Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Алзепил

(ALZEPILÒ)

Состав:

действующее вещество: донепезил;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит донепезила гидрохлорида 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, без или почти без запаха, с гравировкой с одной стороны стилизованной буквы Е, а под ней номер 381;

таблетки, покрытые оболочкой, по 10 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, без или почти без запаха, с гравировкой с одной стороны стилизованной буквы Е, а под ней номер 382.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, которые применяются при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код АТХ N06D A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, являющейся основным типом холинэстеразы в головном мозге. Ингибируя холинэстеразу в головном мозге, донепезил блокирует распад ацетилхолина, осуществляющего передачу нервного возбуждения в центральную нервную систему. Донепезил ингибирует ацетилхолинэстеразу более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся в структурах, размещенных в основном вне центральной нервной системы.

После однократного приема донепезилу в дозах 5 мг или 10 мг степень угнетения активности ацетилхолинэстеразы оценивается в мембранах эритроцитов и составляет 63, 6 % и 77, 3 % соответственно.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием донепезила коррелирует с изменениями шкалы ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера).

Фармакокинетика.

Максимальная концентрация (Смах) в плазме крови достигается примерно через 3-4 часа после приема препарата. Концентрации в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) повышаются пропорционально дозе. Период полувыведения составляет около 70 часов, поэтому повторное применение препарата 1 раз в сутки постепенно приводит к равновесному состоянию, что достигается в течение 3 недель от начала терапии.
В равновесном состоянии концентрация донепезила гидрохлорида в плазме крови и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно изменяются в течение дня. Пища не влияет на всасывание донепезила гидрохлорида.

Донепезил связывается с белками плазмы крови примерно на 95%. Распределение донепезила в различных тканях изучено недостаточно. Теоретически донепезил и его метаболиты могут сохраняться в организме до 10 суток.

Метаболизм / выведение. Донепезилу гидрохлорид выводится с мочой в неизмененном виде и подвергается биотрансформации системой цитохром Р450 с образованием многочисленных метаболитов; некоторые из них не установлены.

После однократного введения 5 мг донепезила гидрохлорида, Меченого 14С, доля неизмененного донепезила гидрохлорида в плазме крови составляет 30 % введенной дозы,
6-о-десметилдонепезила-11% (единственный метаболит, имеющий схожую активность с донепезила гидрохлоридом), донепезил-цис-N-оксида – 9%, 5-O-десметилдонепезила – 7% и глюкуронового конъюгата 5-о-десметилдонепезила – 3%. Примерно 57 % введенной радиоактивной дозы выявлено в моче (17 % в виде неизмененного донепезилу) и 14, 5 % – в кале; это свидетельствует о том, что первичными путями выведения препарата являются биотрансформация и экскреция с мочой. Сведений о возможности энтеронирковой рециркуляции донепезила гидрохлорида и / или какого-либо его метаболита нет. Снижение концентрации донепезила гидрохлорида в плазме крови происходит с периодом полувыведения примерно 70 часов. Средние уровни донепезила в плазме крови больных соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев. Нарушение функции печени легкой и средней степени, а также нарушение функции почек не влияют существенно на клиренс донепезила.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение болезни Альцгеймера с легкой или средней степенью тяжести.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к донепезилу гидрохлорида, производных пиперидина или к любым вспомогательным веществам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Донепезилу гидрохлорид и/или его метаболиты не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у людей. Метаболизм донепезила гидрохлорида не претерпевает изменений при одновременном применении дигоксина или циметидина. Исследованиеin vitro показали, что метаболизм донепезила осуществляется при участии изофермента 3а4 цитохрома Р450 и в меньшей степени – 2D6. Исследование лекарственного взаимодействияin vitroпоказали, что кетоконазол и хинидин (ингибиторы CYP3A4 и 2D6 соответственно) ингибируют метаболизм донепезила. Таким образом, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезилу. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию донепезила примерно на 30 %. Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь, могут уменьшать концентрацию донепезилу. Поскольку величина ингибирующего или индуцирующего эффекта неизвестна, такие комбинации лекарственных средств нужно применять с осторожностью. Донепезилу гидрохлорида присущ потенциал лекарственного взаимодействия с препаратами, оказывающими антихолинергическое действие. Также существует возможность взаимного усиления действия при одновременном применении с донепезилом таких лекарственных средств, как сукцинилхолин, другие нервно-мышечные блокаторы, холинергические агонисты или бета-блокаторы, способные влиять на сердечную проводимость.

При одновременном применении с донепезилом других холиномиметиков и четвертичных антихолинергических препаратов, таких как гликопиролат, были описаны случаи атипичных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Особенности применения.

Лечение следует начинать и продолжать под контролем врача, который имеет опыт диагностики болезни Альцгеймера и лечения таких пациентов. Заболевание необходимо диагностировать в соответствии с общепринятыми рекомендациями (например, DSM, IV, ICD 10 – Международная классификация болезней, 10-й выпуск). Терапию донепезилом можно начинать только в том случае, если есть человек, который ухаживает за больным и будет постоянно контролировать прием таблеток пациентом. Поддерживающую терапию необходимо продолжать, пока у пациента сохраняется терапевтический эффект. В связи с этим следует регулярно оценивать клинический эффект донепезила. Если терапевтический эффект не наблюдается, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата. Индивидуальный ответ на донепезил предсказать невозможно. Эффективность донепезила у больных тяжелой деменцией Альцгеймера, с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти (например, возрастное снижение когнитивной функции) не изучались.

Анестезия

Как ингибитор холинэстеразы Алзепил способен усилить сукцинилхолиновую миорелаксацию во время наркоза.

Сердечно-сосудистые нарушения

Благодаря фармакологическому действию ингибиторы холинэстеразы могут проявлять ваготонические эффекты на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Возможность подобных нарушений имеет особое значение у больных с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости сердца (например, при синоатриальной или атриовентрикулярной блокаде).

Сообщалось о головокружениях и судорожных припадках. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность появления сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме.

Желудочно-кишечные нарушения

Необходимо внимательно наблюдать за больными, у которых есть риск развития язвы, например, за пациентами с язвенной болезнью в анамнезе или больными, которые получают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако в клинических исследованиях донепезила по сравнению с плацебо не было выявлено увеличения частоты образования пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.

Заболевания органов мочеполовой системы

Холиномиметики могут вызвать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, хотя этот эффект не встречался в клинических исследованиях донепезила.

Неврологические состояния

Полагают, что холиномиметики в некоторой степени могут вызывать генерализованные судороги. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера. Холиномиметики могут усугубить или вызвать экстрапирамидные симптомы.

Нарушение функции легких

Ингибиторы холинэстеразы следует назначать с осторожностью больным с астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Следует избегать одновременного применения Алзепила с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Тяжелая печеночная недостаточность

Данные относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Летальность в клинических исследованиях с сосудистой деменцией

С участием пациентов, которые отвечают критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции, было проведено 3 клинических исследования продолжительностью 6 месяцев. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных исходов составила 2/198 (1 %) при применении донепезилу гидрохлорида в дозе 5 мг, 5/206 (2, 4 %) при применении донепезилу гидрохлорида в дозе 10 мг и 7/199 (3, 5 %) при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных исходов составила 4/208 (1, 9 %) при применении донепезилу гидрохлорида в дозе 5 мг, 3/215 (1, 4 %) при применении донепезилу гидрохлорида в дозе 10 мг и 1/193 (0, 5 %) при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных исходов составила 11/648 (1, 7%) при применении донепезилу гидрохлорида в дозе 5 мг и 0/326 (0 %) при применении плацебо. Во всех трех исследованиях при сосудистой деменции частота летальных случаев в объединенной группе применения донепезилу гидрохлорида (1, 7 %) в количественном отношении была выше, чем в группе применения плацебо (1, 1 %), однако эта разница не была статистически достоверной. Большинство летальных случаев у пациентов, которые принимали или донепезилу гидрохлорид, или плацебо, была вызвана различными сосудистыми причинами, которых можно ожидать у людей пожилого возраста с существующим сосудистым заболеванием. При анализе всех серьезных нелетальных и летальных сосудистых явлений не отмечалась разница в частоте этих явлений между группами применения донепезилу гидрохлорида и плацебо.

Во всех исследованиях при болезни Альцгеймера (n = 4146), а также при объединении этих исследований при болезни Альцгеймера с другими исследованиями при деменции, включая исследование при сосудистой деменции (в целом n = 6888) частота летальных исходов в группах применения плацебо в количественном отношении превышала частоту в группах применения донепезилу гидрохлорида.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС – потенциально опасное для жизни состояние, что характеризуется гипертермией, мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровней сывороточной креатинфосфокиназы, который, как сообщалось, возникает очень редко в связи с применением донепезилу, особенно у пациентов, которые параллельно получают нейролептики. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развились признаки и симптомы, которые указывают на ЗНС или состояния с непонятной высокой температурой без дополнительных клинических проявление ЗНС, лечение должно быть прекращено.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Достоверные данные по применению донепезила беременным женщинам отсутствуют.

Донепезил не следует применять в период беременности.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли донепезила гидрохлорид в грудное молоко у человека; исследования у женщин, кормящих грудью, не проводили. Следовательно, женщинам, применяющим донепезил, следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Донепезил оказывает минимальное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Деменция альцгеймеровского типа может вызывать ухудшение способности управлять автотранспортом или работать с механизмами. Кроме того, донепезил может вызывать повышенную утомляемость, головокружение и судороги мышц, в основном в начале лечения или при увеличении дозы. Способность пациентов, принимающих донепезил, управлять автотранспортом или сложными механизмами должна оцениваться врачом в установленном порядке.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста.

Лечение начинать с дозы 5 мг/сут (прием 1 раз в сутки). Алзепил нужно принимать внутрь вечером, непосредственно перед сном. Дозы 5 мг / сут следует соблюдать в течение как минимум одного месяца, чтобы обеспечить как можно более ранний клинический ответ на лечение по результатам оценки и достичь равновесной концентрации донепезила гидрохлорида. После клинической оценки лечения препаратом в дозе 5 мг / сут в течение 1 месяца дозу донепезила можно увеличить до 10 мг/сут (прием 1 раз в сутки).

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг/сут в клинических исследованиях не изучали.

Лечение следует начинать и продолжать под контролем врача, который имеет опыт диагностики деменции альцгеймеровского типа и лечения таких пациентов. Заболевание необходимо диагностировать в соответствии с общепринятыми рекомендациями (например,
DSM IV или ICD 10 – Международная классификация болезней, 10-й выпуск).

Терапию донепезилом можно начинать только в том случае, когда есть лицо, которое ухаживает за больным и будет постоянно контролировать прием таблеток пациентом.

Поддерживающее лечение можно продолжать, пока пациент получает терапевтическую пользу. Таким образом, клиническую пользу донепезила следует регулярно оценивать. Если доказательств терапевтического эффекта больше не наблюдается, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата. Индивидуальный ответ на донепезил прогнозировать невозможно.

При отмене лечения наблюдается постепенное уменьшение благоприятного эффекта донепезилу.

Нарушение функции почек и печени

Для пациентов с нарушенной функцией почек можно придерживаться той же схемы дозирования, поскольку клиренс донепезила гидрохлорида не претерпевает изменений при этом состоянии.

Из-за возможного роста экспозиции при легкой или умеренной печеночной недостаточности увеличение дозы следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Данные относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Дети. Алзепил не рекомендуется применять детям до 18 лет, поскольку безопасность применения препарата детям не изучали.

Передозировка.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холінергічного кризис характеризуется сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенной потливостью, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Возможна нарастающая мышечная слабость, что может привести к летательному исходу в случае поражения дыхательных мышц.

Как и при любой передозировке, следует применить общие поддерживающие меры. Как антидот при передозировке донепезилу можно использовать третичные антихолинергические средства, такие как атропин. Рекомендуется внутривенное введение атропина сульфата с титрованием до достижения эффекта: начальная доза-от 1 до2 мг внутривенно с последующей дозировкой в зависимости от клинического ответа. Сообщалось об атипичных реакциях со стороны артериального давления и частоты сердечных сокращений при применении других холиномиметиков одновременно с четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиролат. Неизвестно, могут ли донепезила гидрохлорид и / или его метаболиты выводиться с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, мышечные спазмы, повышенная утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

У лиц с индивидуальной непереносимостью любого компонента препарата возможны реакции гиперчувствительности.

Побочные реакции, зарегистрированные с частотой, которая превышала уровень единичных случаев, указаны ниже по системам органов и по частоте. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекции и инвазии		Простуда
Метаболические и алиментарные расстройства		Анорексия
Со стороны психики		Галлюцинации, возбуждение, агрессивное поведение, ночные кошмары
Со стороны нервной системы		Синкопе*, головокружение, бессонница	Эпилептические припадки, судороги*	Экстрапира-медные симптомы	Злокачественный нейролептич-ный синдром
Со стороны сердечно-сосудистой системы			Брадикардия	Синоатриальная блокада, атриовентри-кулярная блокада
Со стороны ЖКТ	Тошнота, диарея	Рвота, диспепсия, дискомфорт в животе	Желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск образования возрастает при совместном приеме с нестероидными противовоспалительными- ными препаратами)
Со стороны печени и желчевывод-ных путей				Печеночная дисфункция, в том числе гепатит***
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Высыпания, зуд

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Мышечные судороги		Рабдомиолиз****
Со стороны почек и мочевывод-ных путей		Недержание мочи
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата	Головная боль	Повышенная утомляемость, боль
Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования			Небольшое повышение сывороточной концентрации мышечной креатинин-фосфокиназы
Травмы, отравления и процедурные осложнения		Травматизм

*При обследовании пациентов по поводу синкопе или судом следует рассмотреть возможность сердечной блокады или длительных синусных пауз (см. раздел «Особенности применения»).

** Сообщения о галлюцинациях, возбуждении и агрессивном поведении, которые проходили после уменьшения дозы или отмены препарата.

***В случаях печеночной дисфункции, которая не объясняется очевидными причинами, следует рассмотреть возможность прекращения лечения донепезилом.

****О рабдомиолиз сообщали независимо от злокачественного нейролептического синдрома и тесной временной связи с началом лечения донепезилом и повышением дозы.

Срок годности. 5лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере; по 2 или 4блістериу картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЗАТФармацевтичний завод ЭГИС.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1165, м. Будапешт, вул. Бекеньфелді, 118-120, Венгрия.