АЛИМТА лиофилизат 500 мг

Лилли Франс С.А.С.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Лиофилизат, 500 мг

Лиофилизат, 500 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

от 32357 грн

Аналоги

Rp

ПЕМЕТРЕКСЕД-МБ 100 мг

М. Биотек Лтд.(GB)

Лиофилизат

Rp

ПЕМЕТРЕКСЕД-ТЕВА 100 мг

ООО Тева Украина(UA)

Лиофилизат

Rp

ПЕМЕТРО 100 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Лиофилизат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ПЕМЕТРЕКСЕД

Форма товара

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/4392/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 24.06.2021
  • Состав: 1 флакон содержит 500 мг пеметрекседа в виде пеметрекседа динатрия гептагидрата
  • Торговое наименование: АЛИМТА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: АЛИМТА лиофилизат 500 мг инструкция

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

Алимта

(ALIMTAâ)

Состав:

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит 500 мг пеметрекседу в виде пеметрекседа динатрия гептагидрата;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кислота хлористоводородная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций, азот.

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат от белого до светло-желтого или зелено-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Алимта (пеметрексед) является противоопухолевым антифолатным средством разнонаправленного действия, вследствие которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследованиеinvitroпродемонстрировали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазу (TS), дегидрофолатредуктазу(DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидовde novo. Транспорт пеметрекседу в клетки происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов, так и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в поліглютаматні формы с помощью энзима фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні формы кумулируются в клетках и являются даже более сильными інгібіторамиТЅ и GARFT. Поліглютамація является процессом, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени – в здоровых тканях. Метаболиты полиглютамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительному действию препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседу с цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа исследовались у 426 онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями после применения в качестве монотерапии путем 10-минутной инфузии в дозе от 0, 2 до 838 мг/м2. Пеметрексед имеет устойчивый объем распределения, равный 9 л / м2. Исследованиеin vitroпоказали, что примерно 81% пеметрекседа связывается протеинами плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченному печеночному метаболизму; 70-90% введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов после применения. Исследованиеin vitroпоказали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (транспортер органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседу составляет 91, 8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы – 3, 5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).

Разница в клиренсе у пациентов умеренная и составляет 19, 3%. Общее системное влияние пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа является постоянной в течение множественных циклов лечения.

На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет сопутствующее применение цисплатина. Применение перорально добавки фолиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12не влияет на фармакокинетику пеметрекседу.

Клинические характеристики.

Показания.

Злокачественная мезотелиома плевры.

Алимта в комбинации с цисплатином показана для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легких.

Алимта в комбинации с цисплатином показана для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких в первой линии химиотерапии.

Алимта как монотерапия показана для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Алимта как монотерапия показана для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность добавляющего вещества или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности.

Как и во время работы с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. В случае, если раствор пеметрекседа попал на кожу, немедленно промойте кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, промойте водой. Пеметрексед не вызывает волдырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить согласно локальным стандартам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем тубулярной секреции или реже клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

Сопутствующее применение веществ, которые выводятся путем тубулярной секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

У пациентов с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как ибупрофен > 1600 мг/сутки) и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1, 3 г/сут) могут снижать выведение пеметрекседу и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или ацетилсалициловой кислоты вместе с пеметрекседом у пациентов с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести(клиренс креатиніну45-79 мл/мин) сопутствующего применения пеметрекседу с нестероидными противовоспалительными препаратами (например ибупрофеном) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседу, в день применения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, которые имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, сопутствующее применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседу, в день применения и в течение 2 дней после этого. Если сопутствующее применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента относительно явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследованийin vitro с микросомами печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.

Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частотиконтролю МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой совместное применение противопоказано) – из-за риска системного, возможно летального, заболевания. Риск повышается в случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию из-за имеющегося заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если таковая существует (полиомиелит).

Особенности применения.

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессиюу пациентов нужно контролировать в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до возвращения абсолютного числа нейтрофилов (ACN) до значения ≥ 1, 5х109/л, а число тромбоцитов до значения ≥ 100 х109/л. Уменьшение дозы в следующих циклах базируется на таких показателях, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение ACN, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологической токсичности.

Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологічної токсичности 3/4 степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4-й степени, наблюдались, если предварительно применялись фолиевая кислота и витамин В12. Поэтому пациенты, которые получают терапию пеметрекседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В12 с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1, 3 г/сут) в течение 2 дней до применения пеметрекседу, в день применения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дней до лечения, в день применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседу.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза также сообщалось в ходе постмаркетинговых исследований с применением пеметрекседу отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после отмены приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и признаками и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например гипернатриемия) у пациентов.

