таблетки 10 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

АТОРВАСТАТИН 10 АНАНТА,

АТОРВАСТАТИН 20 АНАНТА

(ATORVASTATIN 10 ANANTA,

ATORVASTATIN 20 ANANTA)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; натрия кроскармеллоза; крахмал кукурузный; гидроксипропилцеллюлоза; гидроксипропил-метилцеллюлоза; полиэтиленгликоль; титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы. Код АТХС10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатинявляє собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Он является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат ‒ начальный и лімітуючий этап биосинтеза холестерина.

Аторвастатинє селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает производство ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел«Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и максимальная его концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно, учитывая показатели Смахта AUC(площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП сходно при прийоміаторвастатину как с пищей, так и отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30% по показателям Смахта AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения препарата составляет примерно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь / плазма, составляющее примерно 0, 25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто - и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованияхin vitroингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто - и парагідроксильованими метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследованиеin vitroсвидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме выше (примерно 40% для Cmax и 30% для AUC) у здоровых субъектов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «особенности применения»).

Дети. Мнимый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался подобным клиренса у взрослого человека при масштабировании алометрично за массой тела, поскольку масса тела была единственной значительной коваріатою в популяционной фармакокінетичній модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация препарата в плазме крови женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20 % выше по показателю Cmax и на 10 % ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНП, а следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы«Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследование не проводили, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда ‒ Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда ‒ Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел«Противопоказания»).

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования

Аторвастатин

Доза (мг)

Соотношение

AUC&

Соотношение

Cmax&

# Циклоспорин 5, 2 мг / кг / сут, стабильная доза

10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней

8, 69

10, 66

#Типранавир 500 мг дважды в сутки / ритонавир 200 мг дважды в сутки, 7 дней

10 мг РД (разовая доза)

9, 36

8, 58

#Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней

20 мг РД

7, 88

10, 60

# , ‡Саквинавир 400 мг дважды в сутки/
ритонавир 400 мг дважды в сутки, 15 дней

40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

3, 93

4, 31

#Кларитромицин 500 мг дважды в сутки, 9 дней

80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней

4, 54

5, 38

#Дарунавир 300 мг дважды в сутки/
ритонавир 100 мг дважды в сутки, 9 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

3, 45

2, 25

#Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня

40 мг РД

3, 32

1, 20

#Фосампренавир 700 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

2, 53

2, 84

#Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

2, 30

4, 04

#Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней

1, 74

2, 22

#Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки*

40 мг 1 раз в сутки

1, 37

1, 16

Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней

40 мг 1 раз в сутки

1, 51

1, 00

Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней

10 мг 1 раз в сутки

1, 33

1, 38

Амлодипин 10 мг, разовая доза

80 мг 1 раз в сутки

1, 18

0, 91

Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели

10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель

1, 00

0, 89

Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недель

40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель

Не применяется

0, 74**

Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней

0, 66

0, 67

Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней

10 мг в течение 3 дней

0, 59

1, 01

#Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении)†

40 мг 1 раз в сутки

1, 12

2, 90

#Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами)†

40 мг 1 раз в сутки

0, 20

0, 60

#Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней

40 мг 1 раз в сутки

1, 35

1, 00

#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней

40 мг 1 раз в сутки

1, 03

1, 02

#Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней

40 мг 1 раз в сутки

2, 32

2, 66

& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с примененияматорвастатина отдельно).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщали о больших повышению AUC (соотношение AUC в 2, 5) и/или Cmax (соотношение Смах до 1, 71) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1, 2 литра на сутки или больше).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 часов после применения дозы.

† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышению экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в данном исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин

Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования

Препарат / доза (мг)

Соотношение

AUC

Соотношение

Cmax

80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней

Антипирин 600 мг однократно

1, 03

0, 89

80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней

#Дигоксин 0, 25 мг 1 раз в день, 20 дней

1, 15

1, 20

40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней

Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца

- норэтистерон 1 мг

- этинилэстрадиол 35 мкг



1, 28

1, 19

1, 23

1, 30

10 мг раз в сутки

Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней

1, 08

0, 96

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней

0, 73

0, 82

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней

0, 99

0, 94

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел " взаимодействие сдругими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Клинические характеристики.

Показания.

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

- уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

- В качестве дополнения к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).

- В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается 3190 мг / дл (4, 91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНЩ3160 мг/дл (4, 41 ммоль/л) и:

* в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Период беременности.

