ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АТОРЕМ 10, АТОРЕМ 20, АТОРЕМ 40

(ATOREM 10,ATOREM 20,ATOREM40)

Склад:

діюча речовина:аторвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, міститьаторвастатину кальцію еквівалентно 10 мг, 20 мгабо 40 мг аторвастатину;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна,лактози моногідрат,кальцію карбонат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, полісорбат 80,магнію стеарат;

таблетки 10 мг, 20 мг:опадрі 13B58802 білий (титанудіоксид (Е 171),полісорбат 80 (Е 433),гіпромелоза (Е 464), макрогол (Е 1521));

таблетки 40 мг: опадрі OY-58900 білий (титанудіоксид (Е 171),гіпромелоза (Е 464), макрогол (Е 1521)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних судинних захворювань, пов'язаних з гіперхолестеринемією. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти,коли дієта зобмеженим вмістом насичених жирів і холестеринуй інші немедикаментозні засоби незабезпечують належного ефекту.Пацієнтам з ІХС або множинними факторами ризику розвитку ІХС застосування препарату Аторем можна починати одночасно з дієтою.

Профілактика серцево-судинних захворювань

Дорослим пацієнтам без клінічних проявівкоронарних захворювань,але які мають кілька факторів ризикурозвиткукоронарного захворювання, таких як літній вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання на ішемічну хворобу серцяв молодому віці,Аторем показанийз метою:

-зниження ризику розвитку інфаркту міокарда;

- зниження ризику виникненняінсульту;

- зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедурреваскуляризації міокарда.

Пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу і без клінічних проявівкоронарних захворювань,але які мають кілька факторів ризикурозвиткукоронарного захворювання, таких як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління абоартеріальна гіпертензія, Аторем показаний для:

-зниження ризику розвитку інфаркту міокарда;

-зниження ризику виникненняінсульту.

Пацієнтам з клінічними симптомами коронарних захворюваньАторемпоказанийдля:

- зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;

- зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;

- зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;

- зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності;

- зниження ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

Аторем показаний:

- як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загальногохолестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛНЩ), аполіпопротеїну Б,тригліцеридів і з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності (Х-ЛВЩ) у хворихіз первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготнародинна та неспадковагіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський типІІа та ІІb);

- як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем тригліцеридіву сироватці крові (Фредриксонівський типIV);

- для лікування пацієнтівіз дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський типIII) у випадках, колидієта не забезпечує належного ефекту;

- для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготноюродинною гіперхолестеринемієюяк доповнення до інших гіполіпідемічних засобів (наприклад ЛНЩ аферезу) або якщо такі види терапії не проводяться;

- як доповнення до дієти для зниження рівнязагального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Бу хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період (віком від 10 до 17 років) ізгетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватноїдієти, якщо:

a) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥190 мг/дл або

b) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥160 мг/дл та

-у сімейному анамнезі наявне виникнення серцево-судинних захворювань у молодомувіці;

-хворі діти має мають два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

Протипоказання.

-Гіперчутливість до будь-якогокомпонента препарату.

- Захворюваннях печінки в гострій фазі або стійке підвищення (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів.

- Дитячий вік до 10 років.

- Вагітним, жінкам які годують груддю, та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні методи контрацепції.

Спосіб застосування та дози.

Гіперліпідемія (гетерозиготна родинна інеспадкова) та змішана дисліпідемія

(Фредриксонівський тип IIa і IIb)

Рекомендована початкова доза препарату Аторем становить 10 або 20 мг один раз на добу. Пацієнтам, які потребують значного зниження рівня Х-ЛНЩ (більше 45 %), можна розпочати терапію з дози 40 мг один раз на добу.

ПрепаратАторемпризначають у дозі 10-80 мг один раз на добу, в будь-який період дня, незалежно від прийому їжі.Стартову і підтримуючу дозиАторемупотрібнопідбирати індивідуально, залежно від потреб конкретногопацієнта,зокремаметилікування та чутливостіпацієнта до препарату. Через 2-4тижніпісля початку лікування та/або після титрування дозиАторемунеобхідно перевірити рівень ліпідів і, залежно від результатів аналізу, відповідновідкоригувати дозування препарату.

Гетерозиготнасемейнагіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10-17-річні пацієнти)

Рекомендовано призначатиАторем у початковій дозі 10 мгодин раз на добу; максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу(дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Дозавизначається індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більшенеобхідно коригувати дозу препарату.

Гомозиготнародиннагіперхолестеринемія

Дляпацієнтів із гомозиготноюродинною гіперхолестеринемієюдозування Аторему становить від 10 до 80 мг1 разна добу. Аторем потрібнозастосовувати як доповнення до інших видів гіполіпідемічної терапії (наприклад аферезу ЛНЩ) для цієї групи пацієнтів, або якщо така терапія не проводиться.

Супутні гіполіпідемічні терапії

Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів, як правило, слід призначати з обережністю.

Дозування для пацієнтів з нирковою недостатністю

Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня Х-ЛНЩ у плазмі крові.Отже,немає потреби в корекції дозидля пацієнтів з порушенням функції нирок.

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або
комбінації ритонавіру з саквінавіром або лопінавіру з ритонавіром

Дляпацієнтів, які приймають циклоспорин,дозаАторемуне повинна перевищувати 10 мгодин раз на добу.Дляперевірки призначення найнижчої необхідної дози Аторемрекомендується проводити відповідну клінічну оцінку станупацієнтів, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, або пацієнтів з ВІЛ, які приймають комбінації ритонавіру з саквінавіром або лопінавіру з ритонавіром, при дозахАторем, що перевищують 20 мг.

Побічні реакції

Нижченаведені серйозні побічні реакції більш детально описані врозділі «Особливості застосування»):

рабдоміоліз і міопатія;

відхилення від норми ферментів печінки.

Побічні ефекти, визначені на підставі клінічних досліджень

Оскільки клінічні дослідження проводяться при різних станах, показники побічних реакцій, що спостерігалися у ході клінічних досліджень препарату, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими в ході клінічних досліджень іншого препарату, і вони можуть не відповідати показникам, що спостерігаються в клінічній практиці.

Аторвастатин зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти у більшості випадків легкого ступеня тяжкості та тимчасові. Під час клінічних досліджень внаслідок розвитку побічних ефектів лікування було припинено лише у 2% пацієнтів.

Найчастіші побічні ефекти (>1%), асоційовані з прийомом аторвастатину, у пацієнтів, які брали участь у контрольованих клінічних дослідженнях.

Порушення психіки:безсоння.

Порушення функції нервової системи:головний біль.

Порушення функції ШКТ: нудота, діарея, біль у черевній порожнині, диспепсія, запор, метеоризм.

Порушення функції скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення: астенія.

Про нижчезазначенідодаткові побічні ефекти повідомлялося під час клінічних досліджень аторвастатину.

Порушення метаболізму та харчування:гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія.

Порушення функції нервової системи:периферична невропатія, парестезія.

Порушення функції ШКТ: панкреатит, блювання.

Порушення функції печінки та жовчного міхура: гепатит, холестатична жовтяниця.

Порушення скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: міопатія, міозит, судоми.

Порушенняшкіри та сполучноїтканини:алопеція, свербіж, висипання.

Порушення функції репродуктивної системи:імпотенція.

Не всівищезазначені ефекти були причинно пов'язані з терапією аторвастатином.

Діти (10-17 років)

У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігались побічні реакції, подібні до тих, що спостерігались у пацієнтів, які отримували плацебо. Найпоширенішимипобічними ефектами, що спостерігались в обох групах, незалежновідпричинного зв'язку, були інфекції.

Уходіпостмаркетингових спостереженньповідомлялось пронижчезазначені побічні реакції.

Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи:тромбоцитопенія.

Порушення функції імунної системи:алергічні реакції (в тому числі анафілактичний шок).

Ушкодження, отруєння та ускладненняпісляпроцедур: розрив сухожилля.

Порушення метаболізму та харчування:збільшення маси тіла.

Порушення функції нервової системи: гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія.