Воздействие на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, не установлено в полной мере. В ходе исследования 2-й фазы пеметрекседу с участием 31 пациента с единичными опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях была обнаружена отсутствие разницы в нормалізованій за дозой концентрации в плазме или клиренса пеметрекседу по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотное терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследований пеметрекседу, обычно при назначении комбинации пеметрекседу с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели предыдущие кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендуется.

Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Сексуально зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздержаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседу вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом.

Сообщалось о случаях "радиационной памяти" у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Лекарственное средство содержит примерно 54 мг натрия на флакон, что нужно учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызвать генетические нарушения.

Беременность.

Нет данных по применению пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости и после тщательной оценки пользы для беременной и риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появления побочных реакций у грудничков, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения пеметрекседом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Никаких исследований относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации с цисплатином.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Алимта составляет 500мг / м2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2 ППТ в виде инфузии в течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до или/и после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии.

Для лечения мелкоклеточного рака легких (НДРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Алимта составляет 500 мг/м2ппту виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседу, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона перорально дважды в день.

Для уменьшения токсичности пациентам, которые получают лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350-1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседу следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием фолиевой кислоты должен продолжаться в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседу. Пациентам также следует применять витамин В12внутришнемышечно 1 раз в день в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг.

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов (WCC) и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должно составлять 3 1, 5х109/л, а тромбоцитов -3 100х109/л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл / мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1, 5 раза превышать нормальный. Уровень щелочной фосфатазы (АР), АлАт и АсАт не должен превышать норму более чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов АР, АлАт и АсАт до 5 раз сверх нормы при условии наличия опухоли печени.

Модификация дозы.

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно приостановить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, соответствующих применению Алимты как монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы Алимты (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Гематологическая токсичность

Показатели

Доза

Наименьшее значение ANC < 0, 5х109 / л и наименьшее значение тромбоцитов 3 50х109 / л

75% предыдущей дозы (для обоих препаратов)

Наименьшее значение тромбоцитов < 50х109/л без учета наименьшего значения ANC

75% предыдущей дозы (для обоих препаратов)

Наименьшее значение тромбоцитов < 50х109 / л при наличии кровотечения, без учета наименьшего значения ANC

50% предыдущей дозы (для обоих препаратов)

акритерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США, (СТСv2. 0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения3 CTC 2-й степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности)3 3 степени введения Алимты следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, которые бы соответствовали исходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы Алимты (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Негематологическая токсичность a, b

Доза Алимты (мг/м2)

Доза цисплатина (мг/м2)

Любая токсичность степени 3 или 4, кроме мукозита

75 % предыдущей дозы

75 % предыдущей дозы

Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени

75 % предыдущей дозы

75 % предыдущей дозы

Мукозит 3-й или 4-й степени

50 % предыдущей дозы

100 % предыдущей дозы

акритерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТСv2. 0; NCI 1998).

bОкрім нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозы Алімти и цисплатина в случае нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы Алимты (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Нейротоксичность

Степень CTCa

Доза Алимты (мг/м2)

Доза цисплатина (мг/м2)

0-1

100 % предыдущей дозы

100 % предыдущей дозы

2

100 % предыдущей дозы

50 % предыдущей дозы

акритерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТСv2. 0; NCI 1998).

Терапию Алімтою следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологічна токсичность 3-й или 4-й степени после снижения 2 доз, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3-го или 4-го степени.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью(при использовании стандартной формулы Кокрофта-Гольта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл / мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин была недостаточной для рекомендаций по дозировке отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина < 45 мл/мин, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлено связи между уровнями АсАт, АлАт, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседу. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1, 5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или аминотрансфераз в> 3 раза от ВГН (отсутствуют метастазы в печени), или в > 5 раз от ВГН (наличие метастаз в печени), отдельно не изучали.

Метод применения.

Предостережения относительно приготовления и применения лекарственного средства Алимта изложены в разделе «особые меры безопасности». Алимту следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минуту первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению Алимты приведены ниже.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и последующего разбавления пеметрекседу для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Алімти. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.