Период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 3 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3a4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопінавіром, атазанавиром, індинавіром, дарунавіром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 3).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния Амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина и проведение клинического мониторинга состояния пациента. Также клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется проводить после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном употреблении грейпфрутового сока (более 1, 2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром, по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения аторвастатина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір или фосампренавір + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг; применять их следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5, 2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих, суммированы в таблице 3 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза

Препараты, взаимодействующие

Медицинские рекомендации по применению

Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир)

Избегать применения аторвастатина

Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир)

Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе

Кларитромицин, Итраконазол,

ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир)

Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки

Ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир)

Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир)

Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки

*Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, препарат следует применять с осторожностью при совместном назначении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3a4 (например эфавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не менялось.

Колестипол

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0, 74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб

Применение эзетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли она фармакодинамической или фармакокинетической, или обоих видов одновременно) в настоящее время неизвестен. Сообщали о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «фармакологические свойства»). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, которые проходили длительное лечение варфарином.

Колхицын. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе заместительной терапии эстрогенами не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Особенности применения.

Скелетные мышцы

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например Кларитромицин, Итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Сообщали о редких случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревіру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавір + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір и фосампренавір + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатином и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавіром, фосампренавір + ритонавир, антимікотиками группы азолов или ліпідомодифікуючими дозами ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов в отношении любых проявлений боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию препаратом следует временно или полностью прекратить любому пациенту с острым серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0, 7 % пациентов, получавших аторвастатин. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0, 2 %, 0, 2 %, 0, 6 % и 2, 3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Существуют данные, что при приеме препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или примерно до этих уровней без негативных последствий. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Препарат противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовали у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При терапии аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта по сравнению с группой плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения. Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с группой плацебо. Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин.

Среди пациентов, которые получали аторвастатин в возрасте от 65-75 лет, не наблюдалось никакого общего различия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (от 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови, возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатинне можно назначать одновременно с фузидовой кислотой, которую применяют системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

При исключительных обстоятельствах, когда требуется долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия ліпідомодифікуючими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется в качестве дополнения к диете, когда результата от соблюдения диеты, которая ограничивает потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Оценка рисков

Препарат противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы приема липидоснижающих препаратов в период беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, аторвастатин может вредно влиять на плод. Прием препарата следует прекратить, как только установлена беременность(см. раздел «Противопоказания»).

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4 % и 15-20 % соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может наносить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3-4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89% беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после выявления беременности.

Период кормления грудью

Препарат противопоказан в период кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребенка, которого кормят грудью, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном кормлении, женщинам, которые требуют лечения препаратом, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте от 10 до 17 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, обычный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Препарат следует использовать как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Препарат можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом назначать с осторожностью (см. разделы «особенности применения», «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка для пациентов с нарушением функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата; следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, Кларитромицин, Итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения препаратом пациентам, принимающим циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в низкой необходимой дозе. Пациентам, которые принимают кларитромицин, итраконазол, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір или фосампренавір + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата. Пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревір, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

У пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, а именно - у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения препаратом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Эффективность и безопасность применения аторвастатина для лечения детей в возрасте до 10 лет не изучалась. Поэтому применение препарата для лечения пациентов этой возрастной группы не рекомендовано.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

В таблице 4 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2% пациентов или более и с частотой выше, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших лечение гастатином(n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Клинические нежелательные реакции, которые возникали в более чем 2 % пациентов, которые получали лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).

Таблица 4

Нежелательная реакция*

Любая доза N=8755

10 мг N=3908

20 мг N=188

40 мг N=604

80 мг N=4055

Плацебо N=7311

Назофарингит

8, 3

12, 9

5, 3

7

4, 2

8, 2

Артралгия

6, 9

8, 9

11, 7

10, 6

4, 3

6, 5

Диарея

6, 8

7, 3

6, 4

14, 1

5, 2

6, 3

Боль в конечностях

6

8, 5

3, 7

9, 3

3, 1

5, 9

Инфекция мочевыводящих путей

5, 7

6, 9

6, 4

8

4, 1

5, 6

Диспепсия

4, 7

5, 9

3, 2

6

3, 3

4, 3

Тошнота

4

3, 7

3, 7

7, 1

3, 8

3, 5

Мышечно-скелетная боль

3, 8

5, 2

3, 2

5, 1

2, 3

3, 6

Мышечные спазмы

3, 6

4, 6

4, 8

5, 1

2, 4

3

Миалгия

3, 5

3, 6

5, 9

8, 4

2, 7

3, 1

Бессонница

3

2, 8

1, 1

5, 3

2, 8

2, 9

Фаринголарингеальная боль

2, 3

3, 9

1, 6

2, 8

0, 7

2, 1

* Нежелательная реакция > 2 % в любой дозе больше, чем в группе плацебо

К другим нежелательным реакциям относятся:

-общие нарушения: боль в грудной клетке, отек лица, лихорадка, астения, ригидность мышц шеи, слабость, реакции фоточувствительности, генерализованные отеки, чувство недомогания, пирексия, периферические отеки, утомляемость;

- со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, парестезия, сонливость, амнезия, нарушение сна, кошмарные сновидения, снижение либидо, эмоциональная лабильность, нарушение координации, периферическая нейропатия, кривошея, паралич лицевого нерва, гиперкинезия, депрессия, гипестезия, гипертония, головная боль, дисгевзия;

-со стороны ЖКТ: гастроэнтерит, нарушение функции печени, колиты, рвота, тошнота, гастрит, сухость во рту, геморрагии прямой кишки, эзофагит, глоссит, язвы ротовой полости, анорексия, повышенный аппетит, стоматит, хейлит, язвы двенадцатиперстной кишки, дисфагия, энтерит, мелена, кровоточивость десен, язвы желудка, тенезмы, язвенный стоматит, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, дискомфорт в области эпигастрия, отрыжка, холестаз;

- со стороныскелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артрит, миопатия, миалгия, миозит, судороги мышц; бурситы, тендосиновииты, миастения, контрактура сухожилий, мышечно-скелетная боль, мышечные спазмы, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия), боль в суставах, боль в спине, рабдомиолиз;

-со стороны метаболизма и питания: периферические отеки, гипергликемия, повышение уровня креатинфосфокиназы, подагра, увеличение массы тела, гипогликемия, анорексия, повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови;

-со стороны печени и желчного пузыря: печеночная недостаточность;

-со стороны кожи и соединительной ткани: алопеция, зуд, контактный дерматит, сухость кожи, повышение потоотделения, акне, крапивница, экзема, себорея, язвы кожи, сыпь, ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса‒Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;

- со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в горле и гортани, бронхит, ринит, пневмония, диспноэ, астма, носовое кровотечение, назофарингит;

-со стороны системы крови и лимфатической системы: экхимозы, анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения, петехии;

- со стороны иммунной системы: аллергические реакции; анафилаксия;

- со стороны органов чувств: амблиопия, паросмия, потеря вкуса, искажение вкуса;

-со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения, сухость глаз, нарушение рефракции, катаракта, кровоизлияния в глаз, глаукома, затуманивание зрения;

-со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах, глухота;

-со стороны мочевыделительнойи репродуктивной систем: инфекция мочевыделительной системы, гематурия, альбуминурия, учащенное мочеиспускание, цистит, дизурия, мочекаменная болезнь, никтурия, эпидидимит, мастопатия, геморрагии влагалища, маточное кровотечение, увеличение грудных желез, метроррагия, нефрит, недержание мочи, задержка мочи, острая задержка мочи, импотенция, нарушение эякуляции, лейкоцитурия, гинекомастия;

-со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, вазодилатация, синкопального состояния, мигрень, постуральная гипотензия, флебит, аритмия, приступ стенокардии, гипотензия;

-изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших препарат, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали в 0, 8 % пациентов, которые приймалиаторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2, 5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдался рост активности креатинкиназы сыворотки крови, что более чем в 3 раза превышало верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. В 0, 4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

Дети (10-17 лет). У пациентов, которые применяли аторвастатин, отмечали побочные проявления, подобные проявлениям у пациентов группы плацебо. Самым общим побочным проявлением, которое наблюдалось в обеих группах, не принимая во внимание причинную связь, были инфекции.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

В течение пострегистрационного применения аторвастатина были обнаружены нижеуказанные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщали на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательных реакций, связанных с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса‒Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальна печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (такие как потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели разное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана длительности составила 3 недели).

Во время применения некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщали о нижеуказанных побочных реакциях.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны ЖКТ: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Артура Фармасьютикалз Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1505 Портия Роуд, Шри Сити СЕЗ, Сетяведу Мандал, район Читтор-517 588, штат Андхра Прадеш, Индия.

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великобритания.


Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

АТОРВАСТАТИН 10 АНАНТА,

АТОРВАСТАТИН 20 АНАНТА

(ATORVASTATIN 10 ANANTA,

ATORVASTATIN 20 ANANTA)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; натрия кроскармеллоза; крахмал кукурузный; гидроксипропилцеллюлоза; гидроксипропил-метилцеллюлоза; полиэтиленгликоль; титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы. Код АТХС10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатинявляє собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Он является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат ‒ начальный и лімітуючий этап биосинтеза холестерина.

Аторвастатинє селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает производство ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел«Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и максимальная его концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно, учитывая показатели Смахта AUC(площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП сходно при прийоміаторвастатину как с пищей, так и отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30% по показателям Смахта AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения препарата составляет примерно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь / плазма, составляющее примерно 0, 25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто - и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованияхin vitroингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто - и парагідроксильованими метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследованиеin vitroсвидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме выше (примерно 40% для Cmax и 30% для AUC) у здоровых субъектов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «особенности применения»).

Дети. Мнимый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался подобным клиренса у взрослого человека при масштабировании алометрично за массой тела, поскольку масса тела была единственной значительной коваріатою в популяционной фармакокінетичній модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация препарата в плазме крови женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20 % выше по показателю Cmax и на 10 % ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНП, а следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы«Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследование не проводили, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда ‒ Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда ‒ Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел«Противопоказания»).

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования

Аторвастатин

Доза (мг)

Соотношение

AUC&

Соотношение

Cmax&

# Циклоспорин 5, 2 мг / кг / сут, стабильная доза

10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней

8, 69

10, 66

#Типранавир 500 мг дважды в сутки / ритонавир 200 мг дважды в сутки, 7 дней

10 мг РД (разовая доза)

9, 36

8, 58

#Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней

20 мг РД

7, 88

10, 60

# , ‡Саквинавир 400 мг дважды в сутки/
ритонавир 400 мг дважды в сутки, 15 дней

40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

3, 93

4, 31

#Кларитромицин 500 мг дважды в сутки, 9 дней

80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней

4, 54

5, 38

#Дарунавир 300 мг дважды в сутки/
ритонавир 100 мг дважды в сутки, 9 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

3, 45

2, 25

#Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня

40 мг РД

3, 32

1, 20

#Фосампренавир 700 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

2, 53

2, 84

#Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

2, 30

4, 04

#Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней

1, 74

2, 22

#Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки*

40 мг 1 раз в сутки

1, 37

1, 16

Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней

40 мг 1 раз в сутки

1, 51

1, 00

Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней

10 мг 1 раз в сутки

1, 33

1, 38

Амлодипин 10 мг, разовая доза

80 мг 1 раз в сутки

1, 18

0, 91

Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели

10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель

1, 00

0, 89

Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недель

40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель

Не применяется

0, 74**

Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней

0, 66

0, 67

Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней

10 мг в течение 3 дней

0, 59

1, 01

#Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении)†

40 мг 1 раз в сутки

1, 12

2, 90

#Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) †

40 мг 1 раз в сутки

0, 20

0, 60

#Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней

40 мг 1 раз в сутки

1, 35

1, 00

#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней

40 мг 1 раз в сутки

1, 03

1, 02

#Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней

40 мг 1 раз в сутки

2, 32

2, 66

& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с примененияматорвастатина отдельно).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщали о больших повышению AUC (соотношение AUC в 2, 5) и/или Cmax (соотношение Смах до 1, 71) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1, 2 литра на сутки или больше).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 часов после применения дозы.

† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышению экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в данном исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин

Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования

Препарат / доза (мг)

Соотношение

AUC

Соотношение

Cmax

80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней

Антипирин 600 мг однократно

1, 03

0, 89

80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней

#Дигоксин 0, 25 мг 1 раз в день, 20 дней

1, 15

1, 20

40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней

Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца

- норэтистерон 1 мг

- этинилэстрадиол 35 мкг



1, 28

1, 19

1, 23

1, 30

10 мг раз в сутки

Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней

1, 08

0, 96

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней

0, 73

0, 82

10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней

0, 99

0, 94

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел " взаимодействие сдругими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Клинические характеристики.

Показания.

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:

- уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

- уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

- В качестве дополнения к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).

- В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается 3190 мг / дл (4, 91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНЩ3160 мг/дл (4, 41 ммоль/л) и:

* в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Период беременности.

