АРТЕГРИС таблетки 400 мг

ООО ЛЮМЬЕР ФАРМА

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 400 мг

Таблетки, 400 мг

Упаковка

Флакон №60x1

Флакон №60x1

Аналоги

Rp

ИСЕНТРЕСС
ИСЕНТРЕСС 400 мг

Мерк Шарп и Доум Идеа ГмбХ(CH)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

РАЛТЕГРАВИР

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15588/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 24.11.2021
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ралтегравиру 400 мг
  • Торговое наименование: АРТЕГРІС®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Упаковка

Флакон №60x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: офицальной инструкцией МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

АРТЕГРІС®

ARTEGRIS®

Состав:

действующее вещество: ралтегравир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ралтегравиру 400 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат безводный, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамер, натрия стеарилфумарат, магния стеарат;

оболочка таблетки: Опадрай®II розовый, в состав которого входят: спирт поливиниловый частично гидролизированный, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172) и железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розового цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки с гравировкой «227» с одной стороны и гладкие – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ралтегравир-это ингибитор переноса цепочки интегразой, который является активным против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы ВИЧ – кодируемого фермента, необходимого для репликации вируса. Ингибирование интегразы предупреждает ковалентное введение или интеграцию генома ВИЧ в геном клетки хозяина. Геномы ВИЧ, которые не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, вследствие чего подавляется процесс интеграции и предупреждается дальнейшее распространение вирусной инфекции в организме.

Противовирусная активностьin vitro

Ралтегравир в концентрациях 31±20 нмоль на 95 % (ПК95) подавляет репликацию ВИЧ-1 (по сравнению с не леченной, инфицированной вирусом культуры клеток) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, были инфицированы адаптированным к культурам клеток вариантом Н9ІІІВ ВИЧ-1. Кроме того, ралтегравир подавлял репликацию вируса в культурах человеческих мітогенактивованих мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5-B подтипов и резистентные к ингибиторам

зворотноїтранскриптази и ингибиторов протеазы. В анализе разового цикла инфицирования ралтегравир ингибировал 23 штамма ВИЧ подтипу5не-в и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями ПК50 от 5 до12 нмоль.

Резистентность

Большинство выделенных у пациентов вирусов, которые не ответили на лечение ралтегравиром, имели высокий уровень резистентности к ралтегравиру, которая стала результатом двух или более мутаций. Большинство имели характерные мутации в аминокислоте

155 (N155 изменялась на H), аминокислоте

148 (Q148 менялась на H, K или R) или 143 (У143змінювалась на C, H или R)чиодночасно с одной или несколькими дополнительными мутациями интегралы (например L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерные мутации снижают чувствительность вируса к ралтегравиру и дополнительно к другим мутациям приводят к дальнейшему снижению чувствительности к ралтегравиру. Факторами, которые уменьшают вероятность развития резистентности, являются ниже первичная вирусная нагрузка и применение других активных антиретровирусных препаратов.

Мутации, обеспечивающие резистентность к ралтегравиру, как правило, также обеспечивают резистентность к ингибитору переноса цепи и элвитегравиру. Мутации аминокислоты 143 обеспечивают большую резистентность к ралтегравиру, чем к доэлвитегравиру, и мутация E92Q обеспечивает большую резистентность к элвитегравиру, чем к доралтегравиру. Вирусы, несутьмутацію вамінокислоті148, вместе с одной или несколькими другими мутациями резистентностідоралтегравіру также могут иметь клинически значимую резистентность к лутегравіру.

Клинический опыт

Свидетельство эффективности ралтегравіру базируются на анализе данных за 96 недель двух непрерывных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2, протоколы 018 и 019) с участием ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, и на анализе данных за 240 недель непрерывного рандомизированного двойного слепого с активным контролем исследование (STARTMRK, протокол 021) с участием ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эффективность

Взрослые пациенты с опытом лечения

BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2 (непрерывные багатоцентровірандомізовані двойные слепые плацебо-контролируемые исследования) – это исследования, в которых оценивается безопасность и антиретровирусная активность ралтегравіру, 400 мг, 2 раза в день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией (ОФО) по сравнению с плацебо плюс ОФО для ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 16 лет с документально зафиксированной резистентностью по крайней мере к одному препарату в каждом из трех классов антиретровирусной терапии (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидні ингибиторы обратной трансферазы, ингибиторы протеазы). Перед рандомизацией ОФТ выбиралась исследователем на основании анамнеза предыдущего лечения пациента, а также анализа первичной генотипической и фенотипической вирусной резистентности.

Демографические характеристики (пол, возраст и раса) и начальные характеристики были сопоставимы в группах приемуралтегравира, 400 мг, два раза в день и плацебо. Пациенты имели предварительную экспозицию в среднем до 12 антиретровирусных препаратов в среднем в течение 10 лет. Для ОФТ были применены в среднем 4 антиретровирусные терапии.

Результаты анализов на 48-й неделе и 96-й неделе

Долгосрочные результаты (48 и 96 недель) для пациентов, которые лечились рекомендуемой дозой ралтегравира, 400 мг, 2 раза в сутки в Объединенных исследованиях BENCHMRK 1 и 2, приведены в таблице 1.


Таблица 1. Результаты эффективности на 48-й и 96-й неделе

BENCHMRK 1 и 2, объединенные

48-йтиждень

96-я неделя

Параметр

Ралтегравир

400 мг 2 раза в день ОФТ

(N = 462)

Плацебо + OФТ

(N = 237)

Ралтегравир400 мг

2 раза в день + ОФТ

(N = 462)

Плацебо +

OФТ

(N = 237)

Процент РНК ВИЧ < 400 копий / мл

(95 % интервал доверия)

Все пациенты†

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

Начальные характеристики‡

РНК ВИЧ> 100000 копий / мл

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100000 копий / мл

82 (77, 86)

49 (41, 58)

74 (69, 79)

39 (31, 47)

Количество клітинCD4 ≤ 50 клеток/мм3

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

> 50 и≤ 200 ячеек / мм3

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

> 200 клеток / мм3

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

Индекс чувствительности (GSS)§

0

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

1

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

2 и выше

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

Процент РНК ВИЧ < 50 копий / мл

(95 % интервал доверия)

Все пациенты†

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

Начальные характеристики‡

РНК ВИЧ> 100000 копий / мл

48 (40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100000 копий / мл

73 (68, 78)

43 (35, 52)

70 (64, 75)

36 (28, 45)

Количество клеток CD4 ≤ 50 клеток / мм3

50 (41, 58)