3. Растворить содержимое 500 мг флакона по 20 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседу. Осторожно встряхивать каждый флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачный, от бесцветного до желтого или зелено-желтого цвета без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6, 6-7, 8. НЕОБХОДИМО ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседу далее нужно развести до 100 мл с помощью 0, 9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседу для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и обесцвечивания перед введением. В случае наличия посторонних частиц раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседу предназначен для индивидуального использования. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети. Отсутствуют релевантные данные относительно применения Алимты в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о следующих симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, что проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея и/или мукозит.

Лечение. Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината/ фолиевой кислоты.

Побочные реакции.

Побочные реакціїпри применении пеметрекседу, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщалось: супрессия костного мозга, что проявляется в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщалось о синдроме Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для монотерапии цисплатином. В обеих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

В каждой группе побочные реакции приведенные в порядке уменьшения серьезности, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до
< 1/1000), очень редко (< 1/10000) и с неизвестной частотой (невозможно оценить из имеющихся данных).

Таблица 4

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед/ цисплатин (N=168)

Цисплатин (N=163)

Токсичность любой степени

(%)

Токсичность 3-4-й степени

(%)

Токсичность любой степени

(%)

Токсичность 3-4-й степени

(%)

Нарушения со стороны

кровеносной

и лимфатической систем

Очень часто

Нейтропения/игра-нулоцитопенія

56, 0

23, 2

13, 5

3, 1

Лейкоцитопения

53, 0

14, 9

16, 6

0, 6

Снижение уровня гемоглобина

26, 2

4, 2

10, 4

0, 0

Снижение уровня тромбоцитов

23, 2

5, 4

8, 6

0, 0

Нарушение метаболизма и питания

Часто

Обезвоживание

6, 5

4, 2

0, 6

0, 6

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Сенсорная нейропатия

10, 1

0, 0

9, 8

0, 6

Часто

Нарушение вкусовых ощущений

7, 7

0, 0***

6, 1

0, 0***

Офтальмолог-

нет нарушения

Часто

Конъюнктивит

5, 4

0, 0

0, 6

0, 0

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Диарея

16, 7

3, 6

8, 0

0, 0

Рвота

56, 5

10, 7

49, 7

4, 3

Стоматит/фарингит

23, 2

3, 0

6, 1

0, 0

Тошнота

82, 1

11, 9

76, 7

5, 5

Анорексия

20, 2

1, 2

14, 1

0, 6

Запор

11, 9

0, 6

7, 4

0, 6

Часто

Диспепсия

5, 4

0, 6

0, 6

0, 0

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания

16, 1

0, 6

4, 9

0, 0

Алопеция

11, 3

0, 0***

5, 5

0, 0***

Почечные расстройства

Очень часто

Повышение креатинина

10, 7

0, 6

9, 8

1, 2

Снижение клиренса креатинина**

16, 1

0, 6

17, 8

1, 8

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

47, 6

10, 1

42, 3

9, 2

* Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2. 0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**.

** Этот термин происходит из раздела СТС " другие нарушения со стороны почек / мочевыводящих путей».

*** В соответствии с критериями Национального института рака, США, CTC (версия 2. 0; NCI 1998), алопеция и нарушение вкусовых ощущений должна указываться как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связанные с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в > 1 % и£5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает почечную недостаточность, инфекцию, лихорадку, фебрильну нейтропению, повышение уровней АсАт, АлАт и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), крапивницу и боль в груди.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в£1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и двигательную нейропатию.

В таблице 5 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 265 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали предварительную химиотерапию.

Таблица 5

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед (N=265)

Доцетаксел (N=276)

Токсичность любой степени

(%)

Токсичность

3-4-й степени

(%)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

3-4-й степени (%)

Нарушение

со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто

Нейтропения / гранулоци-топения

10, 9

5, 3

45, 3

40, 2

Лейкоцито-пенія

12, 1

4, 2

34, 1

27, 2

Снижение уровня гемоглобина

19, 2

4, 2

22, 1

4, 3

Часто

Снижение уровня тромбоцитов

8, 3

1, 9

1, 1

0, 4

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Тошнота

30, 9

2, 6

16, 7

1, 8

Анорексия

21, 9

1, 9

23, 9

2, 5

Рвота

16, 2

1, 5

12, 0

1, 1

Стоматит/ фарингит

14, 7

1, 1

17, 4

1, 1

Диарея

12, 8

0, 4

24, 3

2, 5

Часто

Запор

5, 7

0, 0

4, 0

0, 0

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Часто

АлАт (SGPT)

7, 9

1, 9

1, 4

0, 0

АсАт(SGOT)

6, 8

1, 1

0, 7

0, 0

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Сыпь/десквамация

14, 0

0, 0

6. 2

0, 0

Часто

Зуд

6, 8

0, 4

1, 8

0, 0

Алопеция

6, 4

0, 4**

37, 7

2, 2**

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

34, 0

5, 3

35, 9

5, 4

Часто

Лихорадка

8, 3

0, 0

7, 6

0, 0

* Ссылки на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2. 0).