Порушення функції органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

Порушенняшкіри та підшкірноїтканини: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ексудативна мультиформна еритема, бульозні висипання, кропив'янка.

Порушення функції скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: рабдоміоліз, артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Передозування.

Не існує жодної специфічної терапії при передозуванні препарату Аторем. У разі передозування пацієнту слід проводити симптоматичну терапію і вжити підтримуючих заходів в міру необхідності.

Оскільки препарат значно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може суттєвопідвищити кліренс аторвастатину.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Аторем протипоказаний жінкам, які вагітні або планують вагітність. Немає адекватних і добре контрольованих досліджень застосування аторвастатину під час вагітності.

Статини можуть бути шкідливими для плода при введенні вагітній жінці. Аторемпризначають жінкам репродуктивного віку тільки у тому випадку, коли вірогідністьзавагітніти дуже низька і пацієнтка поінформована щодо потенційних ризиків.Якщо пацієнтка завагітніла під час прийому цього препарату, застосування Аторему слід негайно припинити і знову поінформувати пацієнтку про потенційну небезпеку для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретуєтьсяаторвастатин у грудне молоко у людини.Дослідження на тваринах показали, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікуванняпрепаратом Аторемгодування груддю слід припинити.

Діти.Контрольовані клінічні дослідження аторвастатинуза участюпацієнтівпрепубертатного віку та пацієнтів віком до10 років не проводились.

Особливості застосування.

Вплив на скелетні м'язи

Як і при застосуванні інших препаратів цього класу, під час застосування Аторему повідомлялось про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу та вторинної ниркової недостатності, спричиненої міоглобулінурією. Ниркова недостатність в анамнезі може бути фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу щодо впливу на скелетні м'язи.

Аторвастатин, як і інші статини, іноді є причиною виникнення міопатії у пацієнтів. Під міопатією слід розуміти біль у м'язах або слабкість м'язів у поєднаннізі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів вище від ВРН.Ризик виникненняміопатії/рабдоміолізу зростає при одночасному прийомівисоких доз аторвастатину з деякими лікарськими засобами, такими якциклоспорин та потужні інгібіториCYP3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори ВІЛ- протеази).

Імовірністьвиникнення міопатії слід розглядати у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю абослабкістю м'язів та/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази.У випадках нез'ясованого болю чи слабкості м'язів, особливо коли це супроводжуєтьсянездужанням тагарячкою, пацієнтам рекомендовано негайно звернутись до лікаря.Лікування препаратомАторем необхідно припинити у випадках значного підвищенняактивності КФК або при діагностованій чи підозрюваній міопатії.

Ризик виникненняміопатії під час лікування препаратами цієї групи зростає при одночасному прийоміциклоспорину, фібратів, еритроміцину, кларитроміцину, комбінаціїритонавіру та саквінавіру або лопінавіру та ритонавіру, ніацинуабо азольних протигрибковихпрепаратів.

Лікарі повинніретельнозважити потенційну користь таризик одночасного застосування препаратуАторем та фібратів, еритроміцину,кларитроміцину, комбінаціїритонавіру та саквінавіру або лопінавіру та ритонавіру,імуносупресивних препаратів, азольних протигрибкових засобів та ніацину угіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування та в період підвищення дозипрепаратів слід уважно слідкувати за станом пацієнтів щодо виникнення будь-яких ознак або симптомівболю чи слабкості м'язів. Таким чином, слід розглянути питання про призначенняменшої початкової та підтримуючої дози аторвастатину при його одночасному застосуванні з наведеними вище лікарськими засобами. У таких випадках рекомендовано періодичноперевіряти рівень КФК, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії.

Рекомендації щодо призначення для взаємодіючих засобів наведені в таблиці нижче.

Лікарські засоби, взаємодії з якими пов’язані з підвищеним ризиком розвитку міопатії/рабдоміолізу

Лікарські засоби	Рекомендації щодо призначення
Циклоспорин	Доза не повинна перевищувати 10 мг аторвастатину на добу
Кларитроміцин, ітраконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (ритонавір плюс саквінавір або лопінавір плюс ритонавір)	Слід бути обережним при перевищенні дози 20 мг аторвастатину на добу. Потрібно застосовувати найнижчу необхідну дозу.