20 (12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

> 50 и≤ 200 ячеек / мм3

67 (59, 74)

39 (28, 50)

65 (57, 72)

32 (22, 44)

> 200 клеток / мм3

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

Индекс чувствительности (GSS)§

0

45 (35, 54)

3 (0, 11)

41 (32, 51)

5 (1, 13)

1

67 (59, 74)

37 (27, 48)

72 (64, 79)

28 (19, 39)

2 и выше

75 (68, 82)

59 (46, 71)

65 (56, 72)

53 (40, 66)

Среднее изменение клеток CD4(95 % интервал доверия),

клетки / мм3

Все пациенты†

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 37)

49 (35, 63)

Начальные характеристики‡

РНК ВИЧ> 100000 копий / мл

126 (107, 144)

36 (17, 55)

140 (115, 65)

40 (16, 65)

≤ 100000 копий / мл

100 (86, 115)

49 (33, 65)

114 (98, 131)

53 (36, 70)

Количество клеток CD4 ≤ 50 клеток / мм3

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 56)

42 (17, 67)

> 50 и≤ 200 ячеек / мм3

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 44)

56 (34, 79)

> 200 клеток / мм3

104 (80, 129)

54 ( 24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

Индекс чувствительности (GSS)§

0

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

1

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

2 и выше

125 (105, 144)

76 (48, 103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

†Обработка отсутствующих значений: пациенты, которые не сделали нужных измерений в надлежащие сроки, считаются такими, которые не ответили на лечение. Фиксируются процент пациентов с ответной реакцией и соответствующий 95% интервал доверия.

‡ Для анализа прогностическими факторами вирусологические неудачи перенесли вперед для процента < 400 и 50 копий/мл. Для средних изменений CD4 для вирусологических неудач применяли перенос наперед начальных значений.

§Генотипический индекс чувствительности (GSS) определяли как общий пероральный АРТ в ОФТ, к которым вирусные штаммы пациентов демонстрировали генотипическую чувствительность, на основании генотипической резистентности. Энфувиртид, применяемый в ОФТ пациентам, не лечившимся энфувиртидом ранее, считался одним активным препаратом ОФТв GSS. Так же дарунавир, применяемый в ОФО пациентам, которые не лечились дарунавіром раньше считали одним активным препаратом в ОФО.

Ралтегравир достиг вирусологических ответов (применяя метод «отсутствие данных = неэффективность терапии») РНК ВИЧ < 50 копий/мл в 61, 7 % пациентов на неделе 16-м, в 62, 1 % на неделе 48-ом и в 57, 0 % на неделе 96-ом. У некоторых пациентов был вирусный рецидив в течение 16-96 недель. Факторы, связанные с неудачей, включают начальную вирусную нагрузку и ОФТ, которые не включали хотя бы один мощный активный препарат.

Переход к приему ралтегравира

Исследования SWITCHMRK 1 и 2 (протоколы 032 и 033) оценивали ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших супрессивную терапию (контроль РНК ВИЧ < 50 копий/мл; стабильное лечение > 3 месяцев) 200 мг лопінавіру плюс 50 мг ритонавира, 2 таблетки 2 раза в сутки, плюс не менее 2 нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и были рандомизированы 1: 1 в группу продолжения терапии лопінавіром плюс 2 таблетки ритонавира 2 раза в сутки (n=174 n=178 соответственно) или в группу замены лопінавіру плюс ритонавир 400 мг ралтегравіру 2 раза в сутки (n=174 n=176 соответственно). Пациентов с вирусологической неэффективностью в анамнезе не исключали, и количество предыдущих антиретровирусных терапий не ограничивалась.

Эти исследования были прекращены после первого анализа эффективности на 24-й неделе, потому что не смогли продемонстрировать отсутствие преимущества применения ралтегравира в отношении применения лопинавира плюс ритонавир. В обоих исследованиях на 24-й неделе супрессия РНК ВИЧ до значений менее 50 копий / мл наблюдалась у 84, 4% пациентов в группе ралтегравира по сравнению с 90, 6% пациентов в группе лопинавира плюс ритонавир (отсутствие данных = неэффективность терапии). В разделе "особенности применения" указано о необходимости применения ралтегравира с двумя другими активными препаратами.

Пациенты, которые не лечились раньше

STARTMRK (непрерывное багатоцентроверандомізоване двойное слепое с активным контролем исследование) – это исследование, в котором оценивалась безопасность и антиретровирусная активность

400 мгрелтегравіру 2 раза в день по сравнению с эфавиренцом 600 мг перед сном плюс емтрицитабін плюс тенофовир для ВИЧ-инфицированных пациентов, которые не лечились ранее, с концентрацией РНК ВИЧ > 5000 копий/мл. Рандомизация проводилась по уровню концентрации РНК ВИЧ при обследовании (≤50000 копий/мл; и > 50000 копий/мл) и по статусу гепатита В или с (положительный или отрицательный результат).

Демографические характеристики (пол, возраст и раса) и исходные характеристики были сопоставимы в группах прийомуралтегравіру, 400 мг, 2 раза в день и 60 мг эфавиренца на ночь.

Результаты анализов на 48-й неделе и 240-й неделе

В отношении первичной конечной точкиефективності процент пациентов, которые достигли РНК ВИЧ < 50 копий/мл, на неделе 48-ом составлял 241/280 (86, 1 %) в группе прийомуралтегравіру и 230/281 (81, 9 %) в группе приема эфавиренца. Разница между лечениями (ралтегравир – эфавиренз) составила 4, 2 % с соответствующим 95 % интервалом доверия (-1, 9, 10, 3), в что говорит об отсутствии перевагиралтегравіру над эфавиренцом (p-значение для отсутствия преимущества < 0, 001). На неделе 240-ом, разница между лечениями (ралтегравіру – эфавиренца) составляла 9, 5 % с соответствующим 95 % интервалом доверия (1, 7, 17, 3). Результаты недели 48-й и недели 240-й

для пациентов, которые принимают рекомендуемую дозуралтегравіру, 400 мг, 2 раза в день в исследовании STARTMRK, указанные в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности на 48-м и 240-м неделям

Исследование STARTMRK

48 недель

240 недель

Параметр

Ралтегравир400 мг 2 раза в день (N = 281)

Эфавиренз 600 мг на ночь

(N = 282)

Ралтегравир400 мг 2 раза в день

(N = 281)

Эфавиренз 600 мг на ночь

(N = 282)

Процент РНК ВИЧ < 50 копий / мл(95 % интервал доверия)

