Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Aлокси®

(Aloxi®)

Состав:

действующее вещество: палоносетрона гидрохлорид;

5 мл раствора содержат палоносетрона гидрохлорида 250 мкг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); динатрия эдетат; натрия цитрат; кислота лимонная, моногидрат; натрия гидроксид; хлористоводородная кислота, разведенная; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, почти бесцветный раствор, без признаков загрязнения.

Фармакотерапевтическая группа.

Антиэметики и средства против тошноты. Антагонисты серотониновых рецепторов (5-НТ3).

Код АТХ A04A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Алокси® - селективный высокоафинный антагонист5-НТ3-рецепторов. Механизм действия связан с подавлением рвотного рефлекса путем блокады серотониновых 5-НТ3-рецепторов на уровне нейронов центральной нервной системы.

Фармакокинетика

Абсорбция

Среднее значение периода полувыведения после внутривенного применения составляет около 40 часов. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-¥) в целом является дозопропорційними в диапазоне доз 0, 3-90 мкг/кг у здоровых добровольцев и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

После внутривенного применения 0, 75 г палоносетрона один раз в сутки однократно у 11 пациентов с раком яичка среднее (±стандартное отклонение (СВ)) увеличение плазменных концентраций с 1-го по 5-й день составило 42± 34%. После внутривенного применения 0, 25 мг палоносетрона один раз в сутки ежедневно в течение 3 дней у 12 здоровых добровольцев среднее (± СВ) увеличение плазменных концентраций палоносетрона с 1-го по 3-й день составляло 110± 45%.

В ходе исследований было показано, что общая экспозиция (AUC0-¥) при внутривенном применении дозы 0, 25 мг палоносетрону один раз в сутки в течение 3 дней подряд является аналогичной общей экспозиции при внутривенном однократном применении дозы 0, 75 мг, однако при этом значение Смахпри однократном применении дозы 0, 75 мг является высшим.

Распределение

При применении в рекомендуемых дозах палоносетрон широко распределяется в организме с объемом распределения около 6, 9-7, 9 л/кг. Примерно 62% дозы палоносетрона связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Элиминация палоносетрона происходит двумя путями: около 40% дозы выводится почками и около 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов, которые имеют менее 1% антагонистической активностипалоносетрона относительно 5-НТ3-рецепторов. В ходе исследований метаболизмаin vitro было показано, что в метаболизме палоносетрона задействованы изофермент CYP2D6 и в меньшей степени - изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. Однако отсутствуют клинические фармакокинетические различия у пациентов с медленным и быстрым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Палоносетрон в клинически значимых концентрациях не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

Элиминация

После внутривенного применения однократной дозы 10 мкг/кг [14C] - палоносетрона около 80% дозы выявляли в течение 144 часов в моче, при этом доля неизмененного действующего вещества палоносетрона составляла примерно 40% от введенной дозы. После внутривенного болюсного применения однократной дозы у здоровых добровольцев общий клиренс палоносетрона из организма составлял 173±73 мл/мин, а почечный клиренс - 53 ± 29 мл/мин. Низкая скорость общего клиренса из организма и большой объем распределения обусловливают конечный период полувыведения продолжительностью около 40 часов. У 10% пациентов среднее значение конечного периода полувыведения составляет более 100 часов.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациента не влияет на фармакокинетику палоносетрона. Для пациентовпожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пол

Пол пациента не влияет на фармакокинетику палоносетрона. Корректировка дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетические данные при однократном внутривенном введении препарата Алокси® были получены в подгруппе педиатрических пациентов с раком (n = 280), получавших препарат в дозе 10 мкг/кг или 20 мкг/кг. При увеличении дозы с 10 мкг/кг до 20 мкг/кг наблюдалось дозопропорційне увеличение среднего значения AUC. После однократной внутривенной инфузии препарата Алокси® в дозе 20 мкг/кг пиковые концентрации в плазме крови (СТ), определенные в конце 15-минутной инфузии, отмечались высокой вариабельностью во всех возрастных группах с тенденцией к снижению у пациентов в возрасте до 6 лет по сравнению с педиатрическими пациентами старшего возраста. Средний период полураспада составлял 29, 5 часа во всех возрастных группах (диапазон примерно от 20 до 30 часов) после введения препарата в дозе 20 мкг/кг.

Общий клиренс (л/ч/кг) у пациентов в возрасте от 12 до17 лет был подобным данному показателю у здоровых взрослых добровольцев. Явного различия в объеме распределения, выраженном в л/кг, нет.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Данные по фармакокинетике у пациентов на гемодиализе отсутствуют.

Печеночная недостаточность

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы палоносетрона.

Клинические характеристики.

Показания. Профилактика острой тошноты и рвоты, которыми сопровождается высокоэметогенная или умеренноеметогенная химиотерапия в онкологии.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Палоносетрон метаболизируется в основном изоферментом CYP2D6; менее значительную роль в его метаболизме играют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. Согласно данным исследованийin vitro, палоносетрон в клинически значимых концентрациях не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

Химиотерапевтические лекарственные средства

В ходе доклинических исследований было установлено, что палоносетрон не ингибирует противоопухолевые эффекты пяти исследуемых химиотерапевтических средств (цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, доксорубицина и митомицина C).

Метоклопрамид

В ходе клинического исследования не наблюдалось значимого фармакокинетического взаимосвязи между палоносетроном, который применяли однократно внутривенным путем, и стабильной концентрацией метоклопрамида (ингибитором CYP2D6), который применялся перорально.

Индукторы и ингибиторы CYP2D6

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано отсутствие значимого влияния на клиренс палоносетрону при его одновременном применении с индукторами CYP2D6 (дексаметазон и рифампицин) и ингибиторами CYP2D6 (включая амиодарон, целекоксиб, хлорпромазин, циметидин, доксорубицин, флуоксетин, галоперидол, пароксетин, хинидин, ранитидин, ритонавир, сертралин или тербинафин).

Кортикостероиды

Палоносетрон безопасно применялся одновременно с кортикостероидами.

Серотонинергические средства (СИОЗС и ІЗЗСН)

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома на фоне одновременного применения 5-НТ3-антагонистов и других серотонинергических препаратов (в том числе СИОЗС и ІЗЗСН).

Другие лекарственные средства

Палоносетрон безопасно применялся с анальгетиками, антиэметиками/средствами против тошноты, спазмолитиками и антихолинергическими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Поскольку палоносетрон может увеличивать время пассажа содержимого толстого кишечника, после введения препарата необходимо наблюдать за состоянием пациентов с запорами в анамнезе или с признаками подострой обструкции кишечника. Сообщалось о двух случаях возникновения запора с каловой пробкой, для лечения которой понадобилась госпитализация, на фоне применения палоносетрона в дозе 750 мкг.

Все исследуемые дозы палоносетрона не приводили к клинически значимому удлинению интервала QT, скорректированного по частоте сердечных сокращений (QTc).

Однако, как и другие антагонисты 5-гидрокситриптамина 3 (5-НТ3), этот препарат следует с осторожностью применять пациентам, которые имеют удлинение интервала QT или склонны к его развитию. К таким пациентам относятся лица с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, с нарушениями электролитного равновесия, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, расстройствами проводящей системы сердца, а также лица, получающие противоаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитного равновесия. Перед применением 5-НТ3-антагониста необходимо откорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Сообщалось о случаях возникновения серотонинового синдрома на фоне применения 5-НТ3-антагонистов в качестве монотерапии или в комбинации с другими серотонинергическими препаратами (в том числе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ІЗЗСН). Рекомендуется надлежащее наблюдение за состоянием пациентов для своевременного выявления симптомов, подобных признаков серотонинового синдрома.

Не следует применять препарат Алокси®для профилактики или лечения тошноты и рвоты в дни после сеанса химиотерапии, за исключением случаев, когда такое применение предшествует другому сеансу химиотерапии.

Препарат Алокси®почти не содержит натрия. Содержание натрия составляет менее 1 ммоль (23 мг) на флакон.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Клинические данные по применению палоносетрона во время беременности отсутствуют. Данные исследований на животных не указывают на наличие прямого или косвенного вредного влияния этого средства на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие потомства. Опыт применения палоносетрону во время беременности у человека отсутствует, поэтому не следует применять палоносетрон беременным, если только врач не считает это нужным, когда польза для женщины превышает риск для плода/ребенка.

Грудное вскармливание

Поскольку данные о способности палоносетрона проникать в грудное молоко отсутствуют, грудное вскармливание на период терапии этим средством следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии палоносетрона на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось исследований влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Поскольку палоносетрон может вызвать головокружение, сонливость или утомляемость, следует предупреждать пациентов, что они должны воздерживаться от работы, требующей быстроты психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Препарат Алокси®следует назначать только перед применением химиотерапии. Это лекарственное средство должен вводить медицинский работник в условиях надлежащего медицинского контроля.

Дозировка

Взрослые

250 мкг палоносетрона применяют путем однократного внутривенного болюсного введения в течение 30 секунд примерно за 30 минут до начала химиотерапии. Эффективность препарата Алокси®по профилактике тошноты и рвоты, вызванных высокоэметогенной химиотерапией, можно повысить, если перед химиотерапией дополнительно применить кортикостероид.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Дети (в возрасте от 1 месяца до 17 лет):

Палоносетрон в дозе 20 мкг/кг (максимальная общая доза не должна превышать 1500 мкг) применяется в виде однократной 15-минутной внутривенной инфузии, которая начинается примерно за 30 минут перед началом химиотерапии.

Безопасность и эффективность препарата Алокси® у детей в возрасте менее 1 месяца не установлены. Данные по этому поводу отсутствуют. Имеющиеся ограниченные данные по применению препарата Алокси® для предупреждения тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2 лет.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пока нет доступных данных по применению этого препарата пациентам с терминальной стадией заболевания почек, которые находятся на гемодиализе.

Способ применения

Для внутривенного применения.

Дети. Эту лекарственную форму применяют дитямвиком от1 месяца до 17 лет.

Передозировка.

Пока не сообщалось ни об одном случае передозировки.

В ходе клинических исследований применяли дозы до 6 мг. В группе, получавшей наивысшую дозу, частота возникновения нежелательных реакций была подобной частоты, которая наблюдалась в других группах; дозозависимости реакций не наблюдалось. В маловероятном случае передозировки показана поддерживающая терапия. Исследований целесообразности применения диализа не проводилось, однако, учитывая большой объем распределения препарата, эффективность диализа для лечения передозировки препаратом Алокси® маловероятна.

Педиатрическая популяция

Никаких сообщений о случаях передозировки во время клинических исследований с участием педиатрической популяции не было.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований при применении дозы 250 мкг (общее количество участников – 633) побочными реакциями, которые наблюдались наиболее часто и которые по крайней мере возможно были связаны с действием препарата Алокси®, были головная боль (9%) и запор (5%).

Перечисленные ниже побочные реакции (ПР) наблюдались в ходе клинических исследований и были расценены как возможно или вероятно связаны с применением препарата Алокси®. Они были классифицированы по частоте следующим образом: часто (от ≥1/100 до < 1/10) или нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100). В период постмаркетингового надзора были зарегистрированы реакции, которые встречались очень редко (<1/10 000).

Внутри каждой частотной группы побочные реакции расположены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 1

Классы систем органов	ПР, которые возникали часто (от1/100 до < 1/10)	ПР, которые возникали нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)	ПР, которые возникали очень редко°
Со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность, анафилаксия, анафилактические / Анафи-лактоидные реакции и шок

Метаболические и алиментарные расстройства		Гиперкалиемия, метаболические расстройства, гипокальциемия, гипокалиемия, отсутствие аппетита, гипергликемия, уменьшение аппетита
Со стороны психики		Тревожность, эйфорическое настроение
Со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение	Сонливость, бессонница, парестезия, гиперсомния, периферическая сенсорная нейропатия
Со стороны органов зрения		Раздражение глаз, амблиопия
Со стороны органов слуха и равновесия		Укатка, ощущение шума/звона в ушах
Со стороны сердца		Тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, ишемия миокарда, синусовая тахикардия, синусовая аритмия, суправентрикулярная экстрасистолия
Со стороны сосудов		Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, изменение цвета вен, растяжение вен
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения		Икота
Со стороны ЖКТ	Запор, диарея	Диспепсия, боль в животе, боль в верхних отделах живота, сухость во рту, метеоризм
Гепатобилиарные расстройства		Гипербилирубинемия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Аллергический дерматит, высыпания с зудом
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Артралгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Задержка мочевыведения, глюкозурия
Общие расстройства и реакции в месте введения		Общая слабость, пирексия, утомляемость, ощущение жара, гриппоподобное состояние	Реакция на введение инъекции*
Результаты обследований		Повышение уровней трансаминаз, удлинение интервала QT на ЭКГ

° Данные получены в период постмаркетингового надзора.

* В том числе: ощущение жжения, уплотнение кожи, дискомфорт и боль.

Педиатрическая популяция

В рамках клинических исследований с участием педиатрической популяции для предупреждения тошноты и рвоты, вызванных умеренноеметогенной и высокоэметогенной химиотерапией, 402 пациента получали однократную дозу палоносетрона (3, 10 или 20 мкг/кг). При применении палоносетрона было сообщено об указанных в таблице 2 частых и нечастых побочных реакциях, при этом частота ни одной из побочных реакций, о которых было сообщено, не составляла более 1%.

Таблица 2

Классы систем органов	Частые побочные реакции (≥1/100 до < 1/10)	Нечастые побочные реакции (≥1/1000 до < 1/100)
Со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение, дискинезия
Со стороны сердца		Нарушение проводимости с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, синусовая тахикардия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Кашель, одышка, носовое кровотечение
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Аллергический дерматит, зуд, поражение кожи, крапивница
Общие расстройства и реакции в месте введения		Пирексия, боль в месте инфузии, реакция в месте инфузии, боль

Побочные реакции были оценены у педиатрических пациентов, получавших палоносетрон перед химиотерапией с количеством циклов до 4.

Срок годности. 5 лет.

После вскрытия флакона раствор следует использовать сразу, а весь неиспользованный раствор утилизировать.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в местах, недоступных для детей.

Упаковка.

Флакон из стекла типа и с пробкой из силиконизированного хлорбутилкаучука и алюминиевым колпачком. 1 флакон содержит 5 мл раствора. По 1 флакону раствора в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель / заявитель.

Хелсінн Бірекс Фармасьютикалс Лтд. , Ирландия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности/местонахождение заявителя.

Дамастаун, Малхаддарт, Дублин 15, Ирландия.