Лікування препаратом Аторем необхідно тимчасово припинити або відмінити в усіх пацієнтів з раптовим тяжким станом, що нагадує міопатію, або за наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад тяжкі гострі інфекційні захворювання, артеріальна гіпотензія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення, дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки

Статини, як і деякі інші гіполіпопротеїнемічні засоби, були пов'язані з біохімічними порушеннями функції печінки. Стійке підвищення активності сироваткових трансаміназ (втричі більше, ніж ВРН, у двох чи більше випадках) спостерігалось у 0,7 % пацієнтів, які отримували Аторем протягом клінічних досліджень. Межі цих відхилень становили 0,2, 0,2, 0,6 і 2,3 % при прийомі 10, 20, 40 і 80 мг препарату відповідно.

У одного з пацієнтів під час клінічних досліджень розвинулася жовтяниця. Підвищення активності печінкових ферментів не супроводжувалося жовтяницею чи іншими клінічними симптомами. Коли дозу препарату знижували, робили перерву в лікуванні або припиняли прийом препарату, рівень трансаміназ нормалізувався без розвитку ускладнень. 18 з 30 пацієнтів зі стійким підвищенням активності печінкових ферментів продовжували лікування нижчими дозами препарату Аторем.

Показники функції печінки потрібно визначити перед початком лікування, через 12 тижнів після початку терапії і будь-якого підвищення дози та періодично (наприклад раз на півроку) контролювати протягом курсу лікування. Зміни активності печінкових ферментів зазвичай виникають у перші 3 місяці лікування препаратом Аторем.

Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні перебувати під наглядом лікаря до того часу, поки ці показники не нормалізуються. У тих випадках, коли показники АЛТ та АСТ більше ніж втричі перевищують норму, рекомендовано зменшити дозу або припинити лікування препаратом Аторем.

Аторем слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із невизначених причин є протипоказанням для призначення препарату Аторем.

Вплив на ендокринну функцію

Статини беруть участь у синтезі холестерину і теоретично можуть пригнічувати утворення стероїдів кори надниркових залоз і/або статевих стероїдів. Клінічні дослідження показали, що Аторем не знижує базальної концентрації кортизолу в плазмі і не чинить негативного впливу на функціональний резерв кори надниркових залоз. Ефекти статинів на чоловічу фертильність не вивчались за участю достатньої кількості пацієнтів. Ефекти, якщо такі є, на гіпофізарно-гонадну вісь у жінок в період до настання менопаузи невідомі. Слід з обережністю призначати статини одночасно з препаратами, які можуть зменшити рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, таких як кетоконазол, спіронолактон і циметидин.

Токсичність з боку ЦНС

Доза 120 мг/кг призводила до системної експозиції, що була приблизно в 16 разів вищою, ніж показник «площа під кривою залежності концентрація-час» (AUC, 0-24 години) у плазмі людини, виходячи з максимальної дози для людини, що дорівнює 80 мг/добу.

Застосування пацієнтам з нещодавно перенесеним інсультом або ТІА

Післяклінічний аналіз клінічного дослідженняSPARCL(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), під час якогоаторвастатин 80 мг порівняно з плацебо застосовували 4731 пацієнту без ІХС, але якіпротягом попередніх 6 місяців мали інсульт або тимчасове порушення мозковогокровообігу, показав, що геморагічні інсультичастіше спостерігалися в групі пацієнтів, які приймалиаторвастатин 80 мг, ніж у групіпацієнтів, які приймали плацебо (55, 2,3 %,у групі аторвастатину проти 33, 1,4 %, у групі плацебо; HR: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; р = 0,0168).Частотафатальних геморагічних інсультів в обох групах булаоднакова (17 при застосуванні аторвастатину проти 18 при застосуванніплацебо).Частота нефатального геморагічного інсульту була значно вищою в групі аторвастатину (38, 1,6 %) порівняно з групою плацебо (16, 0,7 %). Деякі вихідні характеристики, у тому числі геморагічний і лакунарний інсульт на момент включення в дослідження, були пов'язані з більш високою частотою геморагічного інсульту в групі аторвастатину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Невідомо.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик виникнення міопатії під час лікуваннястатинамипідвищується при одночасному застосуванні фібратів, нікотинової кислоти в гіполіпідемічних дозах, циклоспоринуабо потужних інгібіторів цитохрому Р450 ЗА4 (наприкладкларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу).