Все пациенты†

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Начальные характеристики‡

РНК ВИЧ> 100000 копий / мл

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100000 копий / мл

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

Количество клеток CD4 ≤ 50 клеток / мм3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 и≤ 200 ячеек / мм3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 клеток / мм3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Клада В субтип вируса

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Не кладал

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

Среднее изменение клеток CD4(95% интервал доверия), клеток / мм3

Все пациенты†

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Начальные характеристики‡

РНК ВИЧ> 100000 копий / мл

196 ( 174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

≤ 100000 копий / мл

180 (160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

Количество клеток CD4 ≤ 50 клеток / мм3

170 (122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

> 50 и≤ 200 ячеек / мм3

193 (169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

> 200 клеток / мм3

190 (168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

Клада В субтип вируса

187 (170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

Не клада В

189 (153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

†Обработка отсутствующих значений: пациенты, которые не сделали нужных измерений в надлежащие сроки, считаются такими, которые не ответили на лечение. Фиксируются процент пациентов с ответной реакцией и соответствующий 95% интервал доверия.

‡ Для анализа прогностическими факторами вирусологические неудачи перенесли вперед для процента < 400 и 50 копий/мл. Для средних изменений CD4 для вирусологических неудач применяли перенос наперед начальных значений.

Примечания: анализ базируется на всех доступных данных.

Ралтегравир и эфавиренз вводили с эмтрицитабином плюс Тенофовир.

Пациенты детского возраста

IMPAACTP1066-это открытое многоцентровое исследование фазы I / II, в котором оценивались фармакокинетический профиль, безопасность, переносимость и эффективность ралтегравира у ВИЧ-инфицированных детей. В этом исследовании приняли участие 126 детей и подростков от 2 до 18 лет, которые лечились ранее. Пациенты были стратифицированы по возрасту, сначала подростки, а затем последовательно дети младшего возраста. Пациенты получали таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг (возраст от 6 до 18 лет) или жевательные таблетки (возраст от 2 до менее чем 12 лет). Ралтегравир получали вместе с оптимизированной фоновой терапией.

Первая стадия определения дозы включала интенсивную фармакокинетическую оценку. Выбор дозы базировался на достижении одинакового содержания ралтегравира в плазме крови и минимальной

концентрации, наблюдавшейся у взрослых, а также на приемлемой кратковременной безопасности. После выбора дозы были привлечены дополнительные пациенты для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности. Из 126 пациентов 96 получали рекомендуемую дозу ралтегравира.

Таблица 3. Исходные характеристики и результаты эффективности на 24-м и 48-й неделях в исследовании IMPAACT P1066 (2-18 лет)

Параметр

Популяция окончательной дозы,

N=96

Демографические характеристики

Возраст (годы), медианное значение (диапазон)

13 (2-18)

Мужской пол

49 %

Раса

Европеоидная

34 %

Негроидная

59 %

Начальные характеристики

РНК ВИЧ-1 в плазме крови (log10 копий / мл), медианное значение (диапазон)

4, 3 (2, 7-6)

Количество клеток CD4 (клеток/мм3), медианное значение (диапазон)

481 (0-2361)

Процент CD4, медианное значение (диапазон)

23, 3 % (0-44)

РНК ВИЧ-1 > 100000 копий / мл

8 %

ВИЧ Центра контроля заболеваемости категории В или С

59 %

Предварительное применение антиретровирусной терапии по классу

Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

78 %

Ингибитор протеазы

83 %


Ответная реакция

Неделя 24-й

Неделя 48-й

Достижение уменьшения концентрации РНК ВИЧ относительно начального уровня ≥1 log10или < 400 копий / мл

72 %

79 %

Достижение РНК ВИЧ < 50 копий / мл

54 %

57 %

Среднее увеличение количества клеток CD4 ( % ) с начала

119 клеток / мм3

(3, 8 %)

156 клеток / мм3

(4, 6 %)

Фармакокинетика.

Абсорбция

Как было продемонстрировано с участием здоровых добровольцев при применении разовой дозы ралтегравира перорально после приема натощак, ралтегравир быстро всасывался, максимальная концентрация (tmax) достигалась примерно через 3 часа. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и значения варьируются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Показатель С12г увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг и увеличивается несколько меньше, чем пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. У пациентов не была установлена пропорциональность доз.

При режиме применения препарата 2 раза в день фармакокинетический стабильное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 суток после начала лечения. Значения AUC и Смах свидетельствуют об отсутствии или минимальном накоплении препарата, а значение С12Г-о незначительном накоплении препарата. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Ралтегравир можно принимать независимо от приема пищи. В базовых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проводившихся при участии ВИЧ-инфицированных пациентов, ралтегравир принимали независимо от приема пищи. Прием многократных доз ралтегравира после еды со средним содержанием жира не имел клинически значимого влияния на AUC ралтегравира, увеличение

в отношении приема натощак составляло 13%. Показатель С12гралтегравіру был выше на 66 %, а Cmax - выше на 5 % после принятия пищи со средним содержанием жира по сравнению с приемом натощак. Прием ралтегравира после употребления пищи с высоким содержанием жира повышал AUC и Cmax примерно у 2, а C12 г-у 4, 1 раза. Прием ралтегравира после употребления пищи с низким содержанием жира уменьшал AUC и Cmax на 46% и 52% соответственно; значительных изменений с12г не наблюдалось. Еда повышает вариабельность по фармакокинетическим параметрам относительно применения натощак.

В целом значительная вариабельность наблюдалась в фармакокинетике ралтегравира. ДляС12г, что наблюдалась в исследованиях BENCHMRK 1 и 2, коэффициент вариации (CV) для міжособистої вариабельности составил 212 %, а CV для внутрішньоособистої вариабельности–122 %. Причины вариабельности могут включать за различия в сопутствующем приеме пищи и прием сопутствующих лекарственных средств.

Распределение

Приблизительно 83 %ралтегравира связываются с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от

2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир проникал через плацентарный барьер в крыс, но проникал в мозг в любой заметной степени.