Период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 3 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3a4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопінавіром, атазанавиром, індинавіром, дарунавіром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 3).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния Амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина и проведение клинического мониторинга состояния пациента. Также клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется проводить после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном употреблении грейпфрутового сока (более 1, 2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром, по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения аторвастатина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір или фосампренавір + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг; применять их следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5, 2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих, суммированы в таблице 3 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза

Препараты, взаимодействующие

Медицинские рекомендации по применению

Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир)

Избегать применения аторвастатина

Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир)

Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе

Кларитромицин, Итраконазол,

ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир)

Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки

Ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир)

Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир)

Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки

*Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, препарат следует применять с осторожностью при совместном назначении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3a4 (например эфавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не менялось.

Колестипол

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0, 74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб

Применение эзетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли она фармакодинамической или фармакокинетической, или обоих видов одновременно) в настоящее время неизвестен. Сообщали о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «фармакологические свойства»). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, которые проходили длительное лечение варфарином.

Колхицын. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе заместительной терапии эстрогенами не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Особенности применения.

Скелетные мышцы

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например Кларитромицин, Итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Сообщали о редких случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревіру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавір + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір и фосампренавір + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатином и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавіром, фосампренавір + ритонавир, антимікотиками группы азолов или ліпідомодифікуючими дозами ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов в отношении любых проявлений боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию препаратом следует временно или полностью прекратить любому пациенту с острым серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0, 7 % пациентов, получавших аторвастатин. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0, 2 %, 0, 2 %, 0, 6 % и 2, 3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Существуют данные, что при приеме препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или примерно до этих уровней без негативных последствий. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Препарат противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовали у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При терапии аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта по сравнению с группой плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения. Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с группой плацебо. Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин.

Среди пациентов, которые получали аторвастатин в возрасте от 65-75 лет, не наблюдалось никакого общего различия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (от 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови, возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатинне можно назначать одновременно с фузидовой кислотой, которую применяют системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

При исключительных обстоятельствах, когда требуется долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия ліпідомодифікуючими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется в качестве дополнения к диете, когда результата от соблюдения диеты, которая ограничивает потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Оценка рисков

Препарат противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы приема липидоснижающих препаратов в период беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, аторвастатин может вредно влиять на плод. Прием препарата следует прекратить, как только установлена беременность(см. раздел «Противопоказания»).

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4 % и 15-20 % соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может наносить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3-4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89% беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после выявления беременности.

Период кормления грудью

Препарат противопоказан в период кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребенка, которого кормят грудью, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном кормлении, женщинам, которые требуют лечения препаратом, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте от 10 до 17 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, обычный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Препарат следует использовать как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Препарат можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом назначать с осторожностью (см. разделы «особенности применения», «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка для пациентов с нарушением функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата; следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, Кларитромицин, Итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения препаратом пациентам, принимающим циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в низкой необходимой дозе. Пациентам, которые принимают кларитромицин, итраконазол, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавір или фосампренавір + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата. Пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревір, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

У пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, а именно - у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения препаратом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Эффективность и безопасность применения аторвастатина для лечения детей в возрасте до 10 лет не изучалась. Поэтому применение препарата для лечения пациентов этой возрастной группы не рекомендовано.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

В таблице 4 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2% пациентов или более и с частотой выше, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших лечение гастатином(n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Клинические нежелательные реакции, которые возникали в более чем 2 % пациентов, которые получали лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).

Таблица 4

Нежелательная реакция*

Любая доза N=8755

10 мг N=3908

20 мг N=188

40 мг N=604

80 мг N=4055

Плацебо N=7311

Назофарингит

8, 3

12, 9

5, 3

7

4, 2

8, 2

Артралгия

6, 9

8, 9

11, 7

10, 6

4, 3

6, 5

Диарея

6, 8

7, 3

6, 4

14, 1

5, 2

6, 3

Боль в конечностях

6

8, 5

3, 7

9, 3

3, 1

5, 9

Инфекция мочевыводящих путей

5, 7

6, 9

6, 4

8

4, 1

5, 6

Диспепсия

4, 7

5, 9

3, 2

6

3, 3

4, 3

Тошнота

4

3, 7

3, 7

7, 1

3, 8

3, 5

Мышечно-скелетная боль

3, 8

5, 2

3, 2

5, 1

2, 3

3, 6

Мышечные спазмы

3, 6

4, 6

4, 8

5, 1

2, 4

3

Миалгия

3, 5

3, 6

5, 9

8, 4

2, 7

3, 1

Бессонница

3

2, 8

1, 1

5, 3

2, 8

2, 9

Фаринголарингеальная боль

2, 3

3, 9

1, 6

2, 8

0, 7

2, 1

* Нежелательная реакция > 2 % в любой дозе больше, чем в группе плацебо

К другим нежелательным реакциям относятся:

-общие нарушения: боль в грудной клетке, отек лица, лихорадка, астения, ригидность мышц шеи, слабость, реакции фоточувствительности, генерализованные отеки, чувство недомогания, пирексия, периферические отеки, утомляемость;

- со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, парестезия, сонливость, амнезия, нарушение сна, кошмарные сновидения, снижение либидо, эмоциональная лабильность, нарушение координации, периферическая нейропатия, кривошея, паралич лицевого нерва, гиперкинезия, депрессия, гипестезия, гипертония, головная боль, дисгевзия;

-со стороны ЖКТ: гастроэнтерит, нарушение функции печени, колиты, рвота, тошнота, гастрит, сухость во рту, геморрагии прямой кишки, эзофагит, глоссит, язвы ротовой полости, анорексия, повышенный аппетит, стоматит, хейлит, язвы двенадцатиперстной кишки, дисфагия, энтерит, мелена, кровоточивость десен, язвы желудка, тенезмы, язвенный стоматит, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, дискомфорт в области эпигастрия, отрыжка, холестаз;

- со стороныскелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артрит, миопатия, миалгия, миозит, судороги мышц; бурситы, тендосиновииты, миастения, контрактура сухожилий, мышечно-скелетная боль, мышечные спазмы, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия), боль в суставах, боль в спине, рабдомиолиз;

-со стороны метаболизма и питания: периферические отеки, гипергликемия, повышение уровня креатинфосфокиназы, подагра, увеличение массы тела, гипогликемия, анорексия, повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови;

-со стороны печени и желчного пузыря: печеночная недостаточность;

-со стороны кожи и соединительной ткани: алопеция, зуд, контактный дерматит, сухость кожи, повышение потоотделения, акне, крапивница, экзема, себорея, язвы кожи, сыпь, ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса‒Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;

- со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в горле и гортани, бронхит, ринит, пневмония, диспноэ, астма, носовое кровотечение, назофарингит;

-со стороны системы крови и лимфатической системы: экхимозы, анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения, петехии;

- со стороны иммунной системы: аллергические реакции; анафилаксия;

- со стороны органов чувств: амблиопия, паросмия, потеря вкуса, искажение вкуса;

-со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения, сухость глаз, нарушение рефракции, катаракта, кровоизлияния в глаз, глаукома, затуманивание зрения;

-со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах, глухота;

-со стороны мочевыделительнойи репродуктивной систем: инфекция мочевыделительной системы, гематурия, альбуминурия, учащенное мочеиспускание, цистит, дизурия, мочекаменная болезнь, никтурия, эпидидимит, мастопатия, геморрагии влагалища, маточное кровотечение, увеличение грудных желез, метроррагия, нефрит, недержание мочи, задержка мочи, острая задержка мочи, импотенция, нарушение эякуляции, лейкоцитурия, гинекомастия;

-со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, вазодилатация, синкопального состояния, мигрень, постуральная гипотензия, флебит, аритмия, приступ стенокардии, гипотензия;

-изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших препарат, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали в 0, 8 % пациентов, которые приймалиаторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2, 5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдался рост активности креатинкиназы сыворотки крови, что более чем в 3 раза превышало верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. В 0, 4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

Дети (10-17 лет). У пациентов, которые применяли аторвастатин, отмечали побочные проявления, подобные проявлениям у пациентов группы плацебо. Самым общим побочным проявлением, которое наблюдалось в обеих группах, не принимая во внимание причинную связь, были инфекции.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

В течение пострегистрационного применения аторвастатина были обнаружены нижеуказанные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщали на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательных реакций, связанных с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса‒Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальна печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (такие как потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели разное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана длительности составила 3 недели).

Во время применения некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщали о нижеуказанных побочных реакциях.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны ЖКТ: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фламинго Фармасьютикалс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Е-28, Опп. Фаер Брігейд, М. И. Д. С. , Талоджа, Район Райгад, Махараштра, ИН– 410208, Индия.

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великобритания.