** Согласно критериям Национального института рака, США, CTC (версия 2. 0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность 1-й или 2-й степени.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в31 % и£ 5% (часто) пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает инфекции без нейтропении, фебрильну нейтропению, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательной нейропатии, сенсорной нейропатии, мультиформную эритему и боль в животе.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в < 1 % (редко) пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает наджелудочковая аритмии.

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3-й и 4-й степени были подобные интегрированных результатов фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n=164) и фазы 3 в ходе исследования, которое было описано выше, за исключением нейтропении (12, 8 % против 5, 3 % соответственно) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (15, 2 % против 1, 9 % соответственно). Эти расхождения, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали массивную предыдущую терапию рака молочной железы с ранее существующими метастазами в печень и/или исходными отклонениями печеночных тестов.

В таблице 6 указано демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у > 5% из 839 пациентов снемелкоклеточным раком легких, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и гемцитабіном. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 6

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед/цисплатин (N=839)

Гемцитабин / цисплатин (N=830)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

3-4-й степени

(%)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

3-4-й степени

(%)

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто

Снижение уровня гемоглобина

33, 0*

5. 6*

45, 7*

9, 9*

Нейтропения/игра-нулоцитопенія

29, 0*

15, 1*

38, 4*

26, 7*

Лейкоцитопения

17, 8

4, 8*

20, 6

7, 6*

Снижение уровня тромбоцитов

10, 1*

4, 1*

26, 6*

12, 7*

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

Сенсорная нейропатия

8, 5*

0, 0*

12, 4*

0, 6*

Нарушение вкусовых ощущений

8, 1

0, 0***

8, 9

0, 0***

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Тошнота

56, 1

7, 2*

53, 4

3, 9*

Рвота

39, 7

6, 1

35, 5

6, 1

Анорексия

26, 6

2, 4*

24, 2

0, 7*

Запор

21, 0

0, 8

19, 5

0, 4

Стоматит / фарин-ГИТ

13, 5

0, 8

12, 4

0, 1

Диарея без колостомы

12, 4

1, 3

12, 8

1, 6

Часто

Диспепсия/изжога

5, 2

0, 1

5, 9

0, 0

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Алопеция

11, 9*

0***

21, 4*

0, 5***

Часто

Сыпь/десквамация

6, 6

0, 1

8, 0

0, 5

Почечные расстройства

Очень часто

Повышение креатинина

10, 1*

0, 8

6. 9*

0, 5

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

42, 7

6, 7

44, 9

4, 9

*P-значение ≤ 0, 05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.

** В соответствии с Национальным институтом рака, США, СТС (версия 2. 0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.

*** Согласно Национального института рака, США, СТС (версия 2. 0; NCI 1998), нарушения вкусовых ощущений и алопеция должны указываться как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в31 % и£5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровня АсАт, повышение АлАт, инфекцию, фебрильну нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровней ГГТ, загруднинний боль, аритмию, двигательную невропатию.

Клинически значимая токсичность относительно пола была одинакова во всех популяциях пациентов, принимавших пеметрексед с цисплатином.

В таблице 7 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5% из 800 пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, а также 402 пациентов, отобранных случайным путем для терапии плацебо, в ходе поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседу (исследования JMEN) и для терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседу (исследования PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легких IIIB или IV степени, им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 7

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед (N=800)***

Плацебо (N=402)***

Токсичность любой степени (%)

Токсичность 3-4-й степени (%)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

3-4-й степени (%)

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто

Снижение уровня гемоглобина

18, 06

4, 5

5, 2

0, 5

Часто

Лейкоцитопения

5, 8

1, 9

0, 7

0, 2

Нейтропения

8, 4

4, 4

0, 2

0, 0

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

Сенсорная нейропатия

7, 4

0, 6

5, 0

0, 2

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Тошнота

17, 3

0, 8

4, 0

0, 2

Анорексия

12, 8

1, 1

3, 2

0, 0

Часто

Рвота

8, 4

0, 3

1, 5

0, 0

Стоматит / муко-зит

6, 8

0, 8

1, 7

0, 0

Гепатобилиарные расстройства

Часто

АлАт (SGPT)