В двух исследованиях ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших 400 мг ралтегравира 2 раза в сутки, препарат быстро обнаруживался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n=18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 5, 8 % (диапазон от 1 % до 53, 5 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n=16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 3 % (диапазон от 1 % до 61 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения были в 3-6 раз меньше свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Биотрансформация и выведение

Воображаемый конечный период полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов с более короткой альфа-фазой полувыведения( примерно 1 час), что составляет большую часть AUC. После приема внутрь радиоактивно Меченого ралтегравира примерно 51% и 32% от общей дозы выделяется с калом и мочой соответственно. С калом выводился только ралтегравир, большее количество которого, вероятно, получается вследствие гидролиза ралтегравира глюкуронида, который секретируется в желчь, что наблюдалось в доклинических исследованиях. Два компонента, ралтегравир и ралтегравіруглюкуронід, выделяются с мочой в количестве 9 % и 23 % от дозы соответственно. Основной циркулирующей веществом был ралтегравир, что составлял около 70 % общей радиоактивности; остальные радиоактивно меченого препарата в плазме крови – ралтегравіруглюкуронід. Исследования, в которых использовали ізоформоселективні химические ингибиторы и сДНК-выраженные УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, который отвечает за образование ралтегравіруглюкуроніду. Таким образом, эти данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у человека является УДФ-ГТ1А1-опосредованная глюкуронизация.

Полиморфизм УДФ-ГТ1А1

При сравнении данных 30 взрослых лиц с генотипом *28/*28 и 27 взрослых лиц с немутантним типом генотипа средний геометрический показатель (90 % ДИ)AUC составил 1, 41 (0, 96, 2, 09), а средний геометрический показникС12г. составлял 1, 91 (1, 43, 2, 55). Не считается нужным корректировки дозы для пациентов со сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 через генетический полиморфизм.

Особые популяции

Дети

На основании сравнительного исследования лекарственных форму здоровых взрослых добровольцев жевательная таблетка имеет более высокую пероральную биодоступность, чем таблетка, покрытая пленочной оболочкой 400 мг. В этом исследовании прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира приводил в среднем к уменьшению AUC на 6%, уменьшение Cmax на 62% и увеличение С12гна 188% по сравнению с применением натощак. Прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира не имел клинически значимого влияния на

фармакокинетику ралтегравира, поэтому жевательную таблетку можно принимать независимо от приема пищи.

В таблице 4 приведены фармакокинетические параметры таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг и жевательной таблетки зависимой отмассы тела пациента.

Таблица 4. Фармакокинетические параметры ралтегравіру с исследования

IMPAACTP1066 в соответствии с дозировкой

Масса тела

Лекарственная форма

Доза

N*

Среднее геометрическое

(% CV)

AUC0-12г(кмоль*ч)

Среднее геометрическое

(% CV)

С12г(нмоль)

≥ 25 кг

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 400 мг

400 мг

2 раза в сутки

18

14, 1(121%)

233 (157%)

≥ 25 кг

Жевательная таблетка

В зависимости от массы тела

9

22, 1 (36 %)

113 (80 %)

11-25 кг

Жевательная таблетка

В зависимости от массы тела

13

18, 6 (68 %)

82(123 %)

* Количество пациентов с интенсивными фармакокинетическими результатами при конечной рекомендуемой дозе.

‡Геометрический коэффициент вариации.

При применении доз, рекомендованных для новорожденных детей в возрасте менее 4 недель), профиль фармакокинетики ралтегравіру не отличается от фармакокинетического профиля, который наблюдался у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей при введении этого препарата в одобренных дозах.

Лица пожилого возраста

Клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось на протяжении всего исследуемого возрастного диапазона (от 19до 71 лет, из них 8 человек в возрасте от 65 лет).

Пол, раса таиндекс массы тела (ИМТ)

У взрослых клинически значимого влияния пола, расы или ИМТ на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось.

Нарушение функций почек

На почечный клиренс приходится незначительная доля в элиминации неизмененного ралтегравира из организма. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами не наблюдалось. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функций печени

Ралтегравир выводится главным образом путем глюкуронизации в печени. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функций печени по сравнению со здоровыми добровольцами не обнаружили. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых и детей, масса тела которых не менее 25 кг, с ВИЧ-1 инфекцией, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу из приведенных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованияхin vitroустановлено, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не стимулирует CYP3A4, а также не ингибирует транспорт, опосредованный Р-гликопротеином. На основании этих данных не ожидается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

По данным исследованийИПvitro иИПvivo, ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронизации УДФ-ГТ1А1.

Хотя исследованияin vitro и указывали на то, что ралтегравир не является ингибитором уридиндифосфатглюкуронозил трансфераз (УДФ-ГТ) – 1А1, 2В7, но одно клиническое исследование показано, что некоторое угнетение УДФ-ГТ1А1 возможныin vivo ввиду эффекты, которые наблюдались во время глюкуронизации билирубина. Однако частота колебаний этого эффекта вряд ли приведет к клинически важному взаимодействию между лекарственными средствами.

Наблюдалась значительная меж-и внутрисубъектнавариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира. Нижеуказанная информация о взаимодействиях между препаратами основывается на геометрических средних значениях; нельзя точно предсказать эффект для каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях взаимодействия ралтегравир не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревира.

В некоторых исследованиях одновременное применение ралтегравира с дарунавиром привело к умеренному снижению концентраций дарунавира в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимым.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира

Учитывая, что ралтегравірметаболізується, главным образом, при участии УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью назначать ралтегравир одновременно с препаратами, которые являются мощными стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицином). Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Если нельзя избежать сопутствующего применения с рифампицином, то для взрослых можно рассматривать удвоение дозы ралтегравира. Нет данных, чтобы дать рекомендации по одновременному применению ралтегравира с рифампицином пациентам в возрасте до 18 лет. Влияние других мощных стимуляторов ферментов, которые метаболизируют препарат, таких как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестный. Менее мощные индукторы (например эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами ралтегравира.

Одновременное применение ралтегравира с мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (такими как атазанавир) может увеличить концентрацию ралтегравира в плазме. Менее мощные ингибиториудф-ГТ1А1 (например синдинавир, саквинавир) могут также увеличить плазменный уровень ралтегравира, но в меньшей степени, чем атазанавир. Кроме того, Тенофовир может увеличить уровень ралтегравира в плазме, однако механизм этого эффекта неизвестен (см. таблицу 5). По данным клинических исследований, большинство пациентов применяли атазанавир и / или Тенофовир, оба препарата, приводящие к увеличению плазменных уровней ралтегравира, при оптимизированных основных режимах. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, принимающих атазанавир и/или тенофовир, был обычно подобным профиля безопасности у пациентов, которые не применяли эти препараты. Поэтому необходимости в коррекции дозировки нет.

Одновременное применение ралтегравира с антацидными средствами, содержащими катионы двухвалентных металлов, может уменьшать абсорбцию ралтегравира за счет образования хелатов, что приводит к уменьшению уровня ралтегравируу плазме крови. Прием антацидов, содержащих алюминий и магний, в течение 6 часов после приема ралтегравира, значительно снижает уровень ралтегравира в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендуется. Одновременное применение

ралтегравира с антацидом, содержащим карбонат кальция, уменьшает уровень ралтегравира в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Поэтому при одновременном назначении ралтегравира с антацидами, содержащими карбонат кальция, необходимости в корректировке дозы нет.

Одновременное применение ралтегравира с другими препаратами, повышающими рнжелунка (такими как омепразол и фамотидин), может повышать скорость абсорбции ралтегравира и привести к повышению плазменного уровня ралтегравира (см. таблицу 5). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях фазы III, которые принимали ингибиторы протонного насоса или блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, были сопоставимы с профилем безопасности у тех, кто не принимал эти препараты. Поэтому нет необходимости в корректировке дозы при применении ингибиторов протонного насоса или блокаторов H2 - гистаминовых рецепторов.

Все исследования проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 5. Данные о фармакокинетические взаимодействия

Лекарственные препараты по терапевтическому назначению

Взаимодействие

(механизм, если известен)

Рекомендации по сопутствующему приему

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ингибиторы протеазы

атазанавир / ритонавир

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUC ралтегравиру ↑ 41 %

С12годралтегравіру ↑ 77 %

Смахралтегравіру ↑ 24 %

(угнетение УДФ-ГТ1А1)

Для приема препарата не нужно корректировать дозы.

типранавир / ритонавир

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUC ралтегравиру↓ 24 %

С12годралтегравіру↓ 55 %

Смахралтегравіру↓ 18 %

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

Для приема препарата не нужно корректировать дозы.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

эфавиренц

(ралтегравир 400 мг

однократная доза)

AUC ралтегравиру↓ 36 %

С12годралтегравіру↓ 21 %

Смахралтегравіру↓ 36 %

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

Для приема препарата не нужно корректировать дозы.

этравирин

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUCралтегравіру↓ 10 %

С12годралтегравіру↓ 34 %

Смахралтегравіру↓ 11 %

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

AUCетравірину ↑ 10 %

С12годетравірину ↑ 17 %

Смахетравірину ↑ 4 %

Для приема талтегравира или этравирина не нужно корректировать дозы.



Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

тенофовир

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUC ралтегравиру ↑ 49 %

С12годралтегравіру ↑ 3 %

Смахралтегравіру ↑ 64 %

(механизм взаимодействия неизвестен)

AUC тенофовиру ↓ 10 %

С12годтенофовіру ↓ 13 %

Смахтенофовіру ↓ 23 %

Для прийомуралтегравіру или тенофовірудизопроксилуфумарату не нужно корректировать дозы.

Ингибиторы хемокіновогорецептораCCR5

маравирок

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUC ралтегравиру↓ 37 %

С12годралтегравіру↓ 28 %

Смахралтегравіру↓ 33 %

(механизм взаимодействия неизвестен)

AUC маравироку ↓ 14 %

С12годмаравіроку ↓ 10 %

Смахмаравіроку ↓ 21 %

Для приема талтегравира или маравирока не нужно корректировать дозы.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА C

Ингибиторы протеазы NS3 / 4A

боцепревир

(ралтегравир 400 мг

однократная доза)

AUC ралтегравиру↑ 4 %

С12годралтегравіру↓ 25 %

Смахралтегравіру↑ 11 %

(механизм взаимодействия неизвестен)

Для приема талтегравира или боцепревира не нужно корректировать дозы.

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антимикобактериальные препараты

рифампицин

(ралтегравир 400 мг

однократная доза)

AUC ралтегравиру↓ 40 %

С12годралтегравіру↓ 61 %

Смахралтегравіру↓ 38 %

(стимуляция УДФ-ГТ1А1)

Рифампицин снижает плазменную концентрацию ралтегравира. Если нельзя избежать сопутствующего применения с рифампицином, то можно рассматривать удвоение дозы ралтегравира.



СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

мидазолам

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUC мидазолама↓ 8 %

Смахмідазоламу↑ 3 %

Для прийомуралтегравіру или мидазолама не нужно корректировать дозы.

Эти результаты указывают на то, что ралтегравир не является ни стимулятором, ни ингибитором CYP3A4, и не предполагается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4.

средств, являющихся субстратами CYP3A4.


Антацидные препараты (содержащие катионы металлов)

антациды, содержащие алюминия/ магния гидроксид

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUC ралтегравиру ↓ 49 %

С12годралтегравіру ↓ 63 %

Смахралтегравіру ↓ 44 %

2 часа перед применением ралтегравира

AUCралтегравіру↓ 51%

С12годралтегравіру ↓ 56 %

Смахралтегравіру ↓ 51 %

2 часа после применения ралтегравира

AUC ралтегравиру ↓ 30 %

С12годралтегравіру ↓ 57 %

Смахралтегравіру ↓ 24 %

(хелация катионов металла)

6 часов перед применением ралтегравира

AUCралтегравіру↓ 13%

С12годралтегравіру ↓ 50 %

Смахралтегравіру ↓ 10 %

6 часов после применения ралтегравира

AUC ралтегравиру ↓ 11 %

С12годралтегравіру ↓ 49 %

Смахралтегравіру ↓ 10 %

(хелация катионов металла)

Антациды, содержащие алюминия / магния гидроксид, снижают уровень ралтегравира в плазме крови. Не рекомендовано одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий и / или магний.

антациды, содержащие кальция карбонат

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUC ралтегравиру ↓ 55 %

С12годралтегравіру ↓ 32 %

Смахралтегравіру ↓ 52 %

(хелация катионов металла)

Для приема препарата не нужно корректировать дозы.


Блокаторы Н2-рецепторов и ингибиторы ПРОТОННОГО НАСОСА

омепразол

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUC ралтегравиру↑ 37 %

С12годралтегравіру↑ 24 %

Смахралтегравіру↑ 51 %

(повышает растворимость)

Для приема препарата не нужно корректировать дозы.

фамотидин

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUC ралтегравиру↑ 44 %

С12годралтегравіру↑ 6 %

Смахралтегравіру↑ 60 %

(повышает растворимость)

Для приема препарата не нужно корректировать дозы.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

этинилэстрадиол

норелгестромин

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUC этинилэстрадиола ↓ 2 %

Смахетинілестрадіолу ↑ 6 %

AUC норелгестромина ↑ 14 %

Смахнорелгестроміну ↑ 29 %

Для приема таблеток или гормональных контрацептивов (на основе эстрогена и/или прогестерона) не нужно корректировать дозы.

ОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ

метадон

(ралтегравир 400 мг

2 раза в день)

AUC метадона↔

Смахметадону ↔

Для прийомуралтегравіру или метадона не нужно корректировать дозы.

Особенности применения.

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-заболевание и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь. Хотя эффективная супрессия вируса при антиретровирусной терапии существенно понижает риск передачи инфекции при половом контакте, наличие остаточного риска исключить нельзя. Во время лечения ралтегравиром следует продолжать соблюдать соответствующие национальные меры безопасности для предупреждения передачи вируса.

В общем, наблюдалась значительная меж-и внутрисубъектная вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Поэтому, когда возможно, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами, чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развития резистентности.

Относительно пациентов, которым ранее не проводилось лечение, есть ограниченные данные клинических исследований о применении ралтегравира в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (емтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальную направленность мышления и поведения, в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Следует принимать меры предосторожности при лечении пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения ралтегравира пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не установлены. Поэтому ралтегравир следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, большая частота случаев побочных явлений со стороны печени во время комбинированной

антиретровирусной терапии; за их состоянием следует наблюдать согласно стандартной практике. Если у таких пациентов есть признаки ухудшения течения заболевания печени, то нужно принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата.

Састосування ралтегравіру пациентам, инфицированным одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженная иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекрозу у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует посоветовать обращаться к врачу, если возникает ломота или боль в суставах, скованность суставов или осложнения движений.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунной недостаточности во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что приводит к серьезным клиническим состояниям или к ухудшению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами могут быть: цитомегаловірусний ретинит, общие или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystis jiroveci (предыдущее названиеPneumocystis carnii). Необходимо оценивать все симптомы воспалительных реакций, если необходимо, назначать лечение.

Также сообщалось, что аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) возникали в ситуациях восстановления иммунитета, однако время до начала развития является различным, и эти явления могут иметь место через много месяцев после начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антациды. Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, не рекомендуется(см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифампицин. Следует с осторожностью назначать ралтегравир одновременно с эффективными индукторами уродин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицином). Рифампицин снижает уровни ралтегравира в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Если у взрослых пациентов одновременного применения с рифампицином невозможно избежать, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы ралтегравира в 2 раза (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных, чтобы предоставить рекомендации по одновременному применению ралтегравира и рифампицина пациентам в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе и пациентам с факторами риска, такими как применение лекарственных средств, которые могут вызывать вышеуказанные состояния.

Тяжелые кожные и аллергические реакции. Тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших ралтегравир одновременно с другими препаратами, связанными с такими реакциями. К ним относятся случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы также реакции повышенной чувствительности, которые характеризовались сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение ралтегравіру и других препаратов, которые могут вызвать такие реакции, при появлении симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций (в том числе сильной сыпи или сыпи, сопровождающейся лихорадкой, общего недомогания, усталости, боли в мышцах или суставах, волдырей, поражения ротовой полости, конъюнктивиту, отеке лица, гепатита, эозинофилии,

ангионевротического отека). Необходимо контролировать клинический статус, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения ралтегравиром или другими подозреваемыми препаратами после появления сильной сыпи может привести к опасной для жизни реакции.

Сыпь. Сыпь наблюдается чаще при лечении пациентов, получающих схемы лечения, содержащие ралтегравир плюс дарунавир, по сравнению с пациентами, получавшими ралтегравир без дарунавира или дарунавир безралтегравира(см. раздел «Побочные реакции»).

Лактоза. Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или недостаточным всасыванием глюкозы-галактозы нельзя применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Умеренное количество данных, полученных для беременных женщин (от 300 до 1000 результатов беременности), указывает на отсутствие нарушений развития или признаков токсичности у плода или новорожденного ребенка, которые были бы связаны с применением ралтегравира в дозе 400 мг дважды в сутки. В экспериментах на животных для оценки влияния на репродуктивную функцию у крыс и кроликов не наблюдались признаки неблагоприятного влияния на развитие животных при пероральном применении ралтегравіру во время органогенеза в дозах, которые вызывали системное влияние, что примерно в 4 раза превышающей системное воздействие у человека при применении максимальной рекомен6дованої дозы 1200 мг (см. раздел 5. 3). поэтому в случае необходимости можно рассмотреть возможность применения ралтегравира во время беременности в дозе 400 мг дважды в сутки. имеющиеся данные, полученные в после маркетинговый период, позволяют предположить, что профиль переносимости и безопасности ралтегравира в дозе 400 мг дважды в сутки у беременных женщин согласуется с профилем переносимости и безопасности в других группах пациентов.

Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности.

Для наблюдения влияния ралтегравира на мать и плод был создан реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности (APR). Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом реестре.

На основании проспективных сообщений, внесенных в реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности (APR), в которых описывается более 500 случаев применения ралтегравіру во время беременности, которая завершилась рождением живых детей (в том числе более 250 случаев применения этого препарата во время первого триместра беременности), не отмечалась разница между общим риском появления врожденных дефектов при применении ралтегравіру по сравнению с частотой врожденных дефектов 2, 7% в контрольной группе женщин в США, включенных в программы анализа врожденных пороков в г. Атланта (MACDP).

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли ралтегравир в грудное молоко. Однако известно, что ралтегравир проникает в молоко крыс. У животных при введении самцы дозы 600 мг/кг/день средняя концентрация активного вещества в молоке примерно в 3 раза превышает концентрацию в плазме матери.

Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения ралтегравиром. Согласно общему правилу, не рекомендовано кормить грудью ВИЧ-инфицированным матерям с целью предупреждения постнатальной передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов возникало головокружение во время применения режима лечения, включающего в себя дегравир. Головокружение может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Для перорального применения. Лечение ралтегравиром должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии при ВИЧ-инфекции. Ралтегравир следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Жевать, измельчать или делить таблетки на части не рекомендовано. Ралтегравірприймаютьнезалежно от приема еды.

Доза ралтегравира составляет 1 таблетку 400 мг 2 раза в день для лечения таких групп пациентов с ВИЧ-1 инфекцией:

  • взрослые;

* дети с массой тела не менее 25 кг.

Если ребенок не может проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, возможно применение другой лекарственной формы-таблеток жевательных-в соответствующей дозировке.

Артегріс® также представлен в лекарственной форме таблетки жевательные.

Для получения дополнительной информации по дозировке обращаться к Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Артегріс®, таблетки жевательные.

Максимальная доза жевательных таблеток составляет 300 мг дважды в день. Поскольку различные лекарственные формы препарата Артегріс® имеют различные фармакокинетические профили, нельзя заменять таблетки жевательные на таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг.

Таблетки жевательные не изучались при лечении ВИЧ-инфекции у подростков (12-18 лет) и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченная информация о применении ралтегравира пациентам пожилого возраста. Поэтому этой популяции ралтегравир следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в корректировке дозы.

Нарушение функции печени

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функций печени нет необходимости в корректировке дозы. Безопасность и эффективность применения ралтегравира пациентам с тяжелыми нарушениями функций печени не установлены. Поэтому следует с осторожностью применять таким пациентам.

Дети.

Ралтегравир применяют детям с массой тела не менее 25 кг.

Безопасность и эффективность применения ралтегравира по 400 мг для детей с массой тела менее 25 кг не установлена.

Передозировка.

Нет специальной информации относительно лечения при передозировке ралтегравиром.

В случае передозировки рекомендованы стандартные поддерживающие мероприятия, например удаления препарата, что не впитался из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение, при необходимости, поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического применения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа для вывода ралтегравира нет.

Побочные реакции.

Профиль безопасности ралтегравіру основывается на объединенных данных по безопасности, полученных в ходе двух клинических исследований фазы III с участием взрослых пациентов, ранее получавших лечение, и одного клинического исследования фазы III с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечения. В ходе лечения чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль и тошнота, возникавшие с частотой 5% и более. Серьезная побочная реакция, о которой сообщалось чаще всего, – синдром восстановления иммунитета.

В ходе двух рандомизированных клинических исследований с участием пациентов, которые ранее получали лечение, дозу ралтегравіру 400 мг 2 раза в день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией (ОФО) применяли 462 пациентам сравнению с 237 пациентами, которые принимали плацебо в комбинации с ОФО. Во время двойного слепого лечения общий период дальнейшего наблюдения составлял 708 пациенто-лет в группе применения ралтегравира (400 мг 2 раза в день) и 244 пациенто-лет в группе применения плацебо.

В многоцентровом, рандомизированном двойном слепом активно контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов, которые ранее не лечились 281 пациенту применяли дозу 400 мг ралтегравіру два раза в сутки в комбинации с фиксированной дозой емтрицитабіну 200 мг плюс 245 мг тенофовіру сравнению с 282 пациентами, которым применяли 600 мг эфавиренца (EFV) на ночь в комбинации с емтрицитабіном плюс тенофовир. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения в группе, получавшей 400мг Артегрісу 2 раза в сутки, составил 1104 пацієнто-лет и 1036 пацієнто-лет в группе, получавшей 600 мг эфавиренца на ночь.

В сводном анализе данных пациентов, ранее не получавших лечения, показатели прекращения терапии из-за побочных реакціїстановили 3, 9 % у пациентов, получавших ралтегравир плюс ОФО и 4, 6 % у пациентов, получавших плацебо+ ОФО.

У пациентов, которые ранее не получали лечения, показатель прекращения терапии из-за побочных реакции составил 5 % у пациентов, получавших ралтегравир + емтрицитабін (+) тенофовир, и 10 % у пациентов, получавших эфавиренц + емтрицитабін (+) тенофовир.

Побочные реакции были признаны исследователями связанными с ралтегравіром (монотерапия или в комбинации с ОФО), так же, как и побочные реакции, о которых сообщалось при постамаркетинговому наблюдении, приведены ниже по системе орган-класс. Частота их возникновения определена как: часто-от ≥1/100 до < 1/10, нечасто – от ≥1/1 000 до < 1/100, неизвестно –не могут быть определены в соответствии с полученными данными.

Таблица 6. Побочные реакции (ПР).

Системы органов

Частота возникновения

Побочные реакции применения

(монотерапия или в комбинации с ОФТ)

Инфекции и инвазии

нечасто

генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфатического узла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхнего отдела дыхательных путей

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

нечасто

папилломы кожи

Со стороны кровяной и лимфатической систем

нечасто

анемия, анемия, связанная с дефицитом железа, боль в лимфатических узлах, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения

Со стороны иммунной системы

нечасто

синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату, повышенная чувствительность

Со стороны метаболизма и пищеварения

часто

снижение аппетита

нечасто

кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, усиление аппетита, полидипсия, расстройство обмена жиров в организме

Со стороны психики

Часто

необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, необычное поведение, депрессия

нечасто

умственные расстройства, суицидальные попытки, чувство страха, спутанность сознания, депрессивное настроение, глубокая депрессия, інтрасомнічний расстройство, смена настроения, приступ паники, расстройства сна, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже существующей психической болезнью в анамнезе)



Со стороны нервной системы

часто

нечасто

головокружение, головная боль, психомоторная гиперактивность

амнезия, синдром туннеля запястья, расстройство когнитивной функции, нарушение внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргический состояние, нарушение памяти, мигрень, периферическая невропатия, парестезия, сонливость, головная боль напряжения, тремор, плохое качество сна

Со стороны органов зрения

нечасто

нарушение зрения

Со стороны органов слуха и лабиринта

часто

нечасто

вертиго

звон в ушах

Со стороны сердечной системы

нечасто

учащенное сердцебиение, синусовая брадикардия, желудочковые экстрасистолы

Со стороны сосудистой системы

нечасто

приливы, гипертензия

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

нечасто

дисфония, носовые кровотечения, заложенность носа

Со стороны пищеварительной системы

часто

вздутие живота, абдоминальная боль, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия

нечасто

гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхней части живота, болезненность в животе, ощущение дискомфорта в аноректальной области кишечника, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроезофагеальнарефлюксна болезнь, гингивит, глоссит, одинофагія, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровоизлияния

Со стороны печени и желчевыводящих путей

нечасто

гепатит, гепатичнийстеатоз, гепатит алкогольный, печеночная недостаточность


Со стороны кожи и подкожной клетчатки

часто

сыпь

нечасто

акне, алопеция, акнеподібний дерматит, сухость кожи, эритема, кахексия лица, гипергидроз, липоатрофия, липодистрофия приобретенная, ліпогіпертрофія, потоотделение ночью, пруриго, зуд, генерализованный зуд, сыпь макулярный, сыпь макуло-папулярний, зудящая сыпь, поражения кожи, крапивница, ксеродерма, синдром Стивенса-Джонсона, медикаментозный висипз эозинофилией и системными симптомами

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани

нечасто

артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, боль в мышцах и костях, миалгия, боль в шее, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз

Со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто

почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почек, нарушение функций почек, тубулоинтерстициальный нефрит

Со стороны половой системы и молочных желез

нечасто

эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы

Общие нарушения

часто

астения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела

нечасто

дискомфорт в грудине, озноб, отек лица, увеличение жировой ткани, ощущение нервозности, недомогание, опухоль под нижней челюстью, периферический отек, боль


Данные, полученные из исследований

часто

повышенный уровень аланинаминотрансферазы, атипичная количество лимфоцитов, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень триглицеридов в крови, повышенный уровень липазы, повышенный уровень панкреатической амилазы в крови

нечасто

пониженный уровень абсолютного количества нейтрофилов, повышение алкалінфосфатази, снижение уровня альбумина в крови, повышенный уровень амилазы в крови, повышенный уровень билирубина в крови, повышенный уровень холестерина в крови, повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенный уровень азота мочевины в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы, повышенный уровень глюкозы в крови в состоянии натощак, наличие глюкозы в моче, повышенный уровень липопротеинов высокой плотности, повышенный уровень международного нормализованного соотношения, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности, снижено количество тромбоцитов, наличие эритроцитов в моче, увеличение объема талии, увеличение массы тела, пониженное количество лейкоцитов

Ранения, отравления и осложнения, связанные с проведением процедур

нечасто

случайная передозировка

Отдельные побочные реакции

Рак наблюдался как у пациентов с опытом лечения, так и у пациентов без опыта лечения, получавших препарат вместе с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических раковых заболеваний были такими, что ожидались в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был сходным в группах применения ралтегравира и в группах применения препаратов сравнения.

Увеличение уровня креатинкиназы II-IV степени наблюдалось у пациентов, принимающих ралтегравир. Сообщалось о миопатии и рабдомиолиз. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с миопатией или рабдоміолізом в анамнезе или тем, кто имеет какие-либо факторы риска, включая применение других препаратов, приводящих к возникновению таких состояний (см. раздел «Особенности применения»).

Описаны случаи развития остеонекрозу, в частности в осібіз общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления этой побочной реакции неизвестна (см. раздел «особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно патогенные микроорганизмы. Также сообщали об аутоиммунных расстройствах(например, болезни Грейвса); эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «особенности применения»).

Наблюдались серьезные проявления таких рекций: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка.

В клинических исследованиях с участием пациентов, которые ранее лечились, сыпь, независимо от причины, появлялась чаще у пациентов, получавших ралтегравир + дарунавир по сравнению с пациентами, получавшими ралтегравир без дарунавира или дарунавир без ралтегравира. Частота появления сыпи, признанного таким исследователем, который был вызван лечением, была одинаковой в обеих группах. Скорректированные по экспозиции проценты появления сыпи (все причины) составляли соответственно 10, 9, 4, 2 и 3, 8 на 100 пациенто-лет; а для связанного с приемом препарата сыпи – соответственно 2, 4, 1, 1 и 2, 3 на 100 пациенто-лет. В клинических исследованиях интенсивность такого сыпи была от слабо выраженной до умеренной и не приводила к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и / или гепатита С

В исследованиях фазы ІІІбуло разрешено включение ранее леченных(N=114/699 или 16 %; ВГВ=6 %, ВГС=9 %, ВГВ+ВГС=1 %)и у пациентов ранее не леченных (N = 34/563 или 6 %; ВГВ=4 %, ВГС=2 %, ВГВ+ВГС=0, 2 %) с одновременным хроническим (но не острым) активным гепатитом В и/или гепатитом С, при условии, что показатели функциональной пробы печени на этапе включения не превышали верхнюю границу нормы более, чем в 5 раз. В целом профиль безопасности ралтегравира был подобным у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В и/или гепатита С и у пациентов с сопутствующим гепатитом В и/или с, хотя отклонения от нормы АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе пациентов с сопутствующим гепатитомВ и / или гепатитом С в обеих группах лечения. На 96-й неделе, ранее леченных отклонение лабораторных показателей II степени или выше, относительно АСТ, АЛТ или общего билирубина, отмечались соответственно у 29 %, 34% и 13% пациентов, сопутствующей инфекцией, которые лечились ралтегравиром, по сравнению с 11 %, 10% и 9% всех других пациентов, которые лечились ралтегравиром. В течение 240 недель применения препарата у пациентов ранее не леченных отклонение лабораторных показателей II степени или выше относительно АСТ, АЛТ или общего билирубина, отмечались соответственно у 22 %, 44% и17 % пациентов, которые имели сопутствующую инфекцию и лечились ралтегравиром, по сравнению с 13 %, 13% и 5% всех других пациентов, которые лечились ралтегравиром.

Нижеприведенные побочные реакции были определены в течение постмаркетингового наблюдения, но не сообщенные как такие, что имеют отношение к приему препарата, в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях фазы III (протоколы 018, 019 и 021): тромбоцитопения, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже существующей психической болезнью в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, сыпь с эозинофилией и системными симптомами, связанный с приемом лекарств (DRESS), рабдомиолиз.

Дети

Ралтегравир исследовали с участием 126 ВИЧ-1 инфицированных с опытом лечения антиретровирусными препаратами детей и подростков в возрасте 2 – 18 лет в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACTP1066. Со 126 96 пациентов получали рекомендованную дозу ралтегравіру. У 96 детей и подростков частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, что наблюдались у взрослых.

У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность III степени, патологическое поведение и бессонница; у одного пациента наблюдался связанный с применением препарата аллергическая сыпь ІІ степени. У одного пациента наблюдались связанные с лечением отклонения лабораторных показателей – АСТ IV степени и АЛТ III степени, которые были признаны серьезными.

Младенцы и дети в возрасте от 4 недель до 2 лет.

Ралтегравир также исследовали у 26 ВИЧ-1 инфицированных младенцев и детей в возрасте от 4 недель до 2 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACTP1066. В этих 26 младенцев и детей частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, что наблюдались у взрослых. У одного пациента наблюдался связанный с применением препарата аллергическая сыпь III степени, что в итоге привел к досрочному прерыванию терапии.

Срок годности. 2 года(с даты приготовления препарата в формеinbulk).

Не применять после завершения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 60 таблеток, покрытых пленочной оболочкой во флаконе из полиэтилена высокой плотности, запаянном защитной мембраной и закрытой пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией для медицинского применения вкладывают в картонную коробку.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО "Люмьер ФАРМА", Украина (производство по продукцииin bulk производителя: Мерк Шарп и Доум Б. В. , Нидерланды).

Местоположениепроизводителя и его адрес местапроизводстводеятельности.

Украина, 04073, г. Киев, пр-т Степана Бандеры, д. 13.