Потужні інгібітори CYP 3A4

Аторемметаболізується за допомогою цитохромуР450 ЗА4. Одночасне застосуванняАторему з інгібіторами цитохрому Р450 ЗА4може призводити до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Силавзаємодії та потенціювання ефекту залежать від варіабельності дії наCYP 3A4.

Кларитроміцин
AUC аторвастатину значно збільшувалася при супутньому застосуванні препарату Аторему у дозі 80 мг з кларитроміцином (по 500 мг двічі на добу) порівняно з AUC препаратупри монотерапії. Таким чином, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю призначати Аторем у дозі, що перевищує 20 мг.

Комбінація з інгібіторами протеази

AUC аторвастатину значно збільшувалася при супутньому застосуванні препарату Аторем у дозі 40 мг у комбінації з ритонавіром та саквінавіром (по 400 мг двічі на добу) або Аторем в дозі 20 мг з лопінавіром та ритонавіром (400 мг + 100 мг двічі на добу) порівняно з AUCпрепарату при монотерапії. Таким чином, пацієнтам, які приймають інгібітори ВІЛ - протеази, слід з обережністю призначати Аторем в дозі, що перевищує 20 мг.

Ітраконазол

AUC аторвастатину значно збільшувалася при супутньому застосуванні препарату Аторем в дозі 40 мг та ітраконазолу в дозі 200 мг. Таким чином, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід з обережністю призначати Аторем у дозі, що перевищує 20 мг.

Грейпфрутовий сік

Містить один або кілька компонентів, які інгібують CYP 3A4, і може підвищувати концентрації аторвастатину в плазмі, особливо при надмірному вживанні грейпфрутового соку (>1,2 л на день).

Циклоспорин

Аторвастатин та метаболіти аторвастатину є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори

OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. AUC

аторвастатину значно збільшувалася при супутньому застосуванні препарату Аторем у дозі 10 мг і циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно з AUCпрепарату при монотерапії. У випадках, коли одночасне призначення препарату Аторем з циклоспорином є необхідним, доза препарату Аторем не повинна перевищувати 10 мг.

Рифампін або інші індуктори цитохрому Р450 3А4.

Одночасне призначення препаратуАторемта індукторів цитохрому Р450 ЗА4 (наприкладефавіренцу, рифампіну) може призводити до варіабельного зменшення концентрації аторвастатину вплазмі крові. Беручи до уваги подвійний механізм дії рифампіну, рекомендовано призначатиАторем одночасно з рифампіном, бо прийом препаратуАТОРЕМ після прийомурифампіну призводить до значного зниження рівня аторвастатину в плазмі крові.

Дигоксин

Багаторазовий одночасний прийом дигоксину та препаратуАторемпризводив до підвищеннярівноважної концентрації дигоксину в плазмі кровіприблизно на 20 %. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні перебувати підвідповідним наглядом.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосуванняАторемута пероральних контрацептивівсупроводжувалось підвищенням показниківAUCдляноретиндрону та етинілестрадіолу.Цей факт підвищення необхідновраховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, які приймаютьАторем.

Варфарин

Аторем не чинив клінічно значущого впливу на протромбіновий час при введенні
пацієнтам, які постійно застосовують варфарин.

Антациди

Одночасне пероральне призначення аторвастатину та пероральної суспензії антацидногопрепарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором редуктази 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоА) – ензиму, який регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – прекурсор стеролів, у т. ч. холестерину. Холестерин і тригліцериди циркулюють у кровотоці у складі ліпопротеїнових комплексів. При ультрацентрифугуванні ці комплекси діляться на фракції ЛВЩ (ліпопротеїни високої щільності), ЛСЩ (ліпопротеїни середньої щільності), ЛНЩ (ліпопротеїни низької щільності) і ЛДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності).

Тригліцериди (ТГ) і холестерин у печінці включаються до складу ЛДНЩ і вивільняються в плазму для доставки в периферичні тканини. ЛНЩ утворюються з ЛДНЩ і
катаболізуються насамперед за рахунок високоспорідненого рецептора ЛНЩ. Клінічні і патологічні дослідження вказують на те, що підвищення концентрації в плазмі крові загального холестерину, холестерину-ЛНЩ (Х-ЛНЩ) і аполіпопротеїну В сприяють розвитку атеросклерозу у людини і є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, тоді як підвищення рівня Х-ЛВЩ пов'язане зі зниженням серцево-судинного ризику.

На тваринних моделях Аторем знижує рівні холестерину і ліпопротеїдів у плазмі за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази та синтезу холестерину в печінці і збільшення кількості печінкових рецепторів ЛНЩ на поверхні клітин, що спричиняє посилення захоплення і катаболізму ЛНЩ; Аторем знижує утворення ЛНЩ та кількість частинок ЛНЩ; Аторем знижує рівень ЛНЩ у деяких пацієнтів з гомозиготною родинноюгіперхолестеринемією, які зазвичай не відповідають на лікування гіполіпідемічнимизасобами.

Різні клінічні дослідження показали, що підвищений рівень загального холестерину, Х-ЛНЩ і аполіпопротеїну В (мембранний комплекс для Х-ЛНЩ) сприяють розвитку атеросклерозу у людини. Крім того, зниження рівня Х-ЛВЩ (і його транспортного комплексу, аполіпопротеїну В) пов'язане з розвитком атеросклерозу. Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та смертність змінюються в прямій залежності з рівнем загального холестерину і Х-ЛНЩ, і обернено – з рівнем Х-ЛВЩ.

У пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією,неспадковимиформами гіперхолестеринемії, змішаною дисліпідемією Аторем знижує рівень загального холестерину, Х-ЛНЩ та аполіпопротеїну В. Аторем також знижує рівень Х-ЛДНЩ та ТГ (тригліцеридів), а також призводить до варіабельного підвищення Х-ЛВЩ і аполіпопротеїну А-1. У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією застосування аполіпопротеїну А-1 призводить до зниження рівня загального холестерину, Х-ЛНЩ, Х-ЛДНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ, а також підвищує рівень Х-ЛВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією застосування Аторем призводить до зниження рівня Х-ЛСЩ (холестерину ліпопротеїнів середньої щільності).

Як і ЛНЩ, збагачені холестерином багаті тригліцеридами ліпопротеїни, у тому числі ЛДНЩ, ліпопротеїни середньої щільності (ЛСЩ) і залишки також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Підвищений рівень тригліцеридів в плазмі часто знаходяться в тріаді з низьким рівнем Х-ЛВЩ і малими частинками ЛНЩ, а також у зв’язку з не ліпідними метаболічними факторами ризику для розвитку ішемічної хвороби серця.

Фармакодинамічні властивості.

Аторем та деякі з його метаболітів фармакологічно ефективні при застосуванні. У першу чергу препарат впливає на печінку, бо синтез холестерину та кліренс ЛНЩ головним чином відбувається в печінці. Зниження рівня ЛНЩ більше пов'язане з дозою препарату, ніж із системною концентрацією. Індивідуальну дозу препарату необхідно призначати залежно від терапевтичного ефекту.

Фармакокінетика.

Поглинання

Аторем швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1-2 години. Рівень поглинання зростає пропорційно дозі Аторему. Абсолютна біодоступність аторвастатину (материнського препарату) становить приблизно 14 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА - редуктази - приблизно 30 %. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та/або біотрансформацією під час первинного проходження через печінку. Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь поглинання препарату приблизно на 25 % та 9 % відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації таAUC; зниження рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату. Концентрація Аторему в плазмі крові після прийому препарату ввечері нижча, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівеньAUCприблизно на 30 %). Незважаючи на це, зниження рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл

Середній об'єм розподілуАторемудорівнює приблизно381 л. Зв'язування з білкамиплазми крові становить ≥98 %. Якщо значення співвідношення кров/плазма кровістановить приблизно 0,25, це вказує на низький рівень пенетрацї препарату в еритроцити.На основі спостережень у щурів, Аторем, ймовірно, виділяється з грудним молоком у людей.

Метаболізм

Аторемзначною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- іпарагідроксильовані похідні та різні продукти β-окиснення.Invitroорто- іпарагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ- КоА-редуктази, еквівалентну дії препаратуАторем. Інгібуючий ефект препарату відносноГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідженняinvitroпідтверджують важливість метаболізмуАторему під впливом цитохрому Р450 ЗА4відповідно до підвищення концентрації Аторему в плазмі людини після одночасного застосування з еритроміцином - відомим інгібітором цього ізоферменту.У тварин ортогідроксильований метаболіт зазнаєподальшої глюкуронізації.

Виведення з організму

Аторемта його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінковоїта/або позапечінкової біотрансформації, однак не зазнають шлунково-печінковоїрециркуляції. Середній період напіввиведенняАторемустановитьприблизно 14 годин; проте період наіввиведення інгібуючої активності відносно ГМГ- КоА редуктазизберігається протягом 20-30 годин внаслідок наявності активних метаболітів. Післяперорального прийому менше 2 %Аторемувизначається у сечі.

Окремі популяції пацієнтів

Людилітнього віку

КонцентраціяАторему в плазмі крові у здорових літніхдобровольців(віком >65 років)вища, ніж у молодших (приблизно на 40% від максимальної концентрації та на 30% відрівняAUC).Клінічні дані вказують на більш високий рівень зниження ХНЩ при будь-якій дозі препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами.

Діти

Немає інформіціїпро фармакокінетику препарату у дітей.

Стать

КонцентраціяАторему в плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (максимальна концентрація вище приблизно на 20%,aAUCнижче на 10%). Протенемає клінічно вагомої різниці щодо зниження Х-ЛНЩ під впливом препарату у чоловіківта жінок.

Ниркова недостатність

Захворювання нирок не впливає на плазмові концентрації абозниження Х-ЛНЩ під впливом препарату, таким чином,немає необхідності коригувати дозупрепарату у пацієнтів з порушенням функції нирок(див. розділи «Дозуваннядляпацієнтів з порушенням функції нирок», «Вплив на скелетні м'язи»).

Гемодіаліз

Хоча дослідження не проводилисьза участюпацієнтів із захворюваннями нирок утермінальній стадії, зважаючи на те, що препарат активно зв'язується з білками плазмикрові, гемодіаліз не може значно збільшувати кліренсАторему.

Печінкова недостатність

У хворих з алкогольним цирозом печінки концентраціяАторему в плазмі кровізначно збільшена. Максимальна концентрація (Cmax) і AUC приблизно у 4 рази вищі у пацієнтівіз хворобою класу А за класифікацією Чайлд-П’ю.Максимальна концентрація (Cmax) і AUCприблизно в 16 разів та в 11разів відповідно вищіу пацієнтівіз хворобою класу В за класифікацією Чайлд-П’ю.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

10 мг: таблеткибілого або майже білого кольору, трикутні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.

20 мг:таблеткибілого або майже білого кольору, трикутної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.

40 мг:таблеткибілого кольору, круглі,двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.Зберігати в оригінальної упаковці при температурі не вище 25 °С. У недоступному для дітей місці.

Упаковка.По10 таблеток у блістері, по 3 блістери з інструкцією по медичному застосуванню в картонній коробці;«in bulk» № 100 (10х10), № 500 (10х50), № 1000 (10х100) у блістерах з інструкцією по медичному застосуванню в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. МСНЛабораторісПвт.Лтд./MSN Laboratories PrivateLtd.

Місцезнаходження.

Дільниця № 42, промислова зона Анріч, Боларам, район Медак-502 325, Телангана, Індія/

Plot№ 42,AnrichIndustrialEstate,Bollaram,MedakDist - 502 325,Telangana,India.