6, 5

0, 1

2, 2

0, 0

АсАт(SGOT)

5, 9

0, 0

1, 7

0, 0

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто

Сыпь/десквамация

8, 1

0, 1

3, 7

0, 0

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

24, 1

5, 3

10, 9

0, 7

Часто

Боль

7, 6

0, 9

4, 5

0, 0

Отеки

5, 6

0, 0

1, 5

0, 0

Почечные расстройства

Часто

Почечные расстройства****

7, 6

0, 9

1, 7

0, 0

АлАт–аланинаминотрансфераза; АсАт–аспартатаминотрансфераза; NCI–Национальный институт рака, США; СТСАЕ (общие критерии токсичности побочных явлений.

* Критерии частоты: очень часто–3 10%; часто> 5 % и < 10 %. В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

** Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 3. 0, NCI 2003). Указана частота сообщения об явления соответствует требованиям СТСАЕ, версия 3. 0.

*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N=663) и PARAMOUNT (N=539).

****Обобщенный термин, который включает повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечная недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в31 % и£5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает фебрильну нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопецию, сыпь/зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает аллергические реакции/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.

Безопасность применения оценивалась у пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом (N=800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, которые получили ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N=519), по сравнению с пациентами, которые получили > 6 циклов лечения пеметрекседом (N=281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением лекарственного средства, в виде нейтропении 3-й или 4-й степени наблюдалось с увеличением длительности применения пеметрекседу (≤ 6 циклов – 3, 3%; > 6 циклов – 6, 4%; р=0, 046). Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3-й, 4-й и 5-й степеней с увеличением продолжительности применения.

О серьезные кардиоваскулярные и цереброваскулярные события, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседу, конечно в случае комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях потенциально серьезных гепатитов.

О случаях панцитопении нечасто сообщалось в ходе клинических исследований пеметрекседу.

В ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

В ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщалось нечасто.

О случаях эзофагита/радиационного эзофагита сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседу.

О случаях сепсиса, иногда летальных, сообщалось часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В течениепостмаркетинговых исследованийпеметрекседа наблюдались нижеуказанные побочные реакции.

Часто сообщалось о случаях гиперпигментации.

Нечасто сообщалось о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами (см. раздел «Особенности применения»). О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза сообщалось в постмаркетинговых исследованиях с неизвестной частотой.

Нечасто сообщалось о случаях радиационного пневмонита у пациентов, которые получали радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.

Редко сообщалось о случаях "радиационной памяти" у пациентов, ранее получавших радиационную терапию.

Нечасто сообщалось о случаях периферической ишемии, которая порой приводила к некрозу конечности.

Редко сообщалось о буллезных состояниях, в т. ч. синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях были летальные.

Редко сообщалось об иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.

Редко сообщалось о случаях анафилактического шока.

Зафиксированы случаи инфекционных и неинфекционных заболеваний дермы, гиподермы и/или подкожной клетчатки, например острого бактериального дермо-гіподерміту, псевдоцелюліту, дерматита. Частота возникновения неизвестна.

Сообщалось о развитии экссудативной эритемы преимущественно нижних конечностей. Частота неизвестна.

Срок годности. 3 года.

Приготовленный раствор. В случае соблюдения рекомендаций по приготовлению растворенный лиофилизат и раствор для инфузий препарата Алимта не содержат противомикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность растворенного лиофилизата и раствора для инфузий пеметрекседа наблюдалась в течение 24 часов при условии хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор для инфузий Алимта следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2-8 °C не более 24 часов.

Условия хранения. Хранить при температуре 15-25 °C в недоступном для детей месте. Приготовленный раствор хранить при температуре 2-8 °C не более 24 часов.

Несовместимость. Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования по несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с любым другим препаратом.

Упаковка. Лиофилизат в стеклянном флаконе; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производительи.

Производство по полному циклу:

ЕліЛілліендКомпані.

Eli Lilly and Company.

Маркировка и вторичная упаковка, контроль и выпуск серии:

ЛілліФранс.

Lilly France.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности.

Лилли Корпорейт Сентер, Индианаполис, Индиана, 46285, США.

LillyCorporateCenter, Indianapolis, Indiana (IN) 46285, UnitedStates (USA).

Промисловазона 2, вул. Полковника Лилли, 67640 Фегершайм, Франция.

Zone Industrielle, 2 rